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利尿药和脱水药 1 第一节利尿药利尿药 diuretics 是一类直接作用于肾脏 能促进电解质及水排出 增加尿量 消除水肿的药物 2 3 一 利尿药作用的生理学基础尿液的生成是通过肾小球滤过 肾小管和集合管再吸收及分泌而实现的 4 一 肾小球滤过血液流经肾小球 除蛋白质和血细胞外 其他成份均可滤过而形成原尿 约99 的原尿在肾小管被再吸收球管平衡现象 肾小球滤过率增加时 肾小管的重吸收率也提高 因此增加肾血流量及小球滤过率的药物可利尿 但作用极弱 5 二 肾小管重吸收1 近曲小管重吸收65 70 Na 吸收机制 Na 重吸收通过Na K ATP酶和Na H 交换实现的 6 2 髓袢升枝粗段原尿中30 35 的Na 被重吸收 而不伴有水的吸收 是高效利尿药的重要作用部位 呋塞米 吸收机制 Na K 2Cl 同向转运系统完成 将2个Cl 个Na 和一个K 同向转运到细胞内 K 形成再循环 Ca2 g2 被动重吸收 7 稀释功能 原尿流经髓袢升枝时 对水的通透性低随着NaCl再吸收不断进入髓质间隙 髓质间隙保持高渗状态 而使管腔液由高渗变为低渗状态 这是肾脏对尿液的稀释功能 浓缩功能 当低渗尿液通过远曲小管和开口于髓质乳头的集合管时 由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差 在抗利尿激素的影响 官腔内水被动的向髓质间液扩散 使尿液浓缩 当Na K 2Cl 协同转运受高效利尿药抑制时 可破坏肾脏尿液的稀释和浓缩功能 排出大量较低渗的尿液 产生强大的利尿作用 8 3 远曲小管前部此段NaCl的重吸收由Na Cl 同向转运系统介导 此段Ca2 在甲状旁激素的调节下 经腔膜侧钙通道转至细胞内 在经基膜侧的Na Ca2 交换系统转运到细胞间液 中效噻嗪类利尿药作用于此段影响对NaCl的再吸收 使肾的稀释功能降低 但不影响肾的浓缩功能 利尿效应不如高效利尿药 9 4 远曲小管及集合管吸收原尿Na 约5 10 通过Na泵吸收 也可经Na H 交换和Na K 吸收 Na K 交换过程 这是在醛固酮调节下进行的 药物通过抗醛固酮的功能 排Na 留K 产生弱的利尿作用 10 二 常用利尿剂 高效利尿剂 呋塞米 中效利尿剂 噻嗪类 低效利尿剂 螺内酯 乙酰唑胺 11 一 高效利尿药药物 呋噻米 furosemide 速尿 依他尼酸 etacrynicacid 利尿酸 作用快 强和短暂 12 呋噻咪 呋喃苯胺酸 速尿 药动学 口服后迅速吸收 约0 5h生效 1 2小时达到高峰 持续6 8h 约98 与血浆蛋白结合 约66 以原形从尿中排出 13 药理作用 1 利尿作用 作用强大 与剂量有关 有个体差异 故临床应小剂量开始 并做到剂量个体化 机制 主要抑制髓袢升支粗段K Na 2Cl 同向转运系统 妨碍NaCl的重吸收 干扰尿的稀释浓缩功能 14 15 由于Na 排出多 促进K Na 交换和H Na 交换 故尿中H 和K 排出多 引起低血钾和低盐综合症 Cl 排出大于Na 的排出 引起低氯性碱中毒 呋噻咪还能抑制Ca2 和Mg2 重吸收 促进Ca2 和Mg2 排出产生低镁血症 而Ca2 在远曲小管被重吸收 故不易产生低钙血症 16 2 扩血管 扩张小动脉 降低肾血管阻力 增加肾血流量与前列腺素分解酶有关 对急性肾功能衰竭有利 17 临床应用 1 水肿 严重水肿 对心 肝 肾等各类水肿都有效 不常规应用2 急性肺水肿和脑水肿 扩血管 降低外周阻力 减轻心脏负荷 利尿3 预防急性肾衰 扩血管增加肾血流量 以缺血区最为明显 利尿冲洗肾小管 防止肾小管的萎缩和坏死4 加速毒物排出 配合输液可促进药物从尿中排出 18 不良反应 1 水与电解质紊乱低血容量低血钾 低血钠低氯碱血症等 注意纠正低血Mg2 19 2 胃肠道反应 恶心 呕吐 上腹部不适 大剂量时尚可出现胃肠出血 3 耳毒性 眩晕 耳鸣 听力减退或暂时性耳聋 肾衰者易发生 与氨基糖甙类合用加重耳毒性 原因 耳蜗管基底膜毛细胞受损伤 内淋巴电解质成分改变 如Na Cl 浓度的升高等可能与耳毒有关 4 其他偶有皮疹 骨髓抑制 20 药物相互作用 氨基苷甙类抗生素及第一 二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用 应避免合用 非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na 作用 尤其在血容量降低时 华法林 氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位 而增加药物的毒性 21 22 23 2019 12 27 24 Na 25 二 中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类 thiazides 利尿药基本结构相似 利尿药作用从弱到强的顺序依次为 氯噻嗪 chlorothiazide 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氢氟噻嗪 hydroflumethiazide 苄氟噻嗪 