新型噻唑-腙类化合物的合成及抗肿瘤活性的研究.pdf

9 8 化 学 世 界 新型噻唑一 腙 类化合物的合成及抗肿瘤活性的研究 史海 波 秦永 华 叶 红 张 维茂 吴燕 飞 浙江医药高等专科学校 药物化学研究所 浙江 宁波 3 1 5 1 0 0 2 O l 5年 摘 要 通过 芳基硫 脲 l a g与 3 一 氯一 2 4 一 戊二酮 2环 合得 到 2 芳氨 基一 4 一 甲基一 5 一 乙酰基噻 唑 3 a g 再 与 肼基 甲酸 甲酯 4进行 缩合 反应 得到 目标 产 物 以 5 e为例 分 别 对反 应 时间 催化 剂种 类及 物 质 的量 比进 行 了试验 最佳 的缩 合 反 应 条 件 是 反 应 时 间 6 h 催 化 剂 用 浓 盐 酸 物 质 的 量 比 1 1 1 收率7 0 9 合 成得 到 7个 目标 产 物 2 一 1 2 芳 氨 基一 4 一 甲基噻 唑一 5 一 乙缩 醛 肼基 甲酸 甲 酯 5 a g 目标 化合 物 结构 经 I R H NMR MS和 元素 分析确 证 采 用 MT T 法 对 MC F 一 7和 S MMC 一 7 7 2 1人 肿瘤 细胞株 进行 体 外抗肿 瘤 活性 测试 结果 发 现此 类化 合 物 活性 较 弱 化 合 物 5 f 有 一 定 的 抗 肿 瘤活性 关 键词 硫脲 噻 唑 腙 肼 基 甲酸 甲酯 合成 抗 肿 瘤 活性 中图分 类号 O6 2 3 7 5 R 9 1 4 文献标 志 码 A 文 章编 号 0 3 6 7 6 3 5 8 2 0 1 5 0 2 0 0 9 8 0 4 S y n t h e s is o f Ne w Th ia z o l y l h y d r a z o n e De r i v a t iv e s a n d Th e ir An t ica nce r Act iv it y in Vit r o SHI Ha i o QI N Yo n g h u a YE Ho n g Z HANG I n s t it u t e o f Ph ar ma ce ut ica l Ch e mis t r y Zh e j ia n g Pha r ma ce u t ica l Co l l e g e W e i ma o W U Ya n f e i Zh e j ia n g Nin gb o 31 5 1 O 0 C hin a Ab s t r a ct The a min ot h ia z o l e 3 a g wa s pr e p a r e d f r o m t hio ur e a s l a g a nd 3 chl o r o a ce t y l a ce t one 2 Se v e n n e w co mpo und s 5a g we r e ob t a in e d b y co nd e ns a t io n of a m in o t hia z o l e 3 a g wit h me t hy l h yd r a z ine ca r b ox y l a t e 4 i n t he pr e s e n ce of hy dr o ch l or ic a cid The b e s t con dit i on s o f co nd e n s a t io n r e a ct i on we r e r e a ct i on f o r 6 h HC1 as ca t a l ys t a n d mol a r r a t io n o f 3 e 4 1 1 1 The o pt i m um y ie l d wa s 7 0 9 Al l t he co rn po un ds we r e e v a l ua t e d f o r t he ir a n t ip r ol if e r a t iv e act iv i t y in vit r o a ga in s t M CF一 7 a nd SM M C一 7 7 2 1 As a r e s u l t mos t of t h e co m p ou nd s s h o we d we a k a nt i ca n ce r a ct iv it y a ga in s t t h e t e s t ce l l l ine s a m o ng wh ich t he m o s t po t e nt co mpo und 5f e x hibi t e d t h e hig he s t a ct i vit y a g a ins t M CF一 7 Ke y wo r d s t hi ou r e a s t hia z o l e hyd r a z o ne m e t hyl hy dr a z in e