MODY识别与诊疗ppt课件.pptVIP

MODY识别及其诊疗 1 1型糖尿病 2型糖尿病 超过90 属于2型糖尿病 糖尿病的分型 特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病 2 单基因糖尿病特点 由单一基因缺陷所引起 是病因最明确的糖尿病病种繁多 涉及的组织器官多发病率低致残和致死率高临床诊疗困难 复杂 确诊率低 3 丰富了胰岛 细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛 细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展 班廷科学成就奖 73rdScientificSessions 2013 Dr GraemeBell Insulinisnotacurefordiabetes itisatreatment Genetics also isnotacurefordiabetes butcanleadtobettertreatment 单基因糖尿病研究的意义 4 5 单基因糖尿病 细胞功能遗传缺陷青少年发病的成年型糖尿病 MODY 新生儿糖尿病线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷 严重胰岛素抵抗综合征 其他特殊类型糖尿病 对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病 临床医生考虑为特殊类型糖尿病的 6 青少年发病的成年型糖尿病 Maturity onsetDiabetesoftheYoung MODY 历史1928年有明显遗传倾向年轻起病的家族性糖尿病1974年提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病1975年开始引用MODY术语1991年染色体20q21存在MODY致病基因1992年MODY2突变基因位于染色体7p1996年确定MODY3致病基因HNF1A确定MODY1致病基因HNF4A 发病年龄早 以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确 糖尿病分类属于特殊类型糖尿病 7 目前公认的6个MODY的责任基因 MODY分型 FroguelP etal NEnglJMed 1993 328 687 702 YamagataK etal Nature 1996 384 458 460 YamagataK etal Nature 1996 384 455 458 StoffersDA etal Nat Genet 1997 17 138 139 HorikawaY etal Nat Genet 1997 17 384 385 MaleckiMT etal Nat Genet 1999 23 323 328 与胰岛 胰腺发育和功能维持相关转录因子 胰岛素分泌的代谢信号分子 共同病理生理特点 胰岛 细胞胰岛素分泌功能缺陷 8 MODY的临床特点 常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他 细胞功能障碍 非肥胖体型 具备前三项即可明确MODY的临床诊断 9 常染色体显性遗传模式 主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上 且由单个等位基因突变即可起病 a代表致病等位基因A代表正常等位基因 AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体 等位基因 基因型 表型 正常个体患者患者 10 典型常染色体遗传系谱特点 患者双亲中通常有一个是患者 且大多为杂合体患者同胞中约有1 2的个体患病 且男女发病机会均等患者的每个子女都有1 2的发病风险 且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时 子女一般不患病 11 MODY1 致病基因 肝细胞核因子4 HNF 4 染色体位置 20q12外显子 13个基因表达 肝脏 胰腺 12 HNF 4 靶基因和生理作用 调节脂代谢和能量代谢相关基因 ApoA ApoB ApoC载脂蛋白系列 1 调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因 PK GLUT2等 2 调节胰岛素分泌相关基因 KCNJ11 3 参与胚胎发育 4 对IPF 1 HNF 1 HNF 1 均有调控作用 5 GeneDev 2000 14 464 474PNAS 1997 94 13209 13214JCI 2005 115 1006 1015GeneDev 21994 8 2466 2477Diabetes1997 46 1652 1657 13 HNF 4 基因突变种类 EndocrJ 2003 50 5 491 9 Diabetes 1999 48 1459 1465 DNA结合障碍 基因突变引起HNF 4 不能与靶基因结合转录活性降低 突变的分子机制 14 MODY1临床表型和治疗 起病年龄 大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病 细胞功能 随着年龄的增长进行性恶化 降低1 4 年 胰腺外表现 低甘油三酯 低载脂蛋白AII CIII和B糖尿病并发症 常见 发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗 对磺脲类有一定敏感性 最终30 40 患者需使用胰岛素治疗 Joslin糖尿病学 第十四版 2007 480 483 15 MODY2 致病基因 葡萄糖激酶基因 GCK 染色体位置 7p15 3外显子 12个基因表达 肝脏 胰腺 16 GCK生理作用 葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛 细胞内葡萄糖浓度感受器促进肝糖生成 GlyonALetal Diabetes2003 52 2433 