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淋巴细胞增殖性疾病 湖北文理学院襄阳市中心医院血液科襄阳市血液病临床研究中心袁国林 是由于淋巴细胞发生恶性转化形成的一组克隆性疾病 包括 急性淋巴细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 多发性骨髓瘤 巨球蛋白血症 原发性淀粉样变性等 急性淋巴细胞白血病 ALL 概述 定义 急性淋巴细胞白血病是起源于骨髓中淋巴样干细胞或祖细胞的恶性克隆性疾病 这类细胞失去进一步分化成熟的能力 发育停滞于原幼阶段 特点 白血病细胞在骨髓和其它造血组织中恶性增植 并浸润其它器官和组织 正常造血受抑 临床表现 贫血 出血 感染 浸润 病因和发病机制 一 病毒 已经证实 成人T细胞白血病病毒 HumanT cellLeukemiavirus HTLV 是引起成人T细胞白血病 ATL 的主要原因 证据 1 ATL的T细胞中分离出HTLV 2 ATL患者血清检出HTLV 抗体 二 电离辐射 照射剂量与白血病发病率密切相关 引起骨髓抑制 免疫缺陷 染色体断裂和重组 三 化学因素 苯乙双吗啉 染色体畸变烷化剂 四 遗传因素 家族性白血病 单卵性孪生子发病率高于双卵 某些遗传病发病率高于正常 一 形态学分型 L1 原始和幼淋巴细胞以小细胞 直径 12 m 为主 儿童多见 L 原始和幼淋巴细胞以大细胞 直径 12 m 为主 成人多见 L3 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致 细胞内有明显空泡 二 免疫学分型T细胞 CD2 CD3 CD7B细胞 CD10 CD19 CD22 临床表现 一 贫血 乏力 苍白 头痛 耳鸣等 二 发热 白血病本身发热 肿瘤性发热 继发感染发热 以口腔 肛周 呼吸道 泌尿系 皮肤感染多见 严重时败血症 以G 杆菌败血症最常见 三 出血 皮肤瘀点 瘀斑 鼻衄 牙龈出血 内脏出血 月经过多 眼底出血 消化道出血 血尿 颅内出血 最主要的并发症 也是AL死亡的首要原因 DIC 四 浸润 淋巴结和肝脾肿大 50 ALL有淋巴结肿大 多数T ALL有纵隔淋巴结肿大 骨骼和关节 胸骨下端压痛是最主要的临床体征 关节及骨骼疼痛 儿童多见 口腔和皮肤 齿龈肿胀 可有皮肤浸润表现 髓外白血病 是白血病髓外复发的根原 1 中枢神经系统白血病 CNS L 脑膜浸润或脑实质局部浸润或颅神经直接浸润的表现 ALL多见 2 睾丸白血病 白血病细胞浸润 单侧无痛性肿大 多见于ALL 一 血象 白细胞增多 多在1 5万 高白细胞性白血病WBC 100 109 L 白细胞不增多白血病WBC 1 0X109 L 血涂片可见原 幼细胞 不同程度贫血 血小板减少 实验室和其它检查 二 骨髓象 1 骨髓增生多呈活跃到极度活跃 少数增生低下称为低增生性 2 白血病性原始细胞占NEC的30 以上 中间阶段细胞缺如 成熟细胞减少呈裂孔现象 3 正常骨髓成分受抑制 4 原始细胞形态异常 三 免疫学检查四 细胞遗传学检查 部分患者有染色体异常 五 其它 骨髓细胞培养尿酸DIC有关检查CNS L时脑脊液检查 临床表现血象骨髓象 白血病性的原始细胞 20 是诊断最主要的证据 细胞化学染色 免疫学和细胞遗传学检查 协助AL的诊断和分型 诊断 一般治疗纠正贫血 输红细胞 缓解白血病症状 防治感染 无菌护理 注意口腔 肛门护理 抗感染药 粒 单 细胞集落刺激因子 GM CSF G CSF 治疗 控制出血 输血小板 局部止血 DIC治疗 防治高尿酸血症 高白多见 别嘌醇 水化 碱化尿液 其它 病情教育 补充营养 电解质平衡 二 化疗 化疗原则 早期 联合 足量 间歇 个体化 注意髓外白血病 治疗两个阶段 诱导缓解治疗 诱导治疗 缓解后治疗 3 5年 可分为巩固强化和维持治疗 诱导治疗的目的 尽快获得完全缓解 CR CR标准 白血病症状 体征消失 血常规达正常标准 分类无白血病细胞 骨髓原 早 幼 5 缓解后治疗的目的 根除残留白血病细胞 预防复发 争取长期存活 长期CR 以至治愈 联合化疗药物组合条件 作用细胞周期不同阶段药物有协同作用毒性作用不重叠 一 化疗 1 