ca r bo xy l a t e s y nt he s is a nt ica n ce r a ct iv it y 噻唑类 杂 环 化 合 物 含有 一 N C S结 构 单 元 在 农药 医药等领域应用非常广泛 具有杀菌消炎 抗 帕 金 森 抗 老 年 痴 呆 抗 HI Vc 以及 抗 肿 瘤 等 广泛 的 生 物 活 性 另 外 腙 类 化 合 物 含 有 NHN C结构 是用 来制 备一 系列 杂环 化 合 物 的重 要 中间体 具有 广 泛 的生 物 活 性 如 抗 病 原 体 抗 肿 瘤及 抗 菌 等 我 们 在 前 期 研 究 2 一 氨 基 噻 唑 类 的合 成及 活性 研究 基 础上 想进 一 步考 察 以 2 氨基 噻 唑为母 环结 构引 入 NHN C结 构单 元 构建 新型 噻唑 腙类 化合 物 并 测试 其体 外抗 肿瘤 活性 以 收 稿 日期 2 0 1 4 0 6 1 6 修 回 日期 2 0 1 4 0 6 3 0 基 金项目 浙江 省教育厅科研项 目 Y2 0 1 1 2 2 5 5 5 浙江省教育厅科研项 目 Y 2 0 0 9 0 9 5 1 1 宁波市 自然科学 基金项 目 2 0 0 9 A6 1 0 l 8 5 2 O 1 4 年 度宁波市第二批科技项 目 2 o 1 4 A6 1 0 2 l 0 作 者简介 史海 波 1 9 7 6 一 男 浙江宁波人 博士 副教授 主要从事药 物合成 及构效关 系研究 E ma i l n b b l co n b a s h b s o h u co rn 第 2期 化 学 世 界 期找到高效低毒 的先导化合物 为此 我们设计 了 以下的合成路线 如图 1 所示 1 a g o o 亡 l 2 o l l H2 NHN C oCH3 4 R i P r OH HCI r e flu x me t h a n o1 r e flu x 5 a g H N O l I NNHC OCH R a H b o CH3 c m CH3 d p CH3 e o C1 f m Cl g p Cl 图 1 目标化合物 5 a g 合 成路线 1 实验 部分 1 1仪 器和试 剂 x 一 4型数字显示显微熔点仪 温度计未经校正 北京 泰克 仪 器 有 限公 司 T e n s o r 2 7型傅 里 叶 红 外 光 谱 仪 用 溴 化 钾 压 片 德 国 B r u ck e r公 司 A C4 0 0 4 0 0 MHz 型 核 磁 共 振 仪 C D C b 为溶 剂 T MS为 内标 德 国 B r u ck e r 公 司 Ag il e n t 1 2 6 0型 I o n Tr a p L C MS 5 0 0液相色谱 质谱联用仪 美 国 Ag il e n t 公 司 F l a s h E A1 1 1 2型 元 素 分 析 仪 美 国 热电仪器公 司 L DZ X 4 0 B I型立式 自动电热压力 蒸 汽灭 菌器 上海 申安 医疗 器 械 厂 XD 7 1 1型 酶标 分析 仪 上海 迅达 医疗 器械 有 限公 司 所用 试剂 均 为 市 售 分 析 纯 未 经 处 理 人 乳 腺 癌细 胞 株 MC F 一 7和 人 肝 癌 细胞 株 S MMC 7 7 2 1 均 由中 国科 学 院典 型 培 养 物 保 藏 委 员 会 细胞 库 中 国 科 学 院上 海生 命科 学研 究 院细 胞 资源库 提供 1 2 目标化 合物 5 a g合成 1 2 1 芳基硫脲 1 a g 的合成方法 参 照 文献 口 的方 法 合 成 其 收 率 及 部 分 物 性 数据 见表 1 表 1 合 成芳 基硫 脲的收率及部分物性 数据 化合 物 收率 外观 熔点 1 2 2 3 氯一 2 4 一 戊二 酮 2 的合成 参 考 文献 的方 法 合 成 浓 缩 得 淡 黄 色 澄 清 9 9 透明 的油状 液体 纯度 足够 用于下 一 步反应 1 2 3 2 一 芳 氨 基一 4 一 甲基一 5 一 乙 酰 基 噻 唑 3 a g 的 合 成 参 照本课 题组 发表 的文 献方 法 1 合 成 2 一 苯 氨基一 4 一 甲基一 5 一 乙酰 基一 噻 唑 3 a 浅 黄 色 固体 mp l 5 4 1 5 5 I R KB r v cm 3 2 8 0 3 2 03 3 1 4 0 3 0 96 1 61 7 1 5 5 8 1 4 83 1 3 3 2 H NMR 4 0 0 MHz C DCl TMS a 1 0 一 7 4 2 t J 8 o Hz 2 H Ar H 7 3 4 d J 一 8 0 Hz 2 H Ar H 7 1 9 t J 一 7 2 Hz 1 H Ar H 2 6 0 S 3 H CH 2 4 6 S 3 H C H3 C O AP C I MS m z 2 3 3 1 M HI l O O 化 合 