低运转骨病PPT课件.ppt

慢性肾脏病矿物及骨病 Chronickidneydisease mineralandbonedisorders CKD MBD 继发性甲状旁腺功能亢进 secondaryhyperparathyroidism SHPT 北京协和医院肾内科袁群生 1 CKD MBD的概念 慢性肾病时矿物及骨代谢异常的临床综合症 矿物 Ca P VitD和甲状旁腺激素 PTH 代谢紊乱 骨代谢异常 肾性骨病或骨营养不良 骨骼外 血管或软组织 钙化 2 肾性骨营养不良的分类 高运转骨病 highturnoverbonedisease 纤维性骨炎 osteitisfibrosa 低运转骨病 lowturnoverbonedisease 骨软化 osteomalacia 无力性骨病 adynamicbonedisease ABD 铝相关骨病 Aluminiumrelatedbonedisease 混合性骨病 mixedbonedisease 3 SHPT的概念 PTH的合成和分泌异常增加 可伴有甲状旁腺的增生 其所致的骨病称为纤维性骨炎 4 SHPT的发病率 GFR 80ml min12 GFR 60ml min32 Hemodialysis34 5 纤维性骨炎 由甲状旁腺功能亢进所致 故又称甲旁亢骨病 PTH 破骨细胞和成骨细胞代谢活跃 故称高运转骨病 破骨细胞活性强于成骨细胞 骨吸收作用强于骨形成作用 囊腔形成 纤维组织填充 纤维囊性骨炎 6 正常骨组织 7 纤维性骨炎 8 SHPT的病因及发病机制 1 25 OH 2D3缺乏 CKD 肾实质和健存肾单位减少 1 羟化酶缺乏 1 25 OH 2D3生成不足 1 25 OH 2D3可抑制甲状旁腺细胞PTH基因转录和mRNA信息的表达 抑制PTH的合成与分泌 该抑制作用强于Ca2 对PTH分泌的抑制作用 且作用更持久 9 10 11 12 SHPT的病因及发病机制 甲状旁腺细胞1 25 OH 2D3受体 VDR 数量下降及对1 25 OH 2D3作用的抵抗 Merke发现 双肾全切 6天 大鼠或狗甲状旁腺细胞VDR数量仅为对照动物的50 Naveh报告 正常大鼠喂饲1 25 OH 2D3可引起剂量依赖的甲状旁腺VDRmRNA表达上调 提示 1 25 OH 2D3可调节其甲状旁腺细胞上受体的数量 13 SHPT的病因及发病机制 甲状旁腺增生 弥漫型 早期 和结节型 中晚期 甲状旁腺增生 VDR密度 钙敏感受体 CaSR 结节性增生甲状旁腺VDR和CaSR密度较弥漫性增生者更低 自分泌机制 即甲状旁腺PTH的分泌不受高水平Ca或药理剂量的1 25 OH 2D3的抑制 甲状旁腺严重增生时 最多可达正常的50 100倍 PTH大量分泌 14 Progressionofparathyroidhyperplasiaandmanagementstrategy 15 SHPT的病因及发病机制 低钙血症和钙调定点 set point 的升高 低Ca2 PTH 高Ca2 PTH 钙调定点 最大PTH分泌量下降50 时的血清钙水平 正常人为1 0mmol L 慢性肾衰病人为1 26mmol L 16 SHPT的病因及机制 磷潴留 直接作用 转录后水平 刺激PTH的合成与分泌可能机制 影响甲状旁腺细胞膜磷脂成分 影响细胞内外钙的流通 降低VDR刺激甲状旁腺细胞增生 VDR密度降低 使其对1 25 OH 2D3的作用产生抵抗 17 SHPT的病因及发病机制 磷潴留 间接作用 低钙血症 Ca2 PTH分泌 抑制1 羟化酶活性 1 羟化酶活性 1 25 OH 2D3水平 PTH合成和分泌 18 SHPT的临床表现 转移性软组织钙化细胞膜PTH Ca2 交换障碍线粒体膜 细胞内钙沉积 19 SHPT的临床表现 甲旁亢骨病 纤维性骨炎表现 骨痛 病理性骨折 骨骼畸形X ray 骨膜下骨吸收血生化 PTH 骨钙素 BGP 和碱性磷酸酶 AKP 20 SHPT临床表现 血液系统损害 加重贫血机制 1 PTH下调骨髓红系祖细胞EPO受体 2 PTH对红细胞的直接毒性作用 3 骨髓纤维化 纤维性骨炎 抑制WBC的游走 吞噬作用 21 SHPT的危害 心血管损害 尿毒症性心肌病心血管钙化高血压 神经系统损害 周围神经病变尿毒症脑病 尿毒症肌病 肌痛 肌无力等 PTH 干扰肌肉蛋白代谢 能量转化和脂肪酸氧化 22 SHPT的危害 免疫系统功能异常 PTH 抑制T B淋巴细胞的增殖及抗体的产生 蛋白质 脂肪及糖代谢紊乱 蛋白营养不良 高脂血症 糖耐量异常 其它 1 