诱导治疗 VP为基础的方案 2 巩固 早期强化治疗 6 8疗程 可用原诱导方案 EA AA MA方案 中或大剂量MTX 中或大剂量阿糖胞苷交替 3 维持治疗 3 5年 多种方案交替使用 二 髓外白血病防治 CNS L的防治 单独鞘内注射甲氨蝶呤和 或阿糖胞苷预防 1 3年 CNS L治疗随全身化疗结束而停用 可联合头颅照射 睾丸白血病 放疗 三 复发和难治AL的治疗四 造血干细胞移植骨髓移植 外周血干细胞移植 脐血干细胞移植 预后 5年DFS率为30 左右 慢性淋巴细胞白血病 CLL 概述 慢性淋巴细胞白血病简称慢淋 CLL 是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻 存活时间延长而大量积聚在骨髓 血液 淋巴结和其他器官 最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病 这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞 但是一种免疫学不成熟的 功能不全的细胞 CLL是西方国家最常见的白血病类型 可占全部白血病例的1 3 亚洲国家发生率较低 我国CLL约占白血病总数的3 以下 90 以上的CLL发病年龄在50岁以上 男性发病率高于女性 男 女 2 1 病因 CLL病因不详 目前尚无证据说明病毒 电离辐射可引起该类型白血病 但发现几种因素与该病密切相关 遗传因素 种族和家庭性 及性别 1 遗传因素 CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者 直系亲属发病率较一般人群高3倍 CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加 2 染色体异常50 的CLL患者具有染色体异常 常累及12或4号染色体 8 i 7 i 2p t 13 21 18 6q 14q X等异常均有报道 染色体异常与病程有关 疾病早期染色体异常占20 左右 晚期病例可达70 CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因 如14号染色体的重链基因 或癌基因 临床表现 1 患者多系老年 90 50岁 男性多于女性 2 起病缓慢 早期往往无自觉症状 3 淋巴结肿大常首先引起患者注意 4 有症状时可表现食欲减退 消瘦 低热 盗汗及贫血等 5 常见体征有淋巴结和脾肿大 肝轻度肿大 6 肿大的淋巴结压迫引起的相应症状 7 晚期病人可出现贫血 血小板减少 皮肤粘膜紫癜 8 免疫功能减退引起的感染 9 少部分患者并发AIHA ITP 实验室检查及诊断 血象 持续淋巴细胞增多 白细胞 10 10 9 L 淋巴细胞占50 以上 L绝对值 5 10 9 L 持续四周以上 以小淋巴细胞增多为主 可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞 破碎细胞易见 中性粒细胞百分比降低 随着病情的发展 血小板减少 贫血逐渐明显 骨髓象 有核细胞增生活跃 淋巴细胞 40 以成熟淋巴细胞为主 红系 粒系及巨核系细胞均减少 伴有溶血时幼红细胞可代偿增生 免疫分型 淋巴细胞具有单克隆性 源于B细胞者 CD19 CD20 CD5 CD23 Sig弱阳性 其轻链只有 和 链中的一种 其绵羊玫瑰花结试验阳性 约2 5 源于T细胞 CD2 CD3 CD8 或CD4 阳性 CD5阴性 20 的患者抗人球蛋白试验Coomb s 但仅8 发生溶贫 染色体 常规显带和荧光原位杂交 FISH 分析分别发现 50 80 的患者有染色体异常 预后较好的染色体核型为13q 和正常核型 预后较差的染色体核型包括12号染色体三体 11q 和17p 已检出的染色体异常还有6q 等 基因突变 免疫球蛋白可变区 IgV 基因突变 预后好 发生在约50 的CLL病例中 研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞 后生发中心 此类病例生存期长 而无此突变者预后较差 此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞 