【论文】非布索坦中间体的合成研究.pdf

非布索坦中间体的合成研究 i 摘 要 非布索坦是一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂 能有效 地降低痛风病人体内的尿酸水平 改善痛风患者的症状 非布索坦由日本teijin 公 司研发 2008年首次在欧盟注册 2009年3月首次在美国上市 该药在中国有很大 的市场开发潜力 本论文阐述的是以对溴苯酚为原料 先进行reimer tiemann反 应来合成5 溴 2 羟基苯甲醛 再进一步合成非布索坦中间体5 溴 2 羟基苯家腈 关键词 非布索坦 5 溴 2 羟基苯甲醛 合成 5 溴 2 羟基苯甲腈 非布索坦中间体的合成研究 ii abstract febuxostat is a new efficient non purine selective inhibitor of xanthine oxidoreductase can effectively reduce the uric acid levels for the body of gout patients improve the symptoms of gout patients febuxostat was researched and developed by teijin company of japan first registered in the european union on 2008 appeared on the market in the united states on march 2009 the drug has great market development potential in china this paper describes as raw materials for p bromophenol have reimer tiemann reaction to synthesis of 5 bromo 2 hydroxybenzaldehyde firstly synthesis of the 5 bromo 2 hydroxybenzonitriles which is intermediates of febuxostat further keywords febuxostat 5 bromo 2 hydroxybenzaldehyde synthesis 5 bromo 2 hydroxybenzonitrile 非布索坦中间体的合成研究 iii 目 录 第一章 前 言 1 1 1 研究背景 1 1 2 文献综述 1 1 2 1 基本概念 1 1 2 2 实验方案选择 2 第二章 实验材料与合成方法 5 2 1 反应方程式 5 2 1 1 5 溴 2 羟基苯甲醛的合成 5 2 1 2 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成 5 2 2 1 实验药品 5 2 3 实验步骤 6 2 3 1 5 溴 2 羟基苯甲醛的合成 6 2 3 2 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成 6 2 4 注意事项及三废的处理 7 第三章 实验结果与讨论 8 3 1 5 溴 2 羟基 苯甲醛的合成 8 3 1 1 相关信息 8 3 1 2 产物的检测与分析 8 3 1 3 实验结果 9 3 2 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成 10 3 2 1 相关信息 10 3 2 2 产物的检测与分析 10 3 2 3 实验结果 16 第四章 实验总结与结束语 17 4 1 实验总结 17 4 2 结束语 17 参考文献 19 致 谢 21 非布索坦中间体的合成研究 iv 声 明 22 非布索坦中间体的合成研究 第一章 前 言 1 1 研究背景 痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病 预防及治疗痛风的常用方 法是抑制尿酸的生成 治疗的目标是将血尿酸水平降至 6 0mg dl 1以下 1 体内尿酸 的生成与嘌呤代谢有关 在嘌呤代谢的最后阶段 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶 xanthine oxidase xo 