物 3 b g按 同 样 方 法 合 成 并 进 行 结 构 表征 1 2 4 肼 基 甲酸 甲酯 4 的合成 将质量分数 8 5 9 6 的水合肼 1 1 7 6 g 0 2 too 1 和碳 酸二 甲酯 2 1 6 g 0 2 4 too 1 加入 到 2 5 0 mL的 三颈瓶 中 加热搅拌 回流反应 7 h 反应完成后 减 压蒸馏 析 出大量 白色 固体 用 二氯 甲烷重结 晶 真空 干燥 得 白色 固体 1 1 5 9 g 产 率6 4 4 mp 7 0 7 2 C 1 it E mp 7 3 oC 1 2 5 2 一 卜 2 一 芳氨基一 4 一 甲基 噻唑一 5 一 乙缩醛 肼 基 甲酸甲酯 5 a g 的合成通法 将 2 一 邻 氯 苯 氨 基一 4 一 甲 基一 5 一 乙 酰 基 噻 唑 3 e 2 6 6 5 g 0 0 1 mo 1 肼 基 甲 酸 甲 酯 4 0 9 8 g 0 0 1 1 mo 1 和无 水 异 丙 醇 5 0 mI 加 入 到 1 0 0 mL 三颈瓶中 并滴加 1 2滴浓盐酸 加热搅拌回流反 应 6 h 减压蒸馏蒸除溶 剂 析 出固体 抽滤 用少量 冰异 丙醇 淋洗 再用 适量 的质 量 分 数 9 5 乙醇 重结 晶得 到淡 黄色 固体 5 e 2 一 1 一 2 一 邻氯苯氨基一 4 一 甲基噻唑一 5 一 乙缩醛 肼 基甲酸甲酯 5 e 黄色固体 收率7 0 9 mp 1 9 2 1 9 3 I R KB r v cm 3 2 2 7 3 1 5 5 3 0 4 3 2 91 4 1 6 9 2 1 5 85 1 5 41 1 4 48 1 37 7 1 3 0 9 l 2 6 6 1 0 8 2 1 0 5 1 HNMR CDC1 a 1 0 7 9 7 7 9 5 m 1 H Ar H 7 7 4 bs 1 H 一 NHCO一 7 4 0 d d 1 H J1 1 2 Hz J 2 1 2 Hz Ar H 7 3 2 7 2 8 m 1 H Ar H 7 O 2 6 9 8 1 T I 1 H Ar H 3 8 6 S 1 H 一 oCH3 2 5 1 S 1 H t h i a z o l e CH3 2 2 2 S 1 H 一N C C H AP C I MS m z 3 3 9 0 M HI 1 0 0 An a 1 C a l cd f o r C 1 4 H1 5 C 1 N4 O2 S C 4 9 63 H 4 46 N 1 6 5 4 Fou nd C 4 9 45 H 4 3 0 N 1 6 6 6 s HN 化 学 世 界 化合 物 5 a d 5 f g 按 同样方 法 合成 并 进 行 结 构 表征 1 3抗 肿瘤 活性 测试 取 对数 生长 期 的 人 乳 腺癌 细胞 MC F 一 7细 胞 及 人 肝 癌 S MMC 一 7 7 2 1细 胞 用 E DT A一 胰 酶 消 化 液 消 化 并用 培 养基稀 释 成 1 1 0 mI 的浓 度 后接 种 入 9 6 孔 培养 板 每孔 1 0 0 L 置 3 7 5 C O 培 养 箱 中培养 接 种 2 4 h后 倾 去 培 养 基 加 入 用 培 养 基 稀释的样 品 每孔 2 0 0 L 每个 浓 度 加 3孔 置 3 7 5 C O 培 养 箱 中培 养 7 2 h后 在 细 胞 培 养 孔 中加 入 5 mg mI 的 MT T 四 甲基 偶 氮唑 盐 每 孔 1 O L 置 3 7 孵 育 3 h 加 入 D MS O 每孑 L 1 5 O I 用 振荡 器振 荡 使 甲腊 完 全溶 解 用 酶 联 免 疫 仪 在 5 7 0 n m 测 定 吸 光 度 OD值 以 同样 条 件 用 不 含样 品 含 同样 浓 度 D MS O 的培 养基 培 养 的细 胞 作 为对 照 计 算 细 胞 抑 制率 细 胞 抑制 率 的计 算 公 式 为 细胞 抑 制 率 一 对 照 组 O D 值 一 用 药 组 OD值 对 照 细 胞 OD 值 1 0 0 根 据 所 得 的 抑 制率用 B l is s 法计算样 品对肿瘤 细胞生长 的半数致 死 浓度 I C 2 根据 上 述方 法 测 定 了 7 个 化合 物 5 a g 对 以 上 2株 肿瘤 细胞 株 的 体 外抗 肿 瘤 活 性 测 试 结 果 见 表 2 表 2 目标化合物 5 a g 体 外抗肿瘤活性测试结果 Comp d Ce l l l in e s I C5 o tx mo l I M CF一 7 SM M C一 7 7 2 l 取 三 次买 验 数 据 的半 均 值 2结 果与 讨论 2 1 目标化合物的结构确定 目标 化 合 物 5 a g的结 构 均 经 I R H NMR MS和 元 素 分 析 确 证 I R 红 外 图 谱 中 在 3 1 5 8 3 3 2 5 cm 有 中等强 度 的 