前生发中心 IgV基因突变与CD38的表达呈负相关 约17 的B系CLL存在P53缺失 预后不良 此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药 生存期短 诊断 临床表现外周血中持续性单克隆性淋巴细胞 5 10 9 L骨髓中淋巴细胞 40 根据免疫学表面标志结合上述综合因素可以做出诊断和分类 临床分期 淋巴结区包括 不论一侧或双侧头部和颈部 包括咽淋巴环 腋窝 腹股沟 可触及的脾脏 可触及的肝脏 共计5个区域一般A期患者无需治疗 B和C期患者应予化疗 Rai和Binet分期系统 淋巴细胞 30 贫血定义为血红蛋白 100g L 淋巴结区包括 头部和颈部 包括咽淋巴环 腋窝 腹股沟 可触及的脾脏 可触及的肝脏 治疗 化学治疗并发症治疗免疫治疗造血干细胞移植 治疗指征 初治 复发 至少应该满足以下一个条件 1 进行性骨髓衰竭的证据 表现为贫血和 或血小板减少进展或恶化 2 巨脾 如左肋缘下 6cm 或进行性或有症状的脾肿大 3 巨块型淋巴结肿大 如最长直径 10cm 或进行性或有症状的淋巴结肿大 4 进行性淋巴细胞增多 如2个月内增多 50 5 自身免疫性贫血和 或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳 6 至少存在下列一种疾病相关症状 a 在以前6月内无明显原因的体重下降 10 b 严重疲乏 如ECOGPS 2 不能工作或不能进行常规活动 c 无其他感染证据 发热 38 0 2周 d 无感染证据 夜间盗汗 1个月 HallekM etal Blood 2008 111 5446 化学治疗 苯丁酸氮芥 瘤可宁 瘤可然 PCTX氟达拉滨 FMD FC 其他嘌呤类药物还有喷司他丁 化疗能改善症状和体征 但不能延长生存和治愈本病 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效 氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治性CLL的有效方案 并发症治疗 感染自身免疫性溶血性贫血血小板减少明显脾大由于低丙种球蛋白血症 中性粒细胞缺乏及患者老年 因此极易感染 严重感染常为致死原因 应积极用抗生素控制感染 反复感染者可静脉注射丙种球蛋白 并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少些紫癜者 可用糖皮质激素治疗 若仍无效且脾大明显者 可考虑脾切除 手术后红细胞 血小板可能回升 但外周血中淋巴细胞变化不大 免疫治疗 免疫治疗 单克隆抗体 Rituximab CD20Alemtuzumab CD52阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体 几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达 阿来组单抗对1 3氟达拉滨耐药的CLL患者有效 但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差 造血干细胞移植 在缓解期 采用自体干细胞移植治疗CLL可获得较理想的结果 患者体内的微小残留病灶可转阴 但随访至4年时约50 复发 自体干细胞移植治疗CLL 可使部分患者长期存活至治愈 但因患者多为老年人 常规移植的方案相关毒性大 并发症多 近年采用以氟达拉滨为基础的NST 降低了移植方案的相关毒性死亡率 可望提高存活比例 CLL预后因素 淋巴瘤 Lymphoma 概述 淋巴瘤 lymphoma HD NHL 发病率 男1 39 10万 女0 84 10万欧美男16 6 10万 女11 2 10万死亡率 1 5 10万好发年龄 20 40岁 50 3m 82yHD NHL 8 11 89 91 国外HD25 病因和发病机制 尚未完全阐明病毒 Epstein Barr EB 逆转录病毒HTLVI II免疫功能 病理与分类 淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征 