中国慢性乙型肝炎防治指南版更新要点PPT课件.ppt

新流行病学数字 看到成就 更看到挑战 20亿人曾感染HBV 2 4亿为慢性HBV感染者 每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭 肝硬化和肝细胞癌2014年全国1 29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示 1 4岁 5 14岁和15 29岁人群HBsAg流行率分别为0 32 0 94 和4 38 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 2019 12 27 1 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据 服务中国患者新的关注 给予特殊人群 2019 12 27 2 新指南卷首语 全面考虑个体化治疗 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断 预防和抗病毒治疗中做出合理决策 但不是强制性标准 也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题 因此 临床医生在面对某一患者时 应在充分了解有关本病的最佳临床证据 认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上 根据自己的专业知识 临床经验和可利用的医疗资源 制定全面合理的诊疗方案 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 2019 12 27 3 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据 服务中国患者新的关注 给予特殊人群 2019 12 27 4 新增术语 乙型肝炎康复 既往有急性或慢性乙型肝炎病史 HBsAg阴性 HBsAb阳性或阴性 抗 HBc阳性 HBVDNA低于最低检测限 ALT在正常范围 慢性乙型肝炎急性发作 临床治愈 ALT升至正常上限10倍以上 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗 HBs阳转 ALT正常 肝组织学轻微或无病变 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 2019 12 27 5 新治疗目标 临床治愈 治疗目标 最大限度地长期抑制HBV复制 减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化 达到延缓和减少肝功能衰竭 肝硬化失代偿 HCC及其它并发症的发生 从而改善生活质量和延长生存时间 对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈 即停止治疗后持续的病毒学应答 HBsAg消失 并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善 HBeAg阳性与HBeAg阴性患者 停药后获得持久的HBsAg消失 可伴或不伴HBsAg血清学转换 HBeAg阳性患者 停药后获得持续的病毒学应答 ALT复常 并伴有HBeAg血清学转换 HBeAg阴性患者 停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常 如无法获得停药后持续应答 抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答 HBVDNA检测不到 基本 理想 治疗终点 满意 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 2019 12 27 6 如何临床治愈 重新认识患者 哪些人群更容易实现临床治愈 哪些人群更容易实现停药 哪些人群更容易实现停药后不复发 哪些人群更易实现s抗原转阴 EFFORT研究1 基线ALT 2 ULN HBVDNA 9logcopies ml且24周HBVDNA 300copies mL的患者LdT治疗2年 HBeAg血清学转换率可达46 1 SunJ etal Hepatology2014Apr 59 4 1283 92 梁延秀等 临床肝胆病杂志 2011 27 1275 1278 vanZonneveldM etal Hepatology 2004Mar 39 3 804 10 研究显示2 发生HBeAg血清学转换后复发率更低 且延长巩固治疗时间可降低复发率 研究显示3 HBeAg应答良好 IFN治疗12个月HBeAg消失 慢乙肝患者HBsAg消失率高 2019 12 27 7 NAs及IFN药物疗效总览 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 2019 12 27 8 发表于指南发布之际的新替比夫定5年治疗数据 1 JLHou etal AdvTher 2015Aug 32 8 727 41 2 TTChang etal Hepatology 2010 51 2 422 30 3 MarcellinPGE etal Hepatology 2014 60 313A 314A 4 TTChang etal Hepatology 2010 52 3 886 93 5 MarcellinP etal Lancet2013 381 468 75 肝纤维化改善 治疗后 Ishak纤维化评分较基线下降 1分ETV长期治疗中位数时间6年 范围 3 7年 2019 12 27 9 替比夫定治疗5年数据 组织学显著改善 HouJL etal AdvTher 2015Sep2 2019 12 27 10 各大指南所推荐的抗病毒治疗的适应症 LokASetal Hepatology 2009 50 661 2LiawYFetal HepatolInt 2012EASL JHepatol 2012 57 167 85慢性乙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 2015年10月 2019 12 27 11 指南推荐ALT水平应结合肝活组织检查决定是否治疗 虽然ALT并不能百分之百反映肝炎活动度 但指南推荐水平仍然对大多数患者适用 ALT正常的这类人群应该做肝活检或其他无创性肝纤维化诊断 结合起来决定是否需要治疗 如有明确的炎症和 或纤维化 则需要接受抗病毒治疗 