吸 收峰 为 NH 的伸 缩 振 动 在 2 9 1 4 2 9 5 3 C 1 T I 有 强 的 吸 收 峰 为 苯 环 的 一C H 的 伸缩 振 动 在 1 6 9 2 1 7 0 6 cm 有 强 的 吸 收峰 为酯 基 的 C O的伸 缩 振 动 在 1 5 9 0 1 6 1 0 C I T I 有 强 的 吸 收 峰 为 C N的 伸 缩 振 动 H NMR 图谱 中 在 7 6 9 7 9 4 出现 的 单 宽 峰 为 酰 胺 氮 上 的活性 氢 一 NHC O 一 所 有 化 合 物 的质谱 给 分 子 离子 峰 与相 应 的 分 子 式 一致 元 素分 析 结 果 与 其 实验 式 吻合 综 上 所述 化 合 物 5 a g的 光谱 和 元素分析与其结构式符合 表明化合物 5 a g为 目 标 化合 物 2 2反应 时 间对 5 e的影 响 以 5 e为例 其 他 条件 保 持 不 变 考 察 了反 应 时 间对 目标产 物 5 e 产率 的影 响 实验结 果 见表 3 表 3 反 应 时 间对 5 e的 影 响 0 时间 h 收率 3 e 4 一 1 1 1 反 应 温 度 保 持 回 沉 催 化 剂 为浓 盐 酸 由表 3可 知 随着 反 应 时 间延 长 收 率 逐 步 提 高 当反应 时长 达 6 h时 收率 可 达 7 0 9 继续 延 长反应 时 间 副 反应 增 加 导 致 收 率 下 降 因 此 适 宜 的反应 时 间为 6 h 2 3催 化 剂对 5 e的影 响 以 5 e为例 其他条件保持不变 考察不 同催 化 剂 催化 下 5 e的收率 变化情 况 实验 结果 见表 4 表 4催 化 剂 对 5 e的 影 响 催化剂种类 收率 无 浓 盐 酸 Ts H CH3 Co H 3 e n 4 一 l 1 1 反 应 温 度 保 持 回 流 反 应 时 间 6 h 由表 4可 知 催 化剂对 反应 产率 有较 大影 响 无 催 化 剂 下 收率 只有 3 2 5 加入 催 化 剂后 收 率 有 明 显 提 高 以醋酸 为催 化 剂 反 应 速 度 慢 且 副反 应 多 收率 不理 想 以浓盐 酸 为催化 剂 可得 较好 的催化 效 果 因此本 实验 以浓 盐 酸为催 化剂 2 4物质 的量 比对 5 e的影 响 在其他条件不变的前提下 考察了反应物 3 e与 4的物 质 的量 比对 5 e 收率 的影 响 实验结 果 见表 5 表 5物 质 的量 比对 5 a的 影 响 N 3 e 4 收率 反应温度保持 回流 反应时问 6 h 催化剂为浓盐酸 第 2期 化 学 世 界 由表 5可 知 当物 质 的量 比达 1 1 1 时 收 率 较高 继续提高物质的量 比 收率略有 下降 故本实 验 选择 反应 物 r 3 e 4 为 1 1 1 2 5抗 肿瘤 活性 结 果分 析 从 表 2可 以看 出 大部 分 化合 物对 所 测 试 的人 乳 腺 癌 细 胞 MC F 一 7活 性 抑 制 较 弱 而 且 对 人 肝 癌 S MMC 一 7 7 2 1细胞 株 基 本 上 无 活 性 说 明此 类 化 合 物 对所 测试 的肿 瘤 细 胞 株有 一 定 的选 择 性 其 中 化 合物 5 f 为所测 试 化 合 物 中 活性 相 对 较 好 I C 一 4 5 8 7 mo l I 的 说 明苯 基 上 的 间氯 取 代 基 有 利 于提高其抗肿瘤活性 但 由于测试的模 型有 限 尚 需 扩展 模 型进行 进 一步 的抗 肿 瘤活 性 研究 深 入探 讨 其结 构 与生物 活性 之 间 的关 系 初 步活 性测 试表 明此类 化合 物具 有 一 定 的 抗 肿瘤 活性 作 用 因 此在 今后 的研 究 中可 以以此类 化 合 物为 先 导物 进 一 步 的扩展 噻 唑腙类 化 合物 的研 究 3 结 论 综上所述 以芳胺为原料先合成芳基硫脲 1 a g 再与 3 一 氯代戊二酮 2环合得到 2 一 芳 氨基一 4 甲基一 5 一 乙酰基 噻唑 3 a g 最后 在 浓盐 酸催 化下 与肼 基 甲 酸 甲酯 4缩 合 反 应 共 制 得 7个 目标 化 合 物 5 a g 以 5 e 为 例 对缩 合 反应 的 时 间 催 化 剂种 类 和 物 料 配 比进 行 了试 验 最 佳 的反应 条 件是 反 应 时 间 6 h 催 化剂 为 浓 盐 酸 3 e 4 为 1 1 1 收 率 7 0 9 9 6 同时 选 取 人乳 腺癌 细胞 MC F 一 7和人 肝癌 细 胞 S MMC 一 7 7 2 1 采用 MTT法对 该 7个 目标 化合 物 进行 体外 抗肿 瘤 活 性 测 试 结 果 发 现 此 类 化 合 物 活性较弱 其中化合物 5 f 在所测试化合物中活性相 对 较好 I C 一4 5 8 7 F mo l L 此 类 化 合 物 值 得 进 一 步研 究 参考 