正常滤泡性结构被大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏 被膜周围组织同样有上述大量细胞浸润 被膜及被膜下窦被破坏 霍奇金病 霍奇金病组织学分型 1965年Rye会议 里 斯细胞病理组织学特点临床特点1 淋巴细胞极少见 淋巴和组结节性浸润 主要为中小淋巴诊断时病变常局限为主型织细胞性变异型细胞预后相对较好2 结节硬化明显可见 呈腔隙交织的胶原纤维索 将浸润细年轻发病 诊断时多型型胞分割成明显结节I II期 预后相对较好3 混合细胞大量存在 较为典纤维化伴局限坏死 浸润细胞有播散倾向 预后相型型明显多形性 伴血管增生和纤对较差维化4 淋巴细胞数量不等 多形性主要为组织细胞浸润 弥漫性多为老年 诊断时病耗竭型纤维化及坏死变已III Iv期 预后极差 非霍杰金淋巴瘤 1966年Rappaport将NHL分为结节型 或滤泡型 和弥漫型两大类 在我国 弥漫型95 结节型5 恶性淋巴瘤的分类 淋巴瘤分类1893年Dreschfeld和Kundrat分类 1942年Gall和Mallory分类 1949年Jackson和Parker分类 1966年Rappaport分类 1974年Dorfman分类 1998年 2001年WHO分类 1974年英国Bennet分类 1974 1992年Kiel分类 1975 1976年Lukes和Collins分类 1976年WHO分类 1978年英国淋巴瘤分类 1979年日本淋巴瘤分类 1982年工作方案 WF 1994年修订的欧美分类 REAL NHL的国际工作分类 国际专家组 1982 低度恶性1 小淋巴细胞性2 滤泡型小裂细胞为主性3 滤泡型小裂与大细胞为主性中度恶性4 滤泡型大细胞为主性5 弥漫型小裂细胞性6 弥漫型大小细胞混合性7 弥漫型大细胞性高度恶性8 原免疫细胞性9 原淋巴细胞 扭曲细胞与非扭曲细胞性10 小无裂细胞性 Burkitt 杂类组合性 样肉芽肿 组织细胞性 骨髓外浆细胞瘤 不能分类及其它 NHL各型的细胞来源 骨髓 B细胞 T细胞 前B细胞 SLL 边缘区 套区 生发中心 淋巴结 MZL MCL FL DLBCL 前T细胞 胸腺 结外组织 外周T细胞淋巴瘤 淋巴结 ALCL 生发中心 SLL 小淋巴细胞淋巴瘤MZL 边缘区 MALT 淋巴瘤 后生发中心 MCL 套细胞淋巴瘤 前生发中心 FL 滤泡型淋巴瘤DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤ALCL 间变性大细胞淋巴瘤 2001年WHO淋巴瘤分类 B细胞淋巴瘤1 前驱B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 ALL LBL 2 B 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 3 B 前淋巴细胞白血病 B PLL 4 淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL 5 脾边缘区B细胞淋巴瘤 绒毛状淋巴细胞 SMZL 6 毛细胞白血病 HCL 7 浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤 PCM PCL 8 MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤 MALT MZL 9 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤 单核细胞样B细胞 MZL 10 滤泡淋巴瘤 FL 11 套细胞淋巴瘤 MCL 12 弥漫性大细胞淋巴瘤 DLBCL 13 伯基特淋巴瘤 BL T NK细胞淋巴瘤1 前驱T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 T ALL T LBL 2 母细胞性NK细胞淋巴瘤3 慢性前淋巴细胞白血病 淋巴瘤 T CLL T PLL 4 颗粒淋巴细胞白血病 T LGL 5 侵袭性NK细胞白血病 ANKCL 6 