的作用下生成尿酸 抑制 xo 的活性可以有效的减少尿酸的生成 2 近40年来 别嘌呤醇一直是临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物 但其只对xo的 氧化形式有抑制作用 由于别嘌呤醇 及其活性代谢产物氧嘌呤醇 与 xo 相互作用 时 xo 的钼活性中心会自发性氧化而使 xo 恢复活性 从而导致别嘌呤醇对 xo 的抑制失效 故在采用别嘌呤醇治疗时 需要重复大剂量给药来维持较高的药物水 平 由此会导致药物蓄积 从而产生药物毒性 此外 别嘌呤醇为嘌呤类似物 会影 响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性 同时会产生肾毒性 因此新型抗痛风药物的 研制一直是药物研究的热点 3 本品是非嘌呤结构的 xo 抑制剂 其特有的药理作 用使其对xo的氧化还原形态均具有抑制作用 其代谢物同样对xo具有抑制作用 且不影响涉及体内嘌呤和嘧啶代谢的酶活性 临床疗效表现显著较别嘌呤醇好 可 大幅度降低血尿酸水平 耐受性好且不良反应小 在治疗高尿酸血症及痛风上具有 很大的应用前景 4 痛风的发病与生活水平密切相关 以往我国人民生活水平较低 痛风的患病率 较低 随着人民生活水平的提高 痛风患病率与日俱增 尤其在中老年人群 慢性 心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病 5 非布索坦是一种全新高效的非嘌呤类黄 嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂 通过抑制xor 来抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤 从而 抑制尿酸形成 因此能有效地降低痛风病人体内的尿酸水平 改善痛风患者的症状 而且它在治疗浓度时并不会抑制嘌呤 嘧啶合成和代谢过程中的其它酶 对那些肝 功能或者肾功能有低 中度损害的患者来说 服用非布索坦仍然很安全 并不需要 调整剂量 因此该药在中国有很大的市场开发潜力 6 1 2 文献综述 1 2 1 基本概念 2 药物名称 非布索坦 英文名 febuxostat 商品名 adenuric ipsen 公司 类别 抗痛风药 适应症 用于治疗痛风的慢性高尿酸血证 剂型 片剂 规格 80mg 120mg 分子量 316 37 结构式 图 1 1 非布索坦的结构式 1 2 2 实验方案选择 本论文阐述的是抗痛风药非布索坦中间体 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成研究 下 面我将一步一步说明我选择方案的方法 第一步 得到 5 溴 2 羟基苯甲腈的方法有以下几种 1 5 氯 2 羟基苯甲腈与氢离子 溴化钠进行反应 反应时间为 15 分钟 光解 替代 此反应很不稳定 所以不是最理想的选择方案 7 8 3 2 2 羟基苯甲腈与氮 溴代丁二酰亚胺在乙腈里进行反应 反应时间 3 5 小时 常 温 此反应的生成物很多 分离麻烦 所以不是最理想的选择方案 9 10 3 5 溴 2 羟基苯甲醛与酸 盐酸羟胺 甲酸钠进行反应 反应时间为 7 小时 反 应温度为 100 此反应简单 原料易得 虽然时间有点长 但是还是最理想的选 择方案 11 12 第二步 得到 5 溴 2 羟基苯甲醛的方法有以下几种 1 将 2 羟基苯甲醛与氮 溴代丁二酰亚胺进行反应 反应时间为 25 分钟 反应温 度为 20 过此反应为选择性反应 所以不是最理想的选择方案 13 14 2 4 将甲醛与对溴苯酚的混合物与三乙胺 氯化镁投入到乙腈里 反应时间为 8 小 时 进行回流 反应时间过长是 所以不是最理想的选择方案 15 16 17 18 3 把对溴苯酚和氯仿的混合物与氢氧化钠一起投入到乙醇里 经过辐射 进行 reimer tiemann 反应 反应时间为 4 分钟 原料对溴苯酚和氢氧化钠都是已得到 的 而且反应时间短 所以是最理想的选择方案 19 20 5 第二章 实验材料与合成方法 2 1 反应方程式 2 1 1 5 溴 2 羟基苯甲醛的合成 19 20 2 1 2 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成 11 12 2 2 实验药品及仪器 2 2 1 实验药品 表 2 1 实验药品 药品 生产厂家 备注 对溴苯酚 无水乙醇 95 乙醇 氢氧化钠 