bendroflumethiazide 环戊噻嗪 cyclopenthiazide 噻嗪类药物的效能相同 26 体内过程 口服吸收良好 吸收率 80 氯噻嗪吸收率只有30 35 稍差 在体内不被代谢排泄肾小球滤过及近曲小管分泌少量由胆汁排泄 27 药理作用 1 利尿作用中等强度利尿机制 作用于远曲小管开始部位 干扰Na Cl 同向转运系统 减少NaCl的重吸收 同时伴有K 的丢失 对碳酸酐酶有轻度抑制作用 抑制H Na 交换 当H Na 交换受抑制 促进K Na 交换导致低血钾 噻嗪类还可减少尿酸排出 引起高尿酸 促进钙重吸收 产生高钙血症 促进镁排出引起低镁血症 28 29 2 降压作用 机制 a排钠利尿 血容量减少b排钠利尿 使血管平滑肌内缺钠 从而减少细胞Na Ca2 交换 减低细胞内Ca2 降低血管对交感神经递质的敏感性 3 抗尿崩症 尿崩症是抗利尿激素分泌障碍 大量水分被排出 血中Na 多 多饮多排 药物使 a排钠使血钠降低 饮水减少 而发挥抗利尿作用 b抑制磷酸二酯酶 增加远曲小管及集合管细胞内cAMP的含量 后者能提高远曲小管对水的通透性 使水重吸收增加 减少尿的排出而产生利尿作用 30 临床应用 1 水肿是轻中度心性水肿首选利尿药 与强心甙合用时应注意补钾 对肾性水肿及轻性水肿效果较好 对严重肾功能不全者疗效差 2 降血压与其他降压药合用效果较好 3 尿崩症轻型 重型疗效差 31 不良反应 1 电解质紊乱低血钾 低血镁 低氯碱血症等 高血氨 表现为恶心 呕吐 腹胀和肌无力 肝硬化患者慎用 2 高尿酸血症及血尿素氮增高与尿酸竞争同一分泌机制 使尿酸排出减少 引起高尿酸血症 痛风患者慎用 3 升高血糖抑制了胰岛素的释放和组织对葡萄糖的利用 糖尿病者慎用 4 其他偶有过敏反应 粒细胞及血小板减少 32 三 低效利尿药留钾利尿药螺内酯 spironolactone 氨苯蝶啶 triamterene 阿米洛利 amiloride 33 螺内酯 spironolactone 作用与用途 利尿作用弱 起效慢而维时久留 仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用 属留钾性利尿剂 机制 结构与醛固酮相似 螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体 拮抗醛固酮的保钠排钾作用 促进Na和水的排出 减少K排出 34 Na 35 本品利尿作用与体内醛固酮水平有关 实验表明对切除肾上腺的动物无利尿作用 只有当体内醛固酮水平高时利尿效果显著 主要用于伴有醛固酮增高的顽固性水肿如肝硬化腹水 CHF和肾病综合症引起的水肿 常与噻嗪类合用增强利尿效应 防止噻嗪类所致的低钾血症 36 不良反应 久用可引起高血钾 尤当肾功能不良时 肾功能不良者禁用 性激素样副作用 37 氨苯蝶啶 triamterene 阿米洛利 amiloride 二者结构不同但作用相同 作用和用途 作用于远曲小管及集合管 阻滞Na 通道而减少Na 的再吸收 抑制K Na 交换 排钠增加利尿 K 排泄减少 单用效果差 与噻嗪类合用 不良反应 长期服用可引起高血钾症 肾功能不良者易发生 叶酸缺乏氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶 引起肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血 38 39 利尿药应用原则1 心性水肿 强心苷与噻嗪类利尿药合用 对重症水肿使用高效利尿药和留钾利尿药 2 肾性水肿 严重水肿时可用噻嗪类加留钾利尿药 急性肾功能早期和慢性肾功能衰竭用呋噻咪 3 肝性水肿 多伴有继发性醛固酮增多 用留钾利尿药或合用噻嗪类或呋噻咪 40 第二节脱水药又称渗透性利尿药 osmoticdiuretics 是指能使组织脱水的药物 这类药物特点 在体内不被代谢 经肾小球滤过而不被肾小管重吸收的小分子化合物 包括 甘露醇山梨醇高渗葡萄糖等 41 特点 易经肾小球滤过 不易被肾小管再吸收 在体内不被代谢 不易从血管透入组织液中 大量静脉给药时 可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用 42 甘露醇 mannitol 临床用20 的高渗溶液 药理作用 1 脱水作用 口服吸收极少 静注后 不易从毛细血管渗入组织 提高血浆渗透压 使细胞内水分向组织间液渗透 使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用 使增高的颅内压和眼内压迅速下降 2 利尿作用稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率 增加管腔渗透压 减少Na 和水的重吸收 3 增加肾血流量扩张肾血管 提高肾小球滤过率 增加肾血流量 与促进PGI2分泌有关 43 临床应用 1 预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量稀释有害物质改善急性肾衰早期的血流动力学变化2 脑水肿及青光眼脑水肿首选药降低青光眼患者的房水量及眼内压 短期用于急性青光眼 或术前使用以降低眼内压 44