文献 1 MAN J U S L D E VI S K C R AJ A S E KHA RAN K N Sy nt he s is a n d Ant imie r ob ia l St u die s o f Nov e l Bis d i a mi n o t h i a z o l e s J J He t e r o cy cl C h e m 2 0 0 9 46 3 45 5 4 58 2 S HAR MA P K S AWNHNE Y S N G UP T A A e t a1 Syn t h e s is a nd Ant iin f l a mma t or y Act iv it y o f So me 3 2 Th ia z o l y 1 一 1 2 b e n z i s o t h i a z o l e s J I n d i a n J Che m l 9 98 3 7B 3 76 38 1 L 3 GI I I E S P I E R J C I I F F E I A DA WS O N C E e t a 1 An t a g o n is t s o f t h e H u m a n Ad e n o s in e A2 A Re e e p t o r P a r t 2 D e s i g n a n d S y n t h e s i s o f 4 a r y l t h ie n o 3 2 P y r imi d i n e D e r iv a t i v e s J B i o o r g Me d C h e m I e t t 20 08 1 8 9 2 92 0 2 92 3 4 5 6 7 8 9 E l O 1 1 E 1 2 1 3 CUI M C TANG R K LI Z J e t a 1 Te a n d Re l a b e l e d 6 Dia l k y l a m in o 2 n a p h t h y l Et h y l id e n e De r iv a t i v e s a s I ma g i n g P r o h e s f o r a my l o i d P l a q u e s J B io o r g M e d C h e m Le t t 2 0 1 1 2 1 3 1 0 6 4 1 0 6 8 BELL F W CANTRELI A S H EGBERG M e t n Z Phe ne t h yl t h ia z o 1 e t hio ur e a PETT Comp ou nds a Ne w Cl a s s o f HI V l Re v e r s e Tr a ns cr ipt a s e I n hibi t o r s 1 Syn t h e s is a nd Ba s ic St r u ct ur e Act iv it y Re l a t i o n s h i p S t u d i e s o f P E T T An a l o g s J J Me d C h e m 1 99 5 3 8 2 5 49 29 4 93 6 GU X H W AN X Z J I ANG B S y n t h e s e s a n d Bi o l o gica l Act iv it ie s o f Bis 3 in do l y 1 t hia z ol e s An a l o gue s o f M a r in e Bis ind ol e a l ka l oid No r t ops e nt ins J B i o o r g Me d C h e m L e t t 1 9 9 9 9 4 5 6 9 5 7 2 KU MAR Y GREEN R BORYSK0 K Z e t a1 Sy nt h es is of 2 4 Dis ub s t it u t e d Thia z ol es a nd Se l e na z o l e s as Pot e nt ia l An t it u mor a n d Ant if il a r ia l Age n t s 1 M e t h y l 4 I s o t h io cy a n a t o me t h y 1 t h ia z o l e 2 一 ca r b a m a t e s Se l e n a z o l e 一 2 一 ca r ba ma t e s a n d Re l a t e d De r iv a t i v e s E J J Me d C h e m 1 9 9 3 3 6 2 4 3 8 4 3 3 8 4 8 KUM AR Y GREEN R W I SE D S e t a 1 Syn t he s is o f 2 4 