三氯甲烷 无水甲酸 甲酸钠 二水 盐酸羟胺 无水硫酸镁 乙酸乙酯 石油醚 北京大田丰拓化学技术有限公司 北京恒业中远化工有限公司 北京化工厂 天津市化学试剂三厂 北京化工厂 天津市福晨化学试剂厂 国家集团化学试剂有限公司 北京化学试剂公司 北京化工厂 北京化工厂 北京化工厂 分析纯 含量 99 0 分析纯 含量 99 7 分析纯 含量 95 0 分析纯 含量 96 0 分析纯 含量 99 0 分析纯 含量 98 0 分析纯 含量 99 5 分析纯 含量 98 5 分析纯 含量 99 0 分析纯 含量 99 5 分析纯 沸程 60 90 6 2 2 2 实验仪器 表 2 2 实验仪器 仪器名称 生产厂家 仪器型号 电子天平 微型加热磁力搅拌器 集热式恒温加热磁力搅拌器 旋转蒸发器 循环水真空泵 电热鼓风干燥箱 数字显示显微熔点测定仪 超声波清洗器 玻璃仪器气流烘干器 磁力搅拌器 长沙湘平科技发展有限公司 巩义市英哈予华仪器厂 巩义市予华仪器有限责任公司 上海亚荣生化仪器厂 上海亚荣生化仪器厂 天津市泰斯特仪器有限公司 北京泰克仪器有限公司 上海科导超声仪器有限公司 河南省予华仪器有限公司 巩义市予华仪器有限责任公司 e s 200a wj 98 df 101z re5298a shz 101 2b 型 x 4 sk7200h b 型 cl 1a 型 2 3 实验步骤 2 3 1 5 溴 2 羟基苯甲醛的合成 对溴苯酚 7 0g 0 04mol 的乙醇 95 乙醇 20g 溶液里倒入氢氧化钠溶液 16g naoh 30g h2o 搅拌 加热 温度达到 70 80 后滴加氯仿 9 6g 0 08mol 反应开始后不必要进一步加热 维持一个温和的回流率 回流搅拌 1 小时 反应 完全后利用旋转蒸发器蒸馏去除乙醇和过量的氯仿 温度设定在 70 冷却反应 混合物 加入乙醇 90 乙醇 50g 稀释 搅拌 抽滤 滤饼用无水乙醇洗涤 之 后溶解于水 用稀盐酸酸化 使之 ph 值为 3 4 进行抽滤 获得产品 2 3 2 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成 将 5 溴 2 羟基苯甲醛 4g 0 02mol 的甲酸溶液 无水甲酸 20ml 里加入盐 酸羟胺 1 8g 0 026mol 甲酸钠 1 85g 0 026mol 在 105 下 回流搅拌 7 个 小时 反应完成后 利用蒸馏装置蒸馏反应混合物 温度维持在 100 110 甲 酸蒸发完全后的残留物里加入乙酸乙酯吸收产物 加入清水洗涤 进行分液 有机 层里加入干燥剂 无水硫酸镁 10g 干燥 利用旋转蒸发器蒸馏 温度设定在 50 等待乙酸乙酯蒸发完全 加入石油醚 有晶体析出 进行抽滤 获得产品 7 2 4 注意事项及三废的处理 在进行实验操作时 必须穿着实验服 带橡皮手套 所有实验操作应当在通风 橱内完成 化学反应进行时将通风橱窗下拉 2 3 不得离开实验台 防止事故发生 使用危险试剂时小心操作 废弃有机溶剂倒入废液桶 固体废料放入废纸篓中 不 得乱扔 废针头放入回收盒中统一处理 8 第三章 实验结果与讨论 3 1 5 溴 2 羟基 苯甲醛的合成 3 1 1 相关信息 中文名称 5 溴 2 羟基苯甲醛 英文名称 5 bromosalicylaldehyde 中文别名 2 羟基 5 溴苯甲醛 5 溴水杨醛 cas 号 1761 61 1 einecs 号 217 167 2 分子式 c7h5bro2 分子量 201 0174 分子结构 图 3 1 5 溴 2 羟基苯甲醛的结构式 密度 1 737g cm3 熔点 103 107 沸点 247 3 c at 760 mmhg 闪点 103 4 c 水溶性 不溶 蒸汽压 0 0164mmhg at 25 c 3 1 2 产物的检测与分析 3 1 2 1 熔点的检测 合成产物经分离提纯后 所得淡黄色粉状物质 用 x 4 数字显示显微熔点测定 仪测定 测得其熔点在 106 左右 与相关文献上的 103 107 相互吻合 3 1 2 2 红外吸收光谱分析 9 利用红外光谱对物质分子进行的分析和鉴定 将一束不同波长的红外射线 照射到物质的分子上 某些特定波长的红外射线被吸收 形成这一分子的红外吸收 光谱 每种分子都有由其组成和结构决定的独有的红外吸收光谱 据此可以对分子 进行结构分析和鉴定 红外吸收光谱是由分子不停地作振动和转动运动而产生的 分子振动是指分子中各原子在平衡位置附近作相对运动 多原子分子可组成多种振 