皮肤和粘膜损害 2 软组织坏死 3 肺间质钙化 4 细胞外钾向细胞内转移障碍 23 肾性骨营养不良的诊断 骨组织活检 诊断肾性骨营养不良金标准 具有创伤性 患者不易接受 需配备有一定经验的专业技术人员 影像学检查 生化指标 24 PTH可估测骨病的类型 肾性骨病的诊断方法 PTH 150 200pg ml 诊断纤维性骨炎时 敏感性为93 特异性为77 PTH 60pg ml 诊断低运转骨病时 敏感性为70 特异性为87 由此可见 血清PTH水平可用来预测骨病的类型 25 PTH可估测骨病的类型 肾性骨病的诊断方法 在儿童患者 PTH 200pg ml 同时Ca 10 0mg dl时 诊断高运转骨病 敏感性为85 特异性可达100 PTH 200pg ml 诊断无力性骨病时 敏感性为100 特异性为79 PTH预测骨组织形态改变在未暴露于铝环境人群中较好 26 SHPT的治疗措施 纠正高磷血症纠正低钙血症活性维生素D的应用拟钙剂的使用手术治疗 27 SHPT治疗的目标 维持较理想的PTH水平 PTH水平达标维持较理想的Ca P VitD水平治疗骨病减少骨骼外钙化的发生降低心血管发病率和死亡率 28 PTH目标值设置的依据 PTH过高 可引起纤维囊性骨炎 可发生三发性甲旁亢 增加心血管及全因死亡的风险PTH过低 可引起无力性骨病或骨软化 更易发生高钙血症及血管钙化 增加心血管及全因死亡的风险 29 2003K DOQI指南关于iPTH Ca P和Ca P的目标值 CKDGFRiPTHCaPCa PStage ml min pg ml mg dl mg dl mg2 dl2 330 5935 70正常2 7 4 6 55415 2970 110正常2 7 4 6 555 15150 3008 4 9 53 5 5 5 55ordialysis 30 2009KDIGO指南关于Ca P和iPTH的目标值 CKD分期3 55DCa参考值范围参考值范围P参考值范围接近参考值PTH如超过正常值高限 正常值高限的2 9倍评估Ca P VitD状况 31 ConversionFactorsofMetricUnitstoSIUnitsTestMetricUnitConversionFactorSIUnitsCamg dl0 25mmol lPmg dl0 3229mmol lCa Pmg2 dl20 0807mmol2 l2PTHpg ml0 106pmol l1 25 HO 2Dpg ml2 6pmol l25 HO Dng ml2 496nmol lNOTE MetricUnitsxConversionFactor SIUnits 32 2019 12 27 33 K DOQI与KDIGO相关指标目标值的比较 2003K DOQI2009KDIGOCa mmol L 2 10 2 37参考值范围P mmol L 1 10 1 80接近参考值PTH pg mL 150 300正常值高限的2 9倍25HOD ng mL 未提及30 100 34 PTH目标值变迁的理由 2003K DOQIPTH目标值的确立 是于1980s后期 1990s早期用AllegroIntactPTHassay 第二代 测定PTH浓度 并比较PTH水平与透析患者骨活检资料所得但是此后发现 当PTH值在100 500pg mL时 各种类型的骨运转都可出现 通过干预改变PTH水平 并未使患者受益而且有研究发现 当PTH水平高于400 600pg mL时 才与死亡率相关 35 PTH目标值变迁的理由 因此 若参照AllegroIntactPTHassay商家所提供的正常值高限65pg mL KDIGO将K DOQIPTH目标范围 150 300pg mL 扩展至130 585pg mL但是 由于考虑到不同单位测定PTH的变异性大 KDIGO没有象K DOQI那样将所测定的绝对值作为PTH的目标范围 而是使用了正常值高限的倍数PTH的动态变化比其单次测定值更为重要 36 PTH目标值变迁的理由 影响PTH参考值测定的因素 不同方法不同商家提供的试剂盒参考人群VitD状况差异参考人群的其他情况 年龄 种族 GFR水平 Ca的摄入 BMI等 37 PTH的测定方法的演变 38 PTH的测定方法 39 40 PTH水平与死亡率的关系 n 40538 41 42 PTH水平与死亡率的关系 n 58058 43 44 减少磷潴留 限制饮食中磷的摄入 800 900mg d 时机 GFR 30 40ml min时 即宜开始限磷 肠道磷结合剂的应用 