一 Dis ub s t it ut e d Th ia z ol e s a n d Se l e n a z o l e s a s Po t e n t ia l Ant if il a r ia l a nd Ant it umor Age n t s 2 2 Ar yl a mid o a nd 2 Al kyl a mido Der iva t iv e s of 2 Amino 4 is o t h io cy a n a t o me t h y 1 Th ia z o l e a n d 2 Amin o 一 4 一 is o t h i o cy a n a t o me t h y 1 S e l e n a z o l e J J Me d C h e m 1 99 3 3 6 24 3 84 9 3 85 2 GRAS M THERRI EN B Sa SS FI NK G e t a1 An t ica nce r Ae t iv it y of Ne w Or ga n o r ut h e niu m Rh o diu m a nd I r idiu m Comp l e x e s Co nt a ining t he 2 Py r i d i n e 一 2 一 y 1 Th ia z o l e N N ch e l a t i n g L i g a n d E J J O r ga no me t Che m 2 01 0 69 5 8 l 1 1 9 一 l1 2 5 BURS AVI CH M G PARKER D P W I I LARDSEN J A e t a 1 2 An il in o 一 4 一 a r y l 一 1 3 t h ia z o l e I n h ib it o r s o f Va l o s in co n t a in in g P r o t e i n V C P o r p 9 7 J B i o o r g M e d Che m Le t t 2 01 0 2 0 5 1 67 7 一 l 67 9 范志金 钟滨 王素华 等 1 3 一 二 甲基一 5 一 甲硫基一 4 一 苯腙基羰基吡唑 的合成 及抑 菌活 性 I J 应 用 化学 2 00 3 2 0 4 3 65 3 67 R L I AS S G0L ERM AN N E RDENI Z H S y n t h e s is an d An t imicr ob ia l Act ivit y of So me Ne w H y dr a z one s o f 4 Fl uo r o be n z o ie Acid Hyd r a z id e a nd 3 Ace t y l 一 2 5 d is u b s t i t u t e d 一 1 3 4 o x a d ia z o l in e s J F a r ma co 2 0 0 2 5 7 2 1 7 1 1 7 4 S AI EM A A Sp e ct r oph ot o me t r ic a nd Pot e n t iome t r ic Ch a r a ct er iz a t ion of S ome Ar y l h ydr a z on e De r iv a t ive s a n d The ir Appl ica t ions in La n t ha nid e De t e r mina t ion E J Mi cr o ch e m J I 9 9 8 6 0 1 5 1 6 6 下转第 1 0 5页 第 2期 化 学 世 界 3 QUI B E L L M T AY L 0R S MAGN US N e t a 1 C y s t e i n e P r o t e a s e I n h ib it o r s US P 2 0 3 9 0 0 P 2 0 03 1 0 3O 4 梁建华 邓 志华 孙京 国 等 红 霉素 A9 一 肟 羟基 的醚 化保 护 J 北 京 理 工 大 学 学 报 2 0 0 3 2 3 1 1 2 0 1 22 5 B Uc c HI GNAN 0 J J HUANG Y T S ONG W S e t a1 E Be a m App l ica t ion t o M a s k M a king Us ing Ne w I mp r o v e d Kr s r e s is t US P 6 0 3 7 0 9 7 P 2 0 0 0 一 O3 1 4 6 ME L VYN R L D AVI D G c HUYNH M H n z Synt h e s is a nd Cr ys t a l St r uct u r es of Two Pot e n t ia l Ge md i P y r a z