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 7 节外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 NK TCL 8 肠病型T细胞淋巴瘤 ITCL 9 肝脾 T细胞淋巴瘤10 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11 菌样霉菌病 赛塞里 Sezary 综合征 MF SS 12 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和非T非B细胞 原发性皮肤型13 周围T细胞淋巴瘤 PTL 14 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITCL 15 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T和非T非B细胞 原发性全身型 临床表现 霍奇金病青年多见儿童少见首见症状 无痛性颈部或锁骨上淋巴结肿大 60 80 左多于右 其次 腋下淋巴结肿大 压迫症状 疼痛 纵隔压迫 咳嗽 胸闷 气急 上腔静脉压迫症等全身症状 发热 乏力 全身瘙痒等浸润症状 肺 胸腔集液 胸腰椎骨质破坏等 非霍奇金淋巴瘤 可见于各年龄组 男 女发展迅速 易于播散 节外倾向首见表现 颈和锁骨上淋巴结肿大 无痛性 咽淋巴环 10 15 咽困难 鼻塞等全身表现节外器官受累 胃肠道 骨髓 1 3 2 3 中枢神经系统 10 脑膜 脊髓 骨 溶骨性 胸腰椎最多 次股骨 肋骨 骨盆 颅骨肾脏33 5 皮肤 肿块 皮下结节 溃疡肺门 纵隔 Burkitt s淋巴瘤 52岁男性右下颌肿物 滤泡性恶性淋巴瘤脾follicularmalignantlymphomaofspleen 脾重为340g 切面见大小一致的白色小结节 弥漫性恶性淋巴瘤diffusemalignantlymphoma腹股沟淋巴结肿大 切面呈鱼肉样外观 辅助检查 霍奇金病血液骨髓 多为非特异性 R S细胞其它 血清乳酸脱氢酶 血沉等非霍奇金淋巴瘤血液和骨髓其它病理学检查 淋巴结穿刺与活检 胸片 B超 CT和ECT等 实验室检查 HD 血象 常有轻 中等贫血 少数白细胞轻度或明显增加 伴中性粒细胞增多 约l 5患者嗜酸性粒细胞升高 骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时 可有全血细胞减少 骨髓大多为非特异性 找到R S细胞对诊断有帮助R S细胞大小不一 多数较大 形态极不规则胞浆嗜双色性 核外形不规则 可呈 镜影 状 也可多叶或多核 偶有单核 核染质粗细不等 核仁可大达核的1 3结节硬化型R S细胞由于变形 浆浓缩 两细胞核间似有空隙 称为腔隙型R S细胞骨髓穿刺涂片阳性率仅3 但活检法可提高至9 22 何杰金氏病Hodgkinsdisease结节硬化型 可见典型的R S细胞或爆米花样R S细胞 其他化验疾病活动期有血沉增速 血清乳酸脱氢酶活力增高升高提示预后不良当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加 提示骨骼累及 实验室检查 NHL 血液和骨髓白细胞数多正常 伴有淋巴细胞绝对和相对增多 晚期并发急性淋巴细胞白血病其他 可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血可有多克隆球蛋白增多 少数可出现单克隆tgG或IgM染色体易位t 14 18 和t 8 14 最常见 NHL 淋巴结构紊乱 以形态均一 中等分化的淋巴瘤细胞增生为主 滤泡型恶性淋巴瘤 淋巴结正常结构被滤泡样增生的淋巴瘤细胞代替 神经母细胞淋巴瘤 片中可见几个细胞胞浆融合在一起 该细胞核较大 染色质致密 边缘不太整齐 浆浅蓝 界限不清核浆上均有空泡 诊断及分期 临床分期前的必要检查 浅表肿大淋巴结分布的确定 体检 B超 放射性核素淋巴显象 淋巴结穿刺细胞学检查纵膈受累的检查 x线 CT腹腔 盆腔 淋巴结检查 CT 下肢淋巴造影 B超 肝脾受累的检查 CT B超 放射性核素扫描 MRI 两种以上影像诊断同时显示实质性占位 剖腹探查 必须为诊断及临床分期提供可靠依据时 