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抗恶性肿瘤药 第四十四章 DepartmentofPharmacologyYangzhouVocationalCollegeofEnvironmentandResources 第一节概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 多发病 已经成为人类死亡的第一或第二位原因 每年全世界约有700万人死于癌症 约占总死亡人数的四分之一 恶性肿瘤的治疗 是临床医学急迫要求解决的问题 也是生物科学领域内主要研究的课题之一 一 细胞增殖周期的基本概念细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期 一 肿瘤细胞可分为二类细胞群1 增殖细胞群 增殖周期的各期细胞 能够周而复始地进行增生繁殖 使肿瘤不断增大 称为增殖细胞群 增长迅速的肿瘤 其生长比率 GF 较大 对药物敏感增长缓慢的肿瘤 其生长比率 GF 较少 对药物不敏感 2 非增殖细胞群 静止期细胞 G0期细胞 指暂不增殖的后备细胞 它是肿瘤复发的根源 对药物不敏感 增殖细胞群 按指数进行分裂增殖的细胞群 生长比率 growthfraction GF 处于按指数进行分裂增殖的细胞 占肿瘤全部细胞群中的比率 GF值越大 对药物的反应越敏感 一般早期肿瘤GF值大 大部分药物是作用抗增殖药物 也将影响快速分裂的正常细胞 如骨髓 损伤修复系统 抑制生长 导致不育 脱发 或致畸 二 增殖周期中的细胞分期 分成为四期 1 DNA合成前期 G1期 这一期为合成DNA的准备时期 2 DNA合成期 S期 DNA复制的时期3 DNA合成后期 G2期 为有丝分裂作准备4 丝状分裂期 M期 细胞一分为二 二 抗恶性肿瘤药分类 一 根据药物化学结构和来源烷化剂氮芥类 乙烯亚胺类 亚硝脲类抗代谢物叶酸 嘧啶 嘌呤类似物抗肿瘤抗生素丝裂霉素 博来霉素 放线菌素抗肿瘤植物药长春碱 喜树碱 紫杉醇类激素肾上腺皮质激素 雌 雄激素及其拮抗药其它铂类配合物 酶 干扰素 二 根据药物作用的周期特异性 1 周期非特异性药物 1 烷化剂 氮芥 环磷酰 噻替派 氮甲等 2 抗癌抗生素 丝裂霉素 放射菌素D 博来霉素 3 铂类 顺铂 卡铂 2 周期特异性药物 1 作用于S期药物 阿糖胞苷 甲氨喋呤 巯基嘌呤 5 FU 2 作用于M期药物 长春新碱 长春碱 秋水仙碱 三 根据抗肿瘤作用的生化机制干扰核酸生物合成直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成和功能影响激素平衡 三 不良反应1 骨髓抑制 是最常见的严重的不良反应 其中无明显抑制作用的有长春新碱 博莱霉素 2 胃肠道反应 恶心 厌食等3 抑制免疫功能4 脱发5 内脏器官损害 肝肾损害 环磷酰胺致出血性膀胱炎 膀胱癌和白血病 阿霉素引起心肌炎 6 其他 三致 第二节常用抗恶性肿瘤药物 1 影响DNA RNA合成的药物2 直接破坏DNA结构和功能的药物3 干扰转录过程 阻止RNA合成的药物4 影响蛋白质功能和合成的药物 5 影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 干扰核酸代谢的药物 S期 I 抗叶酸类 甲氨喋呤 抗嘌呤类 6 MP 抗嘧啶类 5 FU 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷 直接影响和破坏DNA结构和功能的药 II 烷化剂 氮芥 环磷酰胺 噻替哌 白消安 顺铂抗生素类 丝裂霉素 博来霉素 喜树碱类 干扰转录影响RNA合成的药物 放线菌素D 更生霉素 多柔比星柔红霉素 抑制蛋白质合成的药物 干扰氨基酸供应的药物 L 门冬酰胺酶 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 微管蛋白功能的抑制药 长春碱类 紫杉醇 调节激素平衡的药物 V 糖皮质激素雌激素雄激素 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 药理作用 又名氨甲蝶呤 amethopterin 化学结构与叶酸相似 抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸 细胞周期主要作用于S期 亦可抑制RNA和蛋白质的合成 延缓G1 S期 将细胞阻滞于G1期 因而作用有自限性 不易通过血脑屏障 血药浓度与骨髓毒性密切相关 可据其监测毒性 临床应用 急性白血病 0 1mg kg 日 口服 肌注或静注给药绒癌 恶性葡萄胎 10 30mg 日 5日 口服或肌注骨肉瘤 软组织肉瘤 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤 大剂量 3 15g m2 静注 q6h 3日 加用醛氢叶酸 救援疗法 其他 鞘内注射 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 不良反应 消化道症状骨髓抑制肝 肾功能损害生殖功能减退 少数 色素沉着 脱发 皮疹及剥脱性皮炎 偶见 局限性肺炎 骨质疏松性骨折 偶见 