o l y 1 C y cl o a k a n e L i g a n d s C 6 H1 0 c N H3 2 a n d E c 5 H C 3 N 2 H J J C h e m Cr y s 1 9 9 9 1 2 9 6 6 5 9 6 6 1 7 OT TG M R AMOS T GR AND D e t a 1 A V e r s a t il e Rhod iu m Cat al ys t f o r Ace t a l iz a t ion Re a ct ion Un d e r Mil d C o n d i t i o n s E J T e t r a h e d r o n L e t t 1 9 8 9 3 0 4 5 61 51 61 5 4 8 HAB I B F NAS S E R I 2 4 4 6一 T e t r a b r o mo 一 2 5 一 cyc1 o he xa d ie n on e TABC0 a s a Ve r s a t il e Ef f ie nt a nd Che mo s e l e ct iv e f or t he Ace t a l iz a t io n a nd Tr a ns a c e t a l iz a t io n o f Ca r bo nyl Co m p ou nds t he Pr e pa r a t ion o f Ace t o n id e s f r o m Ep o x id e s a n d Ace l a l s 1 1 Dia ce 9 E l o 3 1 1 E 1 2 3 E 1 3 E 1 4 1 O5 t a t e s f r o m Al d e h y d e s J B u l l C h e m S o c J p n 20 02 7 5 1 0 21 9 5 22 05 LEONARD N M OS W ALD M C A Simpl e a nd Ve r s a t il e M e t h o d f o r t h e S y n t h e s is o f Ace t a l s f r o m Al d e h y d e s a n d Ke t o n e s Us i n g B i s mu t h T r i f l e J J Or g Che m 20 02 6 7 15 5 20 2 5 2 07 张世界 戴立 言 王 晓忠 等 环 己酮 二 乙缩酮 的合成 工艺研 究 J 高 校 化 学 工 程 学 报 2 0 0 6 2 0 1 90 93 BRANT L K CLAYT0N H Thia z ol ine Ring Fo r ma ri o n f r o m 2 M e t h yl cys t e ine s a n d 2 Ha l ome t hy l a l a n i t e s E J He t e r o cy l e s 2 0 0 2 5 8 6 0 1 6 3 4 J ACEK S MARI LA B Z S Z CP ZE PAN e t a 1 Cy e l iz a t ion of 1 3 Dia r yl 3 一 p he ny l s ul f a ny l一 1 pr op a no l s t o T h i o e h r o ma n s wi t h t h e P a r t i ci p a t i o n o f 1 3 5 一 P h S s h i f t J T e t r a h e d r o n 2 0 0 3 5 9 3 6 2 1 3 6 2 6 KAP00R K K GANAI B A KUM AR S nZ KHS 04 一 H2 O S iO2 一 ca t a l y z e d On e p o t S o l v e n t f r e e Sy nt he s is of Pyr a z o l in es Te t r a h y dr o ca r b a z ol e s a nd I n d o l e s Us i n g Micr o wa v e I r r a d ia t i o n E J S y n C o rn m u n 2 0 06 3 6 27 27 27 3 5 石彩 静 李 志 成 余 济 伟 等 二氧 化硅一 硫 酸氢 钾 固 体酸催 化 制 备生 物 柴 油 J 中 国油 脂 2 0 1 2 3 7 7 5 5 5 8 上 接 第 1 0 1页 1 4 3 S HI H B Z HANG S J G E Q F e t a l S y n t h e s i s a nd Ant ica ne e r Ev a l u a t io n of Th ia z ol yl cha l con e s J B