LokASetal Hepatology 2009 50 661 2 LiawYFetal HepatolInt 2012 EASL JHepatol 2012 57 167 85慢性乙型肝炎防治指南 中华医学会肝病学分会 感染病学分会 2015年10月 2019 12 27 12 抗病毒治疗推荐意见及支持证据 HBeAg阳性初治 对初治患者优先推荐选用恩替卡韦 替诺福韦酯或Peg lFN A1 对于已经开始服用拉米夫定 替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者 如果治疗24周后病毒定量 300copies ml 改用TDF或加用ADV治疗118 142 A1 推荐意见5 推荐意见6 2019 12 27 13 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据 服务中国患者新的关注 给予特殊人群 2019 12 27 14 新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义 研究1表明 除基线因素外 治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率 据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念 强调治疗早期病毒学应答的重要性 并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗 NAs治疗中预测疗效和优化治疗 部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换 1 JSun etal Hepatology 2014 59 1283 92 2019 12 27 15 临床研究如何指导临床实践 整体人群 LDT治疗24周应答佳的患者 LDT治疗24周应答不佳的患者 LDT单药治疗 鼓励患者继续单药治疗 争取尽早获得HBeAg血清学转换 及时调整治疗方案 推荐联合治疗 实现持久病毒抑制和极低耐药率 2019 12 27 16 推荐意见6 核苷 酸 类药物 建议总疗程至少4年 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固治疗至少3年 每隔6个月复查一次 仍保持不变者 可考虑停药 但延长疗程可减少复发 B1 ChiH etal AlimentPharmacolTher 2015May 41 9 867 76 巩固治疗时间 持续病毒学复发危险比 HBeAg血清学转换后 巩固治疗时间延长至3年 纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者 开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性 停药时所有患者均为HBeAg阴性且HBVDNA不可测 200IU mL 巩固治疗定义第一次HBVDNA不可测治疗 HBeAg阳性患者HBeAg转阴 至停用NA 2019 12 27 17 基线 HBVDNA2ULN 24周 HBVDNA 300copies ml 应坚持治疗 HBeAg血清学转换 LdT治疗2年时可以在获得88 6 病毒学抑制的基础上 让41 3 的患者获得HBeAg血清学转换 3年的巩固治疗 更长的巩固治疗时间可以让患者病毒学复发的风险大大降低 对于部分合适患者 通过尽早实现HBeAg血清学转换最大限度缩短疗程 以提高患者依从性 满足患者需求 如何让HBeAg 初治慢乙肝患者在替比夫定治疗下尽快获得临床治愈的目标 2019 12 27 18 2019 12 27 19 一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南 新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据 服务中国患者新的关注 给予特殊人群 2019 12 27 20 全部22条推荐意见中 特殊人群占据11条 新指南重中之重 特殊人群 2019 12 27 21 妊娠相关情况处理推荐意见 全面关注 2019 12 27 22 妊娠晚期开始应用NA有利于降低HBV母婴传播 ZhangH etal Hepatology 2014Aug 60 2 468 76 婴儿52周HBsAg阳性率 0 309 10 352 P 0 002 一项前瞻开放性干预研究 共纳入HBeAg阳性 HBVDNA 6log10拷贝 mL ALT正常的妊娠女性700例 孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗 对照组363例 分娩了316 370例婴儿 所有婴儿均接受联合免疫 25例失访 随防至52周 实际处理分析的结果 实际处理分析 on treatmentanalysis 包括方案偏倚的研究对象 但排除治疗前退出 失访或提前终止研究的研究对象 2019 12 27 23 新增肾损害患者的处理推荐意见 与时俱进 已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者尽可能避免应用阿德福韦酯 替诺福韦酯 存在肾损害风险的CHB患者推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗 B1 2015 2015 LdT可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物 同时应根据肌酐清除率调整剂量 A1 接受TDF或ETV长期治疗的患者 应每年监测肾功能 基于低等级证据的选择性推荐 2015中国 2019 12 27 24 CaiJ etal ClinJAmSocNephrol 2012Oct 7 10 1561 6 左璐 等 中华肝脏病杂志 2014 22 7 504 508 采用回顾性调查分析方法 纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化298例 比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况 合并肾功能不全患者比例 62 298 56 257 6 41 乙肝肝硬化患者中合并肾功能不全 患者达20 8 2 伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多 eGFR下降定义为eGFR 