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 是腺嘌呤6位上的 NH2被 SH所取代的衍生物 抗嘌呤药 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸 阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍DNA合成 对S期有效 对儿童急淋白血病疗效好 因起效慢 多作维持用药 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制 少数病人可出现黄疸和肝功能障碍 偶见高尿酸血症 6 巯嘌呤 6 mercaptopurine 6 MP 药理作用 S期特异性抗嘧啶药 在细胞内转化为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用 阻止脱氧尿苷酸 dUMP 甲基化生成脱氧胸苷酸 dTMP 从而影响DNA合成 造成细胞死亡 5 FU在体内转化为5 氟尿嘧啶核苷后 也能掺入RNA中 干扰蛋白质合成 对其它各期细胞也有抑制用 5 氟尿嘧啶 5 FU 临床应用及不良反应 对多种肿瘤有效 特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好 对卵巢癌 宫颈癌 绒毛膜上皮癌 膀胱癌等也有效 不良反应主要为胃肠道反应 重者血性腹泻而死 骨髓抑制 脱发 共济失调等 因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎 偶见肝 肾功能损害 5 氟尿嘧啶 5 FU 羟基脲 hydroxycarbamide HU 抑制核苷酸还原酶 阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 从而抑制DNA的合成 它能选择性地作用于S期细胞 对慢性粒细胞白血病有确效 也可用于其急变 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性 不良反应主要为骨髓抑制 也可有胃肠道反应 可致畸胎 孕妇忌用 肾功能不良者慎用 阿糖胞苷 cytarabine AraC 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 或掺入DNA中 干扰复制 还可掺入RNA中 干扰其功能作用于S期 还可延缓G1期细胞进入S期 主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷 迅速由尿排出 治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病 对实体瘤单独应用疗效不满意 不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 烷化剂 氮芥 环磷酰胺 噻替哌 白消安 顺铂抗生素类 丝裂霉素 博来霉素 喜树碱类 直接影响和破坏DNA结构和功能的药 II 药理作用 在体外无活性 在体内经肝细胞色素P450氧化 裂环生成中间产物醛磷酰胺 aldophosphamide 它在肿瘤细胞内 分解出有强效的磷酰胺氮芥 phosphamidemustard 才与DNA发生烷化 形成交叉联结 抑制肿瘤细胞的生长繁殖 属于周期非特异性药物 还有免疫抑制作用 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 药动学 口服吸收良好 1h后血中药物达峰浓度 17 31 的药物以原形由粪排出 30 以活性型由尿排出 对肾和膀胱有刺激性 静脉注射6 8mg kg后 血浆t1 2约为6 5h 在肝及肝癌组织中分布较多 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 临床应用 对恶性淋巴瘤疗效显著 对多发性骨髓瘤 急性淋巴细胞白血病 肺癌 卵巢癌 乳腺癌 多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 慢粒 80 90 缓解期 3 4年 首选起烷化作用 小剂量明显抑制粒细胞生成 不良反应 消化道反应 骨髓抑制 久用闭经或睾丸萎缩 白消安 Busulfan 马利兰Myleran 顺铂 顺氯氨铂 cisplatin DDP 与DNA双链上的碱基形成交叉联结 抑制DNA功能 为周期非特异性药物 对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗 可以根治 对卵巢癌 肺癌 鼻咽癌 淋巴瘤 膀胱癌等也有效 主要不良反应有肾毒性 恶心 呕吐的发生率较高 还能致听力减退及神经症状 丝裂霉素C mitomycinC MMC 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团 具有烷化作用 能与DNA的双链交叉联结 可抑制DNA复制 也能使部分DNA断裂 属周期非特异性药物 可用于胃 肺 乳癌 慢性粒细胞白血病 恶性淋巴瘤等 不良反应 骨髓抑制 消化道反应 博来霉素 平阳霉素 bleomycin BLM 能与铜或铁离子络合 使氧分子转成氧自由基 从而使DNA单链断裂 阻止DNA复制 干扰细胞分裂繁殖 属周期非特异性药物 