透析模式的调整 45 磷结合剂的应用 1960 70s铝剂 Al OH 3凝胶 优点 疗效好 缺点 铝中毒 可致脑病 骨软化和小细胞性贫血 P 7 0mg dl时使用 使用一般不超过4 6周 46 磷结合剂的应用 1980 90s钙盐 碳酸钙 醋酸钙 葡萄糖酸钙剂量 元素钙 9 5mg dl时 3 6g Ca11 0mg dl 发生率高 22 50 47 磷结合剂的应用 阳离子聚合物 RenaGel Sevelamer 非含钙和铝的肠道磷结合剂 高钙血症发生率低 约5 降低LDL C 升高HDL C 其它 碳酸镧 碳酸镁 48 司维拉姆 盐酸司维拉姆 sevelamerhydrochloride 碳酸司维拉姆 sevelamercarbonate 唯一口服后不被吸收的不含钙不含铝的磷结合剂 几乎100 以粪便排泄 一种阳离子聚合物 携带多个胺基 可在小肠内质子化而带正电荷 通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合 然后从肠道排出 不仅能有效地控制血清磷水平 还可以改善血脂异常 降低冠状动脉和主动脉钙化的发生率 49 司维拉姆 司维拉姆的初始剂量 血磷5 5 7 5mg dl时 800mg3次 日 血磷7 5 9 0mg dl时 1200 1600mg3次 日 血磷 9 0mg dl时 1600mg3次 日 50 司维拉姆 可围绕血磷目标值 如3 5 5 5mg dl 调整该药剂量 血磷 5 5mg dl 增加剂量400 800mg 次 血磷3 5 5 5mg dl 剂量不变 血磷 3 5mg dl 减少该药剂量400 800mg 次 有人报告 每日最大剂量盐酸司维拉姆可用至13g 而碳酸司维拉姆可用至14g 51 司维拉姆 不良反应 胃肠道反应 如恶心 腹泻 胃肠胀气和消化不良等 发生率明显高于钙盐 碳酸司维拉姆明显少于盐酸司维拉姆 盐酸司维拉姆酸可能轻度降低血碳酸氢盐浓度 加重CKD患者酸中毒 导致骨骼中的钙磷释放 而碳酸司维拉姆则既可降磷 又不会加重酸中毒 且无需监测血清氯和碳酸氢根水平 52 透析模式的调整 常规血液透析 小时 次 次 周 Qb200 300ml min Qd500ml min 清除 约900mg 次 常规血液透析滤过 清除 约1030 1700mg 次 短时每日透析 1 5 2 5小时 次 6 7次 周 Qb450ml min Qd500ml min 缓慢夜间透析 6 8小时 次 6 7次 周 Qb150 300ml min Qd300ml min 可以更有效的清除磷酸盐 治疗5个月后可以停用磷结合剂 53 活性维生素D制剂的应用 最常用者 1 25 OH 2D3 1 OH D3 1 OH D3主要经肝脏25 羟化酶的作用转化为1 25 OH 2D3而起作用 作用 增加肠道Ca P的吸收 抑制PTH的合成与分泌 抑制骨的吸收和促进骨的矿化 用于 CKD高运转骨病和顽固性低钙血症 54 小剂量活性维生素D 1 25 OH 2D30 25 1 0 gqd 1 OH D30 25 1 5 gqd 此法用于治疗继发性甲旁亢 SHPT 及肾性骨病已有数十年 对轻中度SHPT有一定疗效 并可增加骨质及骨密度而治疗肾性骨病 但对某些严重SHPT及严重纤维性骨炎或骨软化来说 长期服用1 25 OH 2D3 常由于发生高钙血症而不得不减量或停用 因而难以获得满意的疗效 55 大剂量1 25 OH 2D3冲击疗法 1 25 OH 2D32 0 4 0 g2 3次 周po1 25 OH 2D32 0 4 0 g2 3次 周iv优点 迅速达到血1 25 OH 2D3峰值浓度 疗效更快 更好 高钙 高磷血症发生率更低 对部分严重或顽固性SHPT仍然有效 56 K DOQI慢性肾病临床实践指南推荐的1 25 OH 2D3用法 1 25 OH 2D3iPTHCaPCa P静脉口服 pg ml mg dl mg dl mg2 dl2 g 次 3 w g 次 3 w 0 5 1 50 5 1 5300 6001000 10 0 5 5 55 57 活性维生素D剂量的调整 每1 3个月检测Ca P和PTH一次 若PTH达标 则剂量可减少25 50 直至小剂量维持 若PTH下降不明显 剂量可增加25 50 若PTH下降不明显 且剂量增加25 50 仍无反应 或PTH进行性升高者 则需行甲状旁腺超声 明确有无增生或结节形成 必要时宜手术治疗 58 钙模拟剂 Calcimimeticagents Cinacalcet 又名R56