60ml min 1 73m2一项大型横断面研究 纳入6854例中国成人患者进行HBV感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估 HBV感染患者 ALT升高 eGFR下降 约为无感染患者的4 07倍1 eGFR下降患者比例 P 0 05 3 81 91 6526 本研究将eGFR 90mL min 1 73m2者均纳入肾功能不全范围 HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组 ChenYC etal KidneyInt 2015May 87 5 1030 8 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 ESRD累积发生率 一项全国性队列研究 于1999年 2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者 旨在探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性 2019 12 27 26 肝硬化患者基线GFR越低 死亡风险越高 基线GFR低的肝硬化患者2年内存活率显著降低 基线GFR越低的肝硬化患者死亡风险越高 LimYS etal JHepatol 2010Apr 52 4 523 8 一项前瞻性研究 1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者 旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对于生存率的影响作用 死亡风险 生存率 年 GFR ml min 1 73m2 2019 12 27 27 肾脏病未能早期治疗将带来严重后果 1 陈香美 王海燕 中华内科杂志 2006 45 6 441 442 2 张晓英 中华保健医学杂志 2010 12 2 158 161 肾脏病早期常起病隐匿 早期症状不明显1 知晓率 早期诊断率和治疗率均很低1 未能及时进行有效治疗 最终可发展为终末期肾病2 必须依赖肾脏替代治疗 治疗花费巨大 透析费用约10万 年 人2 治疗难度大 治疗费用高 2019 12 27 28 慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗临床循证医学证据 2019 12 27 29 LdT治疗18个月 患者eGFR较ETV显著改善 LdT组治疗18个月 eGFR较基线均显著提高 所有患者 eGFR 90 mL min 1 73m2 eGFR 90 mL min 1 73m2 糖尿病 高血压 肝硬化 eGFR较基线变化百分比 MDRD P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 P 0 008 P 0 046 P 0 0001 LeeS etal GutLiver 2015May13 doi 10 5009 gnl14297 一项2010年 2012年的真实队列研究 纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗 578例患者接受恩替卡韦治疗 均至少治疗18个月 评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病 高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率 单药治疗 2019 12 27 30 治疗2年LdT组患者eGFR显著改善 空白对照组 LAM ADV LdT ETV 一项中国的前瞻性队列头对头研究 纳入275例慢性HBV感染患者 分别接受拉米夫定100mg d n 50 阿德福韦酯10mg d n 60 替比夫定600mg d n 68 恩替卡韦0 5mg d n 61 治疗 未经治疗患者36例 对照组 旨在评估核苷 酸 类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响 QiX etal JournalofViralHepatitis 2015 22 46 54 治疗104周 LdT组的eGFR较基线均显著提高 治疗104周后与基线相比 P 0 001 60 90 90MDRD eGFR mL min eGFR较基线变化值 60 90 90CG eGFR mL min eGFR较基线变化值 单药治疗 2019 12 27 31 治疗3年 LdT组eGFR稳定提高 ADV组持续降低 ETV组较基线几乎无改善 血清肌酐较基线变化值 mg dl 基于MDRD计算的eGFR较基线变化值 治疗3年 基于MDRDLdT组eGFR较基线均显著提高 ADV组持续降低 治疗3年 LdT组血清肌酐较基线均显著降低 ADV组持续升高 LdT ETV LAM ADV 空白对照组 1年 2年 3年 1年 2年 3年 单药治疗 一项中国的前瞻性队列头对头研究 纳入275例慢性HBV感染患者 分别接受拉米夫定100mg d n 50 阿德福韦酯10mg d n 60 替比夫定600mg d n 68 恩替卡韦0 5mg d n 61 治疗 未经治疗患者36例 对照组 旨在评估核苷 酸 类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响 QiX etal JournalofViralHepatitis 2015 22 46 54 由eGFR改善论慢乙肝的 肾 重治疗 李一 2014年5月18日 仅限专家顾问会使用 32 GLOBE研究4年结果 LdT治疗eGFR持续改善 对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析 研究显示LdT治疗后可改善eGFR 且作用持久 eGFR MDRD ml min 1 73m2 GLOBE研究是一项多中心 随机双盲研究 自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者 1 1随机分为替比夫定组 n 680 600mg qd 与拉米夫定组 n 687 100mg qd 部分患者入组GLOBE延伸研究 分析该部分患者的eGFR变化 n 655 n 653 n 637 周 n 511 单药治疗 WangY etal JViralHepat 2013Apr 20 4 e37 46 2019 12 27 33 P 0 0001 P 0 0003 P