动图形 当分子中各原子以同一频率 同一相位在平衡位置附近作简谐振动时 这 种振动方式称简正振动 例如伸缩振动和变角振动 分子振动的能量与红外射线 的光量子能量正好对应 因此当分子的振动状态改变时 就可以发射红外光谱 也 可以因红外辐射激发分子而振动而产生红外吸收光谱 分子的振动和转动的能量不 是连续而是量子化的 但由于在分子的振动跃迁过程中也常常伴随转动跃迁 使振 动光谱呈带状 所以分子的红外光谱属带状光谱 分子越大 红外谱带也越多 将实验所得样品 微量 与溴化钾一起研磨 然后碾成近透明的压片 在红外光谱 仪上测其 ft ir 谱图 如下图 3 1 2 2 图 3 2 红外吸收光谱图 图 3 1 2 2 为红外吸收光谱图 在 3443cm 1 为 oh 吸收带 1663cm 1 为 c o 特征谱带 519 cm 1 为 br 吸收带 所以基本确定此产品的主要成分是 5 溴 2 羟基 苯甲醛 3 1 3 实验结果 10 此步实验总共进行了 5 次 产量和产率如下表所示 其中 3 4 为放大为两倍量 之后所得 5为放大为三倍量之后所得 此步反应理论产值为8 0g 理论产率为60 表 3 1 实验结果 序号 1 2 3 4 5 实际产量 3 2g 3 3g 6 1g 6 4g 9 5g 实际产率 40 0 41 2 38 1 40 0 39 6 3 2 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成 3 2 1 相关信息 中文名称 5 溴 2 羟基苯甲腈 英文名称 5 bromo 2 hydroxybenzonitrile cas 号 40530 18 5 einecs 号 254 958 1 分子式 198 0168 分子结构 图 3 3 5 溴 2 羟基笨甲腈结构式 密度 1 79g cm3 沸点 282 8 c at 760 mmhg 闪点 124 8 c 蒸汽压 0 00192mmhg at 25 c 3 2 2 产物的检测与分析 3 2 2 1 熔点的检测 11 合成产物经分离提纯后 所得淡黄色粉状物质 用 x 4 数字显示显微熔点测定 仪测定 测得其熔点在 162 左右 与相关文献上的 160 162 相互吻合 3 2 2 2 液相色谱 质谱分析 质谱法 mass spectrometry ms 即用电场和磁场将运动的离子 带电荷的原子 分子或分子碎片 按它们的质荷比分离后进行检测的方法 测出了离子的准确质量 就可以确定离子的化合物组成 这是由于核素的准确质量是一多位小数 决不会有 两个核素的质量是一样的 而且决不会有一种核素的质量恰好是另一核素质量的整 数倍 如下图 3 4 3 5 3 6 3 7 12 图 3 4 液相图 13 图 3 5 质谱图 14 图 3 6 质谱图 15 图 3 7 质谱图 16 图 3 4 为液相图 可以看出保留时间为 1 730min 时有主要峰出现 5 039min 7 207min 时还有次要峰出现 图 3 5 是保留时间为 1 730min 时的质谱图 5 溴 2 羟基苯甲腈的实际分子量 为 196 95 可看出 197 8 为 m 1 峰 195 8 为 m 1 峰 220 8 为 m na 峰 394 8 为 2m 1 峰 所以基本确定此产品的主要成分是 5 溴 2 羟基 苯甲腈 图 3 6 保留时间为 5 039min 时的质谱图 对溴苯酚的实际分子量为 171 95 可看出 170 8 为 m 1 峰 173 0 为 m 1 峰 344 8 为 2m 1 峰 所以确定产品中有 未反应完全的对溴苯酚 图 3 7 是保留时间为 7 207 时的质谱图 5 溴 2 羟基苯甲醛的实际分子量为 199 95 可看出 199 2 为 m 1 峰 200 1 为 m 峰 所以确定产品中有未反应完全的 5 溴 2 羟基苯甲醛 3 2 3 实验结果 此步反应总共进行了 4 次 产量和产率如下表所示 其中 4 为放大为两倍量之 后所得 此步反应理论产值为 3 96g 理论产率为 95 表 3 2 实验结果 序号 1 2 3 4 实际产量 3 5g 3 6g 3 45g 7 0g 实际产率 88 4 91 0 87 1 88 4 17 第四章 实验总结与结束语 4 1 实验总结 本实验对抗痛风药非布索坦中间体的合成方法进行了研究 实验在操作上并无太大的难度 但是由于自身的一些操作失误 以及对细节的 把握不准确 还有一些仪器太旧 重新开始使用时产生的问题 