2440 Al HasaniH etal MolInterv2003 3 367 370 17 GCK基因突变种类 OsbakKK etal HumMut2009 30 1512 1526 18 MODY2的病理生理机制 酶动力学失活 1 与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下降葡萄糖拐点水平升高蛋白表达下降 2 蛋白热稳定性下降 2 3 1 DavisEA etal Diabetologia1999 42 1175 1186 2 SagenJV etal Diabetes2006 55 1713 1722 3 KesavanP etal BiochemJ1997 322 57 63 19 MODY2临床表型与治疗 起病 非常隐匿临床特点空腹血糖值升高是MODY2的固有特征无胰岛素抵抗表现糖尿病并发症 很少发生GCK突变与妊娠 治疗 很少需要药物治疗 仅在妊娠期间需胰岛素治疗 Joslin糖尿病学 第十四版 2007 480 483 20 MODY3 致病基因 肝细胞核因子1 HNF 1 染色体位置 12q24 2外显子 10个基因表达 肝 肾 胰腺 胰岛 21 HNF 1 基因靶基因和生理作用 肝脏 调节脂蛋白生物合成 1 胰岛 细胞 调控胰岛素基因表达 调节葡萄糖转运和代谢相关基因 GLUT2 PK 调节线粒体代谢相关基因 2 肾脏 葡萄糖重吸收 SGLT 2 3 胚胎发育 4 1 MolCellBiol 1992 12 3 1134 48 2 EnglJMed 2001 345 971 9803 EMBORep 2000 1 359 3654 EMBOJ 1993 12 4229 4242 22 HNF 1 基因突变种类 EndocrJ 2003 50 5 491 9 23 MODY3的病理生理机制 蛋白稳定性下降 1 DNA识别和结合缺陷 2 转录活性降低 3 影响HNF 1 自身二聚体和异二聚体形成 2 丢失HNF 4 结合位点 4 Diabetes 2004 53 500 504Diabetes 1997 46 1504 1508HumMutat 2000 15 173 180Diabetes 1997 46 1648 1651 24 MODY3临床表型和治疗 起病年龄 平均23岁胰岛素分泌与 细胞功能 与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重 1 细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿 由于肾糖重吸收障碍 糖尿是一个早期诊断指标 2 糖尿病并发症 微血管并发症 特别是视网膜病变治疗 对磺脲类药物具有超敏感性 3 4 低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物 5 Diabetes 1998 47 1459 1463DiabetMed 1998 15 816 820Diabetologia 1998 41 607 608DiabetesCare 1999 22 867 868Joslin糖尿病学 第十四版 2007 484 25 MODY3与1型糖尿病的鉴别 鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低 通常 0 5U kg 但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒 日本5 5 临床诊断为T1DM但实际上是MODY3 丹麦为10 26 MODY4 致病基因 胰岛素启动子基因 IPF 1 染色体位置 13q12 1外显子 2个基因表达 胚胎期 胰腺 脑 十二指肠成年期 胰岛 细胞和 细胞 27 IPF 1基因靶基因和生理作用 促进胰腺发育和胰岛 细胞成熟 1 调控葡萄糖刺激的INS基因转录 2 3 促进GLUT2 4 GCK 5 等基因转录 EMBOJ 1993 12 4251 4259PNAS 1993 90 3865 3869PNAS 1996 93 15057 15062MolEndocrinol 1996 10 1327 1334Diabetes 1996 45 1478 1488 28 MODY4IPF 1基因突变种类 P63fsdelC E224K P33T Exon 1 2 Transactivationdomain 1 38 Homeodomain 146 206 转录激活能力降低突变蛋白显性负效应核着位信号缺失 IPF 1无法入核蛋白降解增加 转录激能力下降 突变分子机制 Metabolism 2005 54 983 988JCI 1998 102 232 241JCEM 2003 88 4398 4406 29 MODY4的临床表型和治疗 起病年龄 13 67岁 平均35岁胰岛素分泌 1 糖刺激后1相分泌消失 2相分泌明显降低 P63fsdelC突变 胰腺外表现 2 P33T突变 低出生体重流产及新生儿夭折治疗 大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗 少数患者需使用胰岛素 1 ClocquetARetal Diabetes 2000 49 1856 18642 GragnoliCetal Metabolism 2005 54 983 988 30 MODY5 致病基因 肝细胞核因子1 HNF 1 染色体位置 17q12 3外显子 9个基因表达 肝脏 肾脏 31 HNF 1 基因靶基因和生理作用 与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络参与胚胎发育 组织器官分化 肾 肝胆系统 生殖系统参与葡萄糖调节靶基因 HNF 4 HNF 1 IPF 1 PKL GLUT2 pkhd1 多囊肾肝病基因 等 32 HNF 1 基因突变种类 EndocrJ 2003 50 5 491 9 影响HNF 1 正常二聚体形成DNA结合缺陷显性负效应 突变的分子机制 33 糖尿病表现起病年龄一般 25岁 