作用于G2及M期 并延缓S G2边界期及G2期时间 主要用于鳞状上皮癌 头 颈 口腔 食管 阴茎 外阴 宫颈等 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌 可达根治效果 也用于淋巴瘤的联合治疗 喜树碱类 喜树碱 camptothecine 和羟喜树碱 hydroxycamptothecine 是从珙桐科乔木喜树的根皮 果实提取的生物碱 两药能干扰DNA拓扑异构酶 topoisomerase 破坏DNA结构 并抑制DNA的合成 为周期非特异性药物 主要作用于S期 并延缓G2期向M期转变 喜树碱用于治疗胃癌 肠癌 绒毛膜上皮癌和急 慢性粒细胞白血病等 羟喜树碱用于原发性肝癌 头颈部癌和白血病等 不良反应主要有胃肠道反应 骨髓抑制和血尿 少数有脱发 羟喜树碱不良反应较轻 喜树碱类 干扰氨基酸供应的药物 L 门冬酰胺酶 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱 影响转录的药物 阿霉素等 抑制蛋白质合成的药物 III L 门冬酰胺酶 L asparaginase ASP L 门冬酰胺是重要氨基酸 某些肿瘤细胞不能自行合成 需从细胞外摄取 L 门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应 生长受抑 正常细胞能合成门冬酰胺 受影响较少 主要用于急性淋巴细胞白血病 常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状 也可引起血浆蛋白低下及出血 偶见过敏反应 应作皮试 从三尖杉属植物的枝 叶和树皮中提取而得 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段 并使核蛋白体分解 释出新生肽链 但对mRNA或tRNA与核蛋白体的结合并无阻抑作用 对急性粒细胞白血病疗效较好 对急性单核细胞白血病也有效 只作缓慢静脉滴注用 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应 也有心率加快 心肌缺血等 三尖杉酯碱 harringtonine 能嵌入DNA碱基对之间 阻止转录过程 抑制RNA合成 也阻止DNA复制 属周期非特异性药物 临床抗瘤谱广 疗效高 可用于多种肿瘤的联合化疗 如非何杰金淋巴瘤 乳癌 卵巢癌 小细胞肺癌 胃癌 肝癌 膀胱癌及肉瘤类 不良反应有骨髓抑制及口腔炎 尤应注意其心脏毒性 早期可出现各种心律失常 积累量大时可致心肌损害或心力衰竭 应将总量限制在550mg m2以下 阿霉素 多柔比星 doxorubicin ADM 周期非特异性药物 插入DNA中相邻的鸟嘌呤 胞嘧啶G C碱基对之间 妨碍RNA聚合酶沿前DNA分子前进阻碍RNA多聚酶 转录酶 的功能阻止RNA特别是mRNA和蛋白质的合成 G1前期正是合成新的mRNA的时期 故最敏感 放线菌素D dactinomycin DACT 长春碱类鬼臼毒素类 影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成 IV 长春碱类 主要有长春碱 vinblastin VLB 及长春新碱 vincristin VCR 它们为夹竹桃科长春花 Vincaroseal 植物所含的生物碱 可使细胞有丝分裂停止于中期 对有丝分裂的抑制作用 VLB较VCR强 但后者的作用不可逆 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合 使其变性 从而影响微管装配和纺锤丝的形成 是作用于M期的药物 VLB主要用于急性白血病 何杰金病及绒毛膜上皮癌 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好 起效较快 常与强的松合用作诱导缓解药 对淋巴瘤类也有效 并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗 VLB可引起骨髓抑制 白细胞及血小板减少 也有脱发 恶心等 偶有外周神经症状 静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎 VCR对骨髓抑制不明显 主要引起神经症状 表现为指 趾麻木 腱反射迟钝或消失 外周神经炎等 调节激素平衡的药物 V 糖皮质激素雌激素雄激素 抗肿瘤药物的应用原则 一 联合用药可以提高疗效 延缓耐药性的产生 而且毒性增加不多 联合用药有先后使用的序贯疗法 也有同时应用的联合疗法 二 大剂量更有效 要求采用最大耐受剂量 最小时间间隔给药 三 药物和局部治疗联合应用 如手术和放疗 一 从细胞增殖周期考虑1 增长缓慢的实体瘤 其G0期细胞较多 一般先用周期非特异性药物 杀灭增殖期及部分G0期细胞 使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期 继而用周期特异性药物杀死之 2 对生长比率高的肿瘤如急性白血病 则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物 以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