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第四章性别决定与两性分化 第一节性别决定性别决定是指决定胚胎向男性或女性发育 这个过程是以细胞生物学和分子遗传学为基础的极为复杂的过程 染色体性别性腺性别表型性别社会性别 染色体性别的调控性腺分化的调控 性腺分化受到性染色体和常染色体上多种基因的调控 其中最主要的是位于Y染色体上的睾丸决定因子 testisdeterminingfactor TDF Y染色体是男性性别的决定因子Y染色体睾丸决定因子 TDF SRYX染色体是卵巢分化与发育的决定因素 携带众多参与男性性别分化的基因 对男性性别分化起关键作用 1 调控睾丸发生的基因 H Y抗原基因 1955年由Eichward和Silmser发现支持点 a 出现于雄性动物的细胞膜上 雌性没有b 仅在睾丸组织内发现H Y抗原受体c 用H Y抗体处理新生小鼠 睾丸细胞转变为类似于卵泡的结构d 用H Y抗原处理雌性胚胎性腺向睾丸方向分化e 人类46 XX男性患者H Y抗原阳性f 47 XYY 48 XYYY的患者H Y抗原量增加 不支持点 a 抗原基因位于Y染色体长臂的近着丝粒处 与TDF位于短臂上的说法矛盾b 一些雄性白鼠和46 XY的男性有睾丸 但H Y抗原阴性c 一些H Y抗原阳性的46 XY患者表现为无性腺综合征 ZFY基因 1987年由Page等发现特性 位于Y染色体短臂近着丝粒处 编码蛋白含有13个锌指结构 因此称为ZFY ZincfingerofYchromosome 支持点 由于ZFY表达蛋白可与DNA结合 因此认为ZFY就是TDF 不支持点 a X染色体上发现了同源基因ZFXb 一些46 XX的男性染色体中无ZFY SRY基因 1990年由Sinclair自Y染色体短臂分离所得特点 a 位于Yp1 1区域为单拷贝基因b 大小为21Kb 含6696bp的开放阅读框架c 编码蛋白含有由79个氨基酸组成的HMG框架 提示表达蛋白可与DNA结合 支持点 a 位于Yp上与TDF的部位符合b 46 XY的女性有SRY的缺失或突变c 46 XX的男性有SRY的异位d 小鼠的Sry基因的表达时间与睾丸发生的时间一致e Sry转基因的雌性胚胎发育成雄鼠 证明了SRY就是TDF Y染色体上的SRY基因有SRY 原始生殖细胞 精原细胞原始性索细胞 支持细胞 间质细胞无SRY 原始生殖细胞 卵原细胞原始性索细胞 卵泡细胞 卵泡膜细胞 位于常染色体和X染色体上的睾丸发育相关基因WT 1基因定位于11q13为一种转录因子在胎儿的性腺原基和成年的Sertoli细胞有表达基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段2 SF 1基因定位于9q33为类固醇生成因子 1在胚胎的生殖嵴 类固醇激素生成细胞等有表达基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如 3 SOX9基因定位于17q24 3 25 1睾丸中有表达4 9p24和10q26 1 ter9p和10q缺失可引起性腺发育不全和两性畸形 性反转综合征 男性 46 XX Yp Xp末端异位 SRY阳性 体征似克氏综合征 性反转综合征 46 XY女性 SRY基因突变 第113密码子发生突变 女性外观 原发闭经 外生殖器幼稚 无阴毛 腋毛 乳房不发育 卵巢条索状 不支持点 a 一些46 XY的女性SRY阳性b 一些46 XX的男性SRY阴性46 XY女性 SRY阳性的可能原因 a SRY的点突变b SRY的下游基因或其它性别决定基因的丢失或突变 如9p10q上的部分基因丢失 性反转 17q24 25异位 睾丸发育不良 克氏综合征 47 XXY 克氏综合征 先天性睾丸发育不全 表型男性 小阴茎 小睾丸 无精子 身材高大 皮肤细腻 体毛较少 无胡须 无喉结 乳房发育 雄激素低 LH高 XYY综合征 47 XYY XYY综合征 身材高 智力正常或轻度低下 有性格或行为异常 性情暴躁 易冲动 常发生攻击性行为 2 调控卵巢发生的基因 当无Y染色体时 未分化性腺分化为卵巢 但卵巢的发生同时受到X染色体上一些基因的调控 且需要两条X染色体均正常 45 X Turner s综合征Xp缺失 卵细胞萎缩 月经紊乱Xq 13 25 26 缺失 卵巢退化 Turn s综合征 45 X Turn s综合征 体矮 蹼颈 后发际低 性腺发育不全 生殖器发育不全 原发闭经 外生殖器幼稚 乳距宽 乳头发育不良 无腋毛 阴毛 轻度智力低下 XXX综合征 47 XXX XXX综合征 超雌综合征 外表一般正常 部分患者智力障碍和精神障碍 卵巢功能异常 间歇性闭经 体矮 肥胖 眼距宽等 卵巢器官生成的相关基因DSS dosage sensitivesexreversalonXchromosome X染色体的剂量敏感性性反转基因 定位于Xp21 160kb 对卵巢的分化起重要作用 三生殖管道分化的决定因素中肾管 Wolff 男性副中肾管 Muller 女性取决于胚胎睾丸分泌的激素及其作用的完整性1 睾丸的存在是胚胎早期生殖管道原基组织分化成男性生殖管道的决定因素2 睾丸分泌的雄激素决定中肾管和生殖器的正常分化3 睾丸分泌抗Muller管激素 AMH 诱导副中肾管萎缩 AMH的功能副中肾管萎缩促使胚胎卵巢形态与功能男性化卵母细胞减数分裂抑制剂 促使胎儿期已经开始的卵母细胞减数分裂终止促进睾丸下降 雄激素的作用睾酮内生殖器双氢睾酮外生殖器 DHT DHT缺乏或对雄激素不敏感 外生殖器出现不同程度的男性两性畸形或完全的女性表型 第二节性别分化1996年Jimenez等提出性别决定和分化模型 单copy的基因DAX 1阻遏雄性发育途径 XX SRYDAX 1基因失活开始向雄性发育 XY 一睾丸的分化1 睾丸的分化过程2 睾丸的下降过程 睾丸引带的增生 睾丸引带的退化 睾丸的发生 第7周开始分化原始性索 曲精小管 直精小管 睾丸网曲精小管内间充质细胞 支持细胞 Sertolicell 原始生殖细胞 精原细胞曲精小管间的结缔组织 睾丸间质细胞 Leydigcell 第8周出现 睾丸的下降 第一阶段 第2个月 下降约10个体节 第3个月初 下降至腹股沟管上口 保持至28周 第二阶段 7 8个月 少数在出生后下降至阴囊 如一周岁内睾丸不能下降至睾丸 则为隐睾 隐睾的结果 精子发生障碍 睾丸肿瘤 二卵巢的分化在46 XX核型个体发育中 因没有Y染色体 不存在TDF 生殖腺发育为卵巢 卵巢分化比睾丸晚6 7周 形成次级性索16周 次级性索与表皮脱离 形成原始卵泡卵巢分化的标志 第一批卵泡出现在卵巢的中区 卵巢的发生 比睾丸晚6 7周分化 原始性索退化 皮质索形成 原始卵泡中央的原始生殖细胞 卵原细胞 初级卵母细胞周围的间充质细胞 卵泡细胞 三生殖管道的