同时切除脾并作活检 临床分期 AnnArbor会议 1970 I期一个淋巴结区或淋巴结以外单一器官II期横膈同一侧2个或更多的淋巴结区 或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧III期膈上下都有淋巴结病变 可同时伴有脾累及 或淋巴结以外某一器官受累 加上膈两侧淋巴结受累 期病变侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位 如累及肺 肝 骨髓等 A组 无全身症状B组 有全身症状 发热38C 以上 连续二天以上 且无感染原因 6个月内体重减轻10 以上 盗汗 即入睡后出汗 NHL国际预后指数IPI 指标0分1分年龄 60岁 60岁体力状态0或12 3 4AnnArbor分期 或 或 血清LDH正常高于正常结外受累部位数 2个部位 2个部位 诊断要点 可靠病史临床特点 主要症状和体征 辅助检查 特别是病理 排除相关疾病 鉴别诊断 淋巴结核淋巴细胞白血病淋巴结转移性肿瘤其它肿瘤长期发热性疾病其它 治疗 一般治疗和支持疗法放射治疗化学治疗骨髓移植手术治疗生物治疗 放射治疗 1 期患者常规的治疗放疗联合短期的化疗 如用3个疗程的CHOP方案 2 有巨大包块者3 局灶性复发病灶 放射治疗的方法 60Co直线加速器病变在膈上斗篷式锁骨上下 腋下 肺门 纵隔等 病变在膈下倒 Y 式膈下淋巴结 腹主动脉旁 盆腔 腹股沟淋巴结等 淋巴瘤照射野示意图 A斗篷野B锄形野C盆腔野B C倒 Y 字野 化学治疗 霍奇金病MOPP方案HN24mg m2IVd1 d8VCR1 1 4mg m2IVd1 d8PCB70mg m2 dPOd1 14PDN40mg dPOd1 14COPP方案 CTX VCR PCB PDN ABVD方案 ADM BLM VCR HMD 非霍奇金淋巴瘤 CHOP方案 标准方案 CTX650mg IV d1ADM40mg IV d1VCR1 4mg IV d1 d8PDN40mg 顿服 d1 521天为一周期 2 3周期为一疗程 一般用6个周期 COP方案 老年 体弱患者 或以米托蒽醌替代阿霉素 CTX600mg IV d1 d8VCR1 4mg IV d1 d8PDN40mg 顿服 d1 1421天为一周期 2 3周期为一疗程 CEOP方案CTX600mg m2 IV d1 d8E ADM30mg m2 IV d1 d8VCR1mg m2 IV d1 d8PDN100mg m2 顿服 d1 5BACOP方案BLM15mg m2 IV d1 d5ADM50mg m2 IV d1CTX750mg m2 IV d1VCR2mg IV d1 d5PDN100mg 顿服 d1 5 MACOP B方案MTX100mg m2 IV d8 36 64CF15mg m2 PO MTX滴注后2h开始 q6h 6次ADM50mg m2 IV d1 15 29 43 57 71CTXmg m2 IV d1 15 29 43 57 71VCR1 4mg m2 IV d8 12 36 50 64 78PDN75mg PO d1 15BLM10mg m2 IV d22 50 78 大 超剂量化疗 常用的方案BEAM方案 卡氮芥 足叶乙甙 阿糖胞苷 马法兰 美国最常用CHOP方案CBV方案 环磷酰胺 卡氮芥 足叶乙甙 干细胞移植的动员方案 标准方案G CSF10ug kg 用药5天开始采集 干细胞数 2 5 106CD34 细胞 kg 一般说 大于60岁的老年患者不采用干细胞移植 预后 HD是可治愈的肿瘤之一 预后与组织类型及临床分期紧密相关 淋巴细胞为主型预后最好 5年生存率为94 3 而淋巴细胞消减型最差 5午生存率仅为27 4 NHL的预后 病理类型较为重要 弥漫性淋巴细胞分化好者 6年生存率为61 弥漫性淋巴细胞分化差 6年生存率为42 淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30 影响预后的因素 一般状况性别病理类型分期首发部位有无巨大肿块全身症状初次治疗时的年龄首次治疗 多发性骨髓瘤 Multiplemyeloma 浆细胞病 plasmacelldisorders 