开始几次尝试总是 失败 不过最终试验还是走入了正轨 第一步 5 溴 2 羟基苯甲醛的合成反应的产 率比较低 与文献上所说有些偏差 第二步 5 溴 2 羟基苯甲腈的合成反应相对简 单易行 所以产率与文献上所说比较接近 4 2 结束语 这学期的毕业设计工作结束了 经过开题 检索文献 整理分析文献 拟定实 验方案 完善实验方案 学习一些实验方法 准备实验 进行实验 分析数据 得出实验结 果 讨论结果 好象大学四年加起来都没有这几个月忙 真的很累 但却是大学里 过的最充实的一段时间 它不仅是对我大学四年学习成果的检验和总结 更是对能 力的一种提升 在准备阶段 我查阅了大量文献资料 其中大部分还是英文文献 这也使我的 翻译能力得到了提高 不会的地方就向老师请教 与老师交流信息 真的学到好多 新知识 在实验过程中 虽然经常会有意想不到的问题出现 弄的我很头疼 但通 过自己的努力解决问题后的喜悦及得到产品的那一刹那的成就感真的是无法用言 语表的 进行实验的过程中增强了我独自工作的自信心 相信对以后的学习 工作 生 活都将有着很深的影响 锻炼了逻辑思维能力 提高了动手能力 实验操作能力 发现问题 分析问题 解决问题的能力 当然也使我发现了自身存在的很多问题 比如知识的储备不够 发现自己还有许多东西需要学习 认识到学习是一个长期积 累的过程 在以后的学习工作生活中 都要做好准备 随时学习 时刻注意自身素 质和能力的全面提高 在论文的写作过程中感触最深的是注意细节的重要性 写论文时 常常会遇到 一些细小问题 如 字体 字间距 行间距 符号等 这些细节问题常常导致我的 论文一遍又一遍的修改 浪费了很多时间 造成很多麻烦 这也使我意识到细节的 18 重要性 有时往往是一些细节问题决定了成功 19 参考文献 1 张媛 抗痛风药febuxostat j 药学进展 2005 29 3 141 142 2 王春辉 李松 黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展 j 国外医药 药学分册 2006 33 5 351 357 3 漆又毛 揭 清 张冯敏 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 中国 10138664 p 2009 03 18 ca 2009 150 423167 4 冯明声 曹于平 韩爱霞 等 2 3 氰基 4 异丁氧基 苯基 4 甲基 5 噻唑甲酸的合成 j 中国新药杂志 2009 18 11 1066 1069 5 郑凡 钱珊 吴勇 等 非布索坦的合成 j 中国医药工业杂志 2009 40 10 726 727 6 陈 艳 罗 宇 吕 伟 非布索坦的合成 j 中国医药工业 杂志 2009 40 1 1 5 7 武 缄 王春辉 李 松 等 抗痛风药物febuxostat的合成 j 药物化学杂志 2008 18 4 259 262 8 孙运强 王玉玲 周辛波 李松 郑志兵 非布索坦合成路线图解 j 中国医药工业杂志 2009 40 12 954 956 9 s nchez lozada lg tapia e bautista garcia p et al effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose induced metabolic syndrome j am j physiol renal physiol 2008 294 4 f710 f718 10 tanabe m minojima t matsumoto k production of thiobenzamide derivative jp 11060552 p 1999 03 02 11 watanabe k tanaka t kondo s et al production of 2 4 alkoxy 3 cyanophenyl thiazole derivative and new production intermediate therefor jp 6329647 p 1994 11 29 12 watanabe k yarino t hiramatsu t production of 2 4 alkoxy 3 cyanophenyl thiazole derivative jp 10045733 p 1998 02 17 13 minojima t hiramatsu t production of 2