细胞功能进行性受损胰岛素抵抗 1 部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗血脂异常 1 高甘油三酯 低HDL C并发症 MODY5患者可发生增殖性视网膜病变 2 肾脏表现 3 所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病 以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现 4 8 治疗多数患者需要胰岛素治疗 仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效 MODY5的临床表型和治疗 1 DiabetesCare 2004 27 1102 11072 Joslin糖尿病学 第十四版 3 Diabetologia 2001 44 387 3884 JPediatr 2007 150 313 314 5 HumMolGenet 2004 13 3139 31496 DaibetesCare 2007 30 1613 16147 AnnInternMed 2004 140 510 5178 NatGenet 1997 17 384 385 34 MODY6 致病基因 神经源性分化因子 NeuroD1 染色体位置 2q32外显子 2个基因表达 肝 肾 胰腺 胰岛生理作用 参与脑和胰岛发育过程 胰岛素基因是其靶基因突变的分子机制 对ins基因的转录活性下降 S159P突变 P206fsinsC 1 2 临床表型特征尚不明确 NatGenet 1999 23 323 328GeneDev 1997 11 2323 2334 35 MODY不同亚型间的比较 KahnCRet Al Joslin糖尿病学 第14版 478 479 严晋华等 中国早发2型糖尿病家系MODY1 5基因测定 中山大学学报 2009 30 4 437 441 NgMCet al Familialearly onsettype2diabetesinChinesepatients obesityandgeneticshavemoresignificantrolesthansutoimmunity DiabetesCare 20014 24 4 663 671 36 MODY与2型糖尿病的临床表现的差别 NEngJMed 2001 345 971 980 37 病例 主诉 发现血糖升高6年余现病史六年前体检发现空腹血糖7 0mmol l 控制饮食后血糖正常五年前妊娠期间时发现空腹高血糖 FPG 7 2mmol l 75gOGTT显示负荷后2h血糖 2hPG 12 6mmol l 诊断为妊娠糖尿病 使用胰岛素治疗后血糖控制良好40周足月妊娠 婴儿 体重2 8kg 身长48 5cm 葛某 女 30岁 已婚 38 产后OGTT 产后10周 FPG7 1mmol l 2hPG 9 5mmol l现单行饮食治疗 空腹血糖在6 7mmol l之间 糖化血红蛋白6 5 8 4 家族史母亲患糖尿病10余年 平时饮食控制 空腹血糖6 1 7 0mmol l之间 餐后7 8mmol l之间 未发现糖尿病慢性并发症哥哥患糖尿病4年 行饮食治疗 空腹血糖6 1 7 5mmol l之间 餐后不详3年前先后测得患者女儿 3岁 和侄女 哥哥的女儿 8岁 空腹血浆血糖大于6 0mmol l 39 体检及其它检查 BP126 70mmHg Wt52kg Ht165cm BMI19 10kg m2一般检查 发育正常 体型较瘦 其余体检无异常实验室检查肝肾功能 血脂全套 血尿酸水平正常空腹血清胰岛素 6 24 IU ml 正常值 4 0 25 IU ml ICA GAD IA 2抗体阴性超声 肝胆脾胰双肾未见异常合并症筛查 眼底照相 神经传导速度 尿微量白蛋白排泄率均正常 40 女性 男性 黑色阴影 糖尿病 灰色阴影 空腹高血糖 常染色体显性遗传模式 家系图 41 常染色体显性遗传 家族发病 累及3代早发病 2名受累家族成员年龄在25岁以下非胰岛素依赖 先证者及其母亲病程超过5年 均不需要胰岛素治疗 MODY临床诊断 临床诊断 1 42 不需药物治疗 所有患者均通过控制饮食治疗 除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外 轻度高血糖症出现时间早 IV 3 3岁发现空腹高血糖 空腹血糖波动范围小 6 8mmol l 空腹血糖随时间轻度恶化 II3饮食控制超10年 空腹血糖6 1 7 0mmol l 无糖尿病慢性并发症 先证者母亲病史超10年 无微血管和大血管并发症 MODY2临床诊断 临床诊断 2 MODY分型 43 基因诊断 MODY2 339Glu 339Lys 339Glu 339Lys 339Glu 339Lys 339Glu 339Lys 临床诊断 基因诊断 基因突变的功能学研究 治疗和遗传咨询 突变型 野生型 酶动力学 酶热稳定性 葡萄糖拐点水平升高 GKE339K突变 HumanGenetics 2010 44 治疗和遗传咨询 治疗 饮食 运动预后 良好GCK突变与妊娠 GCK妊娠糖尿病进行治疗和胎儿生长有关 是否需将MODY2母体血糖降到正常水平 取决于胎儿的基因型 基因型胎儿 母亲基因型 突变 正常 正常突变 巨大儿正常体重儿 正常体重儿低体重儿 NatGenet1998 19 268 270 Diabetologia2000 43 1060 1063 Diabetologia2007 50 620 624 不需严格控制血糖 需严格控制血糖 45 MODY家系分子遗传学筛查策略 MODY临床诊断 MODY1 6致病基因突变筛查 未检出突变 对家族和临床病史重新评估 候选基因筛查策略 MODYx 连锁分析 检出突变 未检出突变 检出突变 MODY分型 对家族成员作遗传分析 突变基因携带者 治疗或随访 确定新致病基因 46 MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6MODYX 报道地 0 0 1 3 0 7 0 7 1 1 96 2 0 4 5 91 0 3 5 8 0