起源于浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖的引起的一组疾病 血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或其轻链 重链片段为特征 单一结构的免疫球蛋白 M蛋白 Multiplemyeloma MM是浆细胞异常增生的恶性肿瘤由于单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白 正常多克隆免疫球蛋白增生和分泌受抑 进而引起广泛骨质破坏 反复感染 贫血 血清出现异常免疫球蛋白 高钙血症 高粘滞血症 肾功能不全等一系列临床表现并导致不良后果 高风险 致死性 Multiplemyeloma 骨髓异常浆细胞克隆性增殖 骨骼破坏血清出现单克隆免疫球蛋白 正常的多克隆免疫球蛋白受抑制尿中出现本周蛋白贫血 肾功能损害 浆细胞的生成过程 单克隆 M 蛋白组成肿瘤性浆细胞以单克隆蛋白的增殖为特征 产生一种均质性的单克隆 M 蛋白 每种单克隆蛋白由两条同类或同亚类的重链以及两条同型的轻链组成重链 根据重链氨基酸组成及抗原性不同将免疫球蛋白分为五型 IgG A M D E轻链 VvariableregionCconstantregion HheavychainLlightchaiin 免疫球蛋白的结构模式图 恶性肿瘤的1 血液系统恶性肿瘤的10 15 发病率 1 10万 欧美2 4 10万 年龄 平均发病年龄欧美国家70 80岁中国45 55岁 性别 男 女为3 2 流行病学Epidemiology 病毒感染 慢性抗原刺激 电离辐射 遗传因素 癌基因激活 基因突变 病因发病 发病机制nosogenesis 单株前B细胞突变 激活癌基因 单克隆增殖 发病 病因 淋巴因子 病理生理Pathophysiology 骨髓腔内瘤组织充填 正常造血组织减少病变侵犯骨骼 骨质疏松骨皮质变薄 被腐蚀 病理性骨折 镜下 瘤细胞弥漫分布 为不同分化程度的浆细胞 多为不成熟浆细胞 可全身广泛浸润 瘤细胞产生大量异常免疫球蛋白或轻链引起 血黏度增高 凝血因子功能障碍 肾功能损害轻链广泛沉淀于各组织器官 淀粉样变性 骨髓瘤细胞浸润 破坏骨组织的表现 骨骼破坏 骨髓外浸润 肝 脾 淋巴结 各组织器官神经系统症状周围血浸润 临床表现clinicalmanifestation M蛋白异常分泌引起的临床表现 感染 高粘滞血症 高钙血症 淀粉样变性 雷诺现象 贫血 出血倾向 临床表现clinicalmanifestation 临床表现clinicalmanifestation 肾功能损害机制 M蛋白肾组织内沉积高钙血症引起多尿 少尿高尿酸血症 血象 血红蛋白 晚期全血细胞减少红细胞缗钱状排列血象出现大量骨髓瘤细胞 浆细胞白血病血沉 明显增快 实验室检查laboratoryexamination 骨髓 特征 骨髓瘤细胞 有核细胞15 以上形态 多为幼浆细胞 大小不一 可成堆出现 胞浆灰兰色 可见2 3个核的瘤细胞 核仁1 4个 核旁淡染消失 胞浆内少量颗粒 大小不等空泡 核染色质疏松 有凝聚现象浆细胞瘤细胞免疫表型 CD38 CD56 实验室检查laboratoryexamination 实验室检查laboratoryexamination 血液生化检查单克隆免疫球蛋白血症蛋白电泳免疫电泳血清免疫球蛋白定量测定钙 磷肿瘤负荷和严重程度的标记 2微球蛋白 LDH IL 6 CPR尿 肾功能 本周蛋白其他 血尿酸 血黏度 胆固醇 血清蛋白区带电泳 正常人血清蛋白电泳图 IgG骨髓瘤蛋白电泳图 Mpeak X线检查特征 早期弥漫性骨质疏松溶骨改变病理性骨折骨质硬化 核素检查核素骨显像有灵敏度高并可一次检查全身骨骼的优点 溶骨病变表现为异常放射性核素浓集区 此种征象早于X线溶骨征象3 月出现 分型 IgG 常见 50 60 典型的MM表现 IgA 20 高脂 高胆固醇 髓外病变多见 IgD 5 10 有以下特点 年龄小于50岁 球蛋白增高少见 IgM 国内少见 易出现高粘血症 雷诺现象 IgE 罕见 国内无报导 轻链型 12 20 尿B J蛋白阳性 骨破坏严重 常伴肾功损害 双克隆 IgM合并IgG