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医学遗传学 分子病与先天性代谢病 1 可编辑 第一节分子病 2 可编辑 分子病 moleculardisease 由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常 从而引起机体结构功能障碍的一类疾病 3 可编辑 分子病 4 可编辑 1 异常血红蛋白病 基因异常所致 一 血红蛋白病 hemoglobinopathy 2 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 基因缺失或缺陷所致 一类与珠蛋白缺陷有关的疾病 5 可编辑 1 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 血红蛋白是一种复合蛋白 由四个亚单位构成四聚体 6 可编辑 每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成 1 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 7 可编辑 珠蛋白肽链有7种 G A deltE ep sailEn ksai 组成血红蛋白的珠蛋白构成 一对 链 或 链 含141个氨基酸 一对非 链 或 链 含146个氨基酸 1 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 8 可编辑 1 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 02468Birth2468Months 9 可编辑 1 人类正常血红蛋白的组成和发育变化 10 可编辑 人类珠蛋白基因簇 11 可编辑 珠蛋白基因簇 12 可编辑 珠蛋白基因簇 13 可编辑 1 单个碱基替换 点突变 占异常血红蛋白病病因的90 以上 HbS 镰状细胞贫血 链谷氨酸6缬氨酸GAG GTG HbE 中国人比较常见 链谷氨酸26赖氨酸GAG AAG 错义突变 2 异常血红蛋白病发病机制 14 可编辑 HbConstantSpring 链 UAA142CAA Gln谷氨酰胺 HbMcKees Rock 链 UAU Tyr酪氨酸 145UAA 终止密码子突变 无义突变 15 可编辑 珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变 产生新的异常血红蛋白 HbWayne 链 UCC 138位 丢失一个 C 肽链由142位延伸到147位 移码突变 2 异常血红蛋白病发病机制 2 碱基的插入和缺失 16 可编辑 密码子的三个碱基同时缺失或插入 HbGrady 链 第116位脯氨酸后插入了Pro苯丙 Thr苏 Phe脯以后的氨基酸都正常 整码突变 2 碱基的插入和缺失 17 可编辑 HbLepore 非 链由 链连接而成 2 异常血红蛋白病发病机制 3 融合基因 某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成 18 可编辑 HbLepore 减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换所致 2 异常血红蛋白病发病机制 19 可编辑 1 镰状细胞贫血 sicklecellanemia 因 珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病 属AR 3 异常血红蛋白症 HbS 链 谷氨酸6缬氨酸GAG GTG 20 可编辑 镰状细胞贫血 21 可编辑 镰状细胞贫血 22 可编辑 2 HbM病 高铁血红蛋白症 为AD遗传病 病因 组氨酸发生替代 Fe2 变成Fe3 形成高铁血红蛋白 丧失与氧结合能力 使组织细胞供氧不足 症状 紫绀 继发性红细胞增多 杂合子HbM含量在30 即出现症状 成活率低 难见纯合子患者 3 异常血红蛋白症 23 可编辑 珠蛋白生成障碍性贫血 由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺如 造成 链和非 链不平衡 多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上 改变膜的通透性和硬度 引起溶血性贫血 又称为地中海贫血 24 可编辑 地中海贫血 2个基因都缺失 1个基因缺失 0地贫 单倍型 地贫 单倍型 25 可编辑 2 HbHdisease 0 HbH不稳定 易解聚 沉淀以致红细胞破坏 导致轻 