IgM合并IgA 非分泌型 约占1 血尿中无M蛋白 诊断标准diagnosticstandard骨髓中浆细胞大于15 且有形态异常 骨髓瘤细胞 组织活检证实为浆细胞瘤血清中出现大量M蛋白 IgG 35g L IgA 20g L IgM 15g L IgD 2g L IgE 2g L 及 B J蛋白阳性溶骨性病变或广泛性骨质疏松 MM的临床分期标准 Durie Salmon分期标准 分期分期标准瘤细胞数 1012m2 期符合下列4项 0 6HB 100g L血清钙正常X线检查无异常M蛋白水平IgG 50g LIgA 30g L尿中轻链 4g 24h尿 期既不符合 期又不达到 期者0 6 1 2 期符合下列一项或一项以上者 1 2HB 85g L高钙血症进展性溶骨病变M蛋白水平IgG 70g LIgA 50g L尿中轻链 12g 24h尿 每期分为A组和B组A组肾功能正常 血肌酐 176 8 mol L B组肾功能不正常 血肌酐 176 8 mol L 临床分期Bataille简易分期 期 血清 2微球蛋白 6 0mg L 血清白蛋白 30g L 期 血清 2微球蛋白 6 0mg L 血清白蛋白 30g L 期 血清 2微球蛋白 6 0mg L 血清白蛋白 30g L ISS国际分期系统 分期 2 微球蛋白白蛋白 3 5mg L 35g L 介于 期 III期之间III 5 5mg L 35g l 治疗支持疗法骨痛予以止痛剂 溶骨及病理性骨折限制活动 保护肾功能 补充液体 保证尿量1500 2500 24小时及时处理高钙血症 高尿酸血症 高粘滞血症 纠正贫血 出血 预防 控制感染 化疗chemotherapy MP方案苯丁酸氮芥10mg m2 d口服共4天泼尼松2mg kg d口服共4天VAD方案长春新碱0 4mg d静滴共4天阿霉素10mg d静滴共4天地塞米松40mg d口服共4天 化疗方案 M2卡氮介20mg M2静注第1天环磷酰胺400mg M2静注第1天马法仑4mg M2 d口服第1 7天10mg M2 d口服第1 4天泼尼松40mg d口服第1 7天20mg d口服第8 14天长春新碱2mg静注第21天共21天为1疗程 二疗程间歇14天 共6疗程 泼尼松在第3 第4疗程逐渐停用 沙利度胺Thalidomide 反应停 直接作用于MM细胞或骨髓基质细胞抑制其生长抑制MM细胞或骨髓基质细胞间的粘附 改变肿瘤细胞的生长 生存和耐药抑制促进MM细胞生长和生存的细胞因子的分泌 或降低其生物活性抑制血管内皮生长因子 VEGF 及基础纤维母细胞生长因子的活性和MM血管新生免疫调节作用 诱导Th1细胞反应并产生IFN 和IL 2用法 50 600mg d口服副作用 嗜睡 头昏 无力 手足麻木 便秘 恶心 浮肿 皮疹 心动过缓 静脉血栓 致畸胎 TD方案 沙利度胺200mg dDXM40mg d d1 4 9 12 17 20 沙利度胺与化疗药合用抑制肿瘤细胞破坏肿瘤赖以生存的微环境疗效可明显提高 硼替唑米 蛋白酶体抑制剂 标靶治疗MM 诱导细胞凋亡同时有抑制血管发生和下调细胞黏附分子的表达的作用通过抑制DNA修复来帮助克服皮质醇和细胞毒性药物的肿瘤耐药性 使得破骨细胞得以抑制和减少骨组织破坏通过药物来抑制蛋白酶体 以达到阻止肿瘤生长 导致癌细胞凋亡的目的 促进正常细胞生长 恢复正常细胞的平稳状态 放射治疗 不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤髓外浆细胞瘤的治疗减轻局部剧烈骨痛 骨质破坏的治疗 双磷酸盐药物抑制破骨细胞 帕米磷酸钠放射性核素内照射 造血干细胞移植异基因或自体骨髓移植 外周血干细胞移植 脐血移植等用于初治或难治病例 其他 过继免疫治疗单抗血清治疗独特性DNA疫苗 病程和预后自然病程 数月 数年 一般6 12月 中数生存期 30 36月 少数10年以上预后 M蛋白量 临床分期 免疫分型 溶骨程度贫血程度 肾功能损害程度死亡原因 衰竭 感染 肾功能衰竭 少数死于出血 约5 7 转为白血病死亡 巨球蛋白血症 巨球蛋白血症 Waldenstrom smacroglobulinemia 是具有分泌IgM 巨球蛋白 能力的淋巴样浆细胞的恶性增生性疾病 临床表现 异常细