中度贫血 地中海贫血 1 HbBarts胎儿水肿综合征 0 0 HbBart对氧亲和力高 在氧分压低的组织中不易释放氧 造成组织缺氧而致胎儿水肿 多于妊娠30 40周死亡或早产 且早产亦常在半小时内死亡 26 可编辑 3 Mildanemia 0 A或 能合成相当量的 珠蛋白链 所以仅表现轻度溶血性贫血或无症状 地中海贫血 4 SilentCarrier A 临床上无症状 仅在出生时血液中可检出1 2 的HbBart 27 可编辑 地中海贫血 链完全不能合成 称为 0地贫 部分 链合成 称为 地贫 28 2019 12 27 29 可编辑 重型 0 0或 0 几乎不能合成 链或量很少 链大大 过剩 而沉积于红细胞膜 引起严重溶血反应 同时代偿性 链表达使HbF升高 地中海贫血 30 可编辑 地中海贫血面容 骨髓增生 骨质疏松 可出现鼻塌眼肿 上颌前突 头大额隆等 31 可编辑 2 中间型 基因型 高F 或 症状 介于重型和轻型之间 地中海贫血 基因型 0 A或 A 临床只有轻度贫血 甚至可代偿性无症状 特点 HbA2和HbF升高 3 轻型 32 可编辑 二 血浆蛋白病 血浆蛋白 血液中含量高 种类多 功能重要的一类蛋白质 在体内起着物质运输 凝血和免疫防御等作用 血友病 1抗胰蛋白酶缺乏症 33 可编辑 甲型 凝血因子VIII缺乏 乙型 凝血因子IX缺乏 丙型 凝血因子XI缺乏 血友病 血友病 凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的疾病 34 可编辑 凝血因子VIII遗传性缺乏 抗血友病球蛋白 AHG VIII因子相关抗原促血小板粘附血管因子 甲型血友病 遗传方式 XRAHG基因定位 Xq28 长186kb 35 可编辑 病因 凝血因子IX即血浆凝血活酶成分 PTC 遗传性缺失 PTC基因定位 Xq27 1 q27 2 长34kb 乙型血友病 36 可编辑 1抗胰蛋白酶缺乏症 1 AT 由肝脏合成的一种糖蛋白 释入血浆组成 1球蛋白的绝大部分 具有抑制血清中胰蛋白酶的作用 先天性 1 AT缺乏的纯合子 ZZ型 个体 血清中 1 AT活性仅10 15 常常发生肺气肿和肝硬化 1 AT基因定位 14q32 1 全长12 200bp 37 可编辑 三 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症睾丸女性化 receptorproteindisease 受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病 38 可编辑 家族性高胆固醇血症 39 可编辑 病因 基因突变导致细胞浆内雄激素受体缺乏 患者虽有睾丸 亦能正常产生雄激素 但不能在终末器官发生作用 表现女性化特征 基因定位 TFM 位于Xp11和Xq13之间 睾丸女性化 遗传方式 XR 40 可编辑 第二节先天性代谢病 41 可编辑 先天性代谢病 酶蛋白病 enzymeproteindisease 编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常 或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少 导致的机体代谢紊乱 42 可编辑 S1 酶蛋白病发生的原理 43 可编辑 先天性代谢病 44 可编辑 一 氨基酸代谢病 苯丙酮尿症 白化病 尿黑酸尿症 45 可编辑 苯丙酮尿症 PKU 发病率1 16500 AR 特殊气味 鼠臭味或霉味 黑色素合成减少 患者眼睛 毛发和肤色浅 5 羟色胺合成减少 影响大脑发育 PAH基因定位 12q24 1 全长约90kb 46 可编辑 基因定位 11q14 q21 长50kb 遗传方式 AR 白化病 albinism 发病率 1 10000 1 20000 47 可编辑 基因定位 3q21 q23 尿黑酸尿症 发病率 1 250000 遗传方式 AR 48 可编辑 新生儿期 尿布紫褐色斑点 日久使尿布呈黑褐色 儿童期 除尿中排出尿黑酸外 并无特殊症状 成人期 尿黑酸沉淀于结缔组织致褐黄病 表现为皮肤 耳廓 面颊 巩膜等处弥漫性色素沉着 尿黑酸症 49 可编辑 1 半乳糖血症 galactosemia 糖代谢病 50 可编辑 半乳糖血症 型 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶 基因定位 9q13 半乳糖血症 型 半乳糖激酶 基因定位 17q21 q22 半乳糖血症 型 半乳糖尿苷二磷酸 4 异构酶 基因定位 1p36 p35 51 可编辑 本章节重点 分子病及遗传