早产儿呼吸暂停诊疗新进展-高喜容.ppt

早产儿呼吸暂停 湖南省儿童医院新生儿科高喜容2016年2月 早产儿最初几天所面临的问题 呼吸问题 RDS呼吸暂停喂养 液体与血糖问题感染体温维持 早产儿呼吸暂停 AOP 呼吸停止 20s或不足20秒但伴有心动过缓 心率 100次 分 及发绀 SpO2 80 持续 4s 目前主要通过心电监护 血氧仪作出诊断 周期性呼吸 呼吸形式的变化 呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸停止 次 分 持续时间 3s 一般无心率和皮肤颜色的改变 AOP的类型 中枢性呼吸暂停 呼吸运动和气流均停止10 25 阻塞性呼吸暂停 存在呼吸运动 但气流停止10 25 混合性呼吸暂停 在同一次呼吸暂停发作中出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现 或者在一段时间内多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼吸暂停发作50 75 Apneaofprematurity fromcausetotreatmentEurJPediatr 2011 170 1097 1105 AOP的发生率与胎龄密切相关 国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85 胎龄越小发生比例越高 国内近年来报告AOP发病率约为23 在极低出生体重儿发病率高达90 胎龄越小 AOP消失需要的时间越长Henderson SmartDJetal Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants CochraneDatabaseSystRev2001 3 赵婧等 早产儿呼吸暂停诊治进展 临床儿科杂志 2012 30 3 291 294 AOP的终止时间与胎龄呈负相关 胎龄 34周呼吸暂停足月时消失 37 40周 胎龄 28周纠正胎龄足月后仍可持续 43周 胎龄 34周呼吸暂停足月时消失 37 40周 胎龄 28周纠正胎龄足月后仍可持续 43周 ScottA Lorch etal EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants Pediatrics 2011 128 2 e366 e373 中枢是产生和调节呼吸运动的核心 延髓 自主无意识的呼吸基本节律 脑桥 呼吸调节中枢 调节呼吸的频率和时间 机体多种感受器的传入冲动 可以通过反射影响呼吸运动如条件性反射和化学性反射 神经系统发育的过程 胎龄神经发育3 4周起始10 20周胚胎生发层基质 GM 神经细胞发源地 分化为各种功能神经元24周逐渐出现成熟少突胶质细胞24 32周胚胎生发层基质提供成胶质细胞并分化成少胶质细胞 星形胶质细胞 早产儿呼吸中枢调节障碍 延髓的中枢化学感受器 早产儿CNS结构和功能发育不全 中枢化学感受器敏感性低 对CO2升高的反应性降低 并抑制肺牵张反射 低氧时外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用 不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用 田欣等 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展 重庆医学 2010 39 17 2387 2389 早产儿呼吸特点 呼吸浅快且节律不规则 主要是膈肌运动腹式呼吸快动眼睡眠 REM 时 呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性 短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间 而非增加呼吸频率或潮气量 最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射 刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停 心动过缓及低血压赵婧等 早产儿呼吸暂停诊治进展 临床儿科杂志 2012 30 3 291 294 早产儿呼吸暂停的治疗 非药物治疗改变体位解除气道梗阻 头抬高15度俯卧物理刺激吸氧CPAP NIPPV机械通气药物治疗甲基黄嘌呤类甲黄嘌呤类药物 nCPAP BhatiaJ ClinPedri 200039327 336 早产儿呼吸暂停 Apneaofprematurity 药物治疗 甲黄嘌呤类药物 多沙普仑 目前 推崇 首选的治疗药物 咖啡因 枸橼酸咖啡因 单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显 CPAP对有呼吸道阻塞的早产儿AOP具有一定缓解作用但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可在于药物治疗效果欠佳时的联合使用 药物治疗是基础 单纯的辅助通气不能代替药物OPMathew Apneaofprematurity pathogenesisandmanagementstrategies JournalofPerinatology 2011 31 302 310G Moriette etal Apneaofprematurity what snew Archivesdep diatrie 2010 17 186 190 药物治疗AOP治疗的基础 甲基黄嘌呤类药物的作用机制为 透过血脑屏障 与腺苷受体A1 A2 A2a A2b和A3结合发挥作用增加中枢对CO2的敏感性 刺激呼吸增加膈肌收缩力AOP 降低由低氧引起的呼吸抑制毛健 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧 中国小儿急救医学 2014 21 10 617 621OPMathew Apneaofprematurity pathogenesisandmanagementstrategies JournalofPerinatology 2011 31 302 310 AOP监测 心肺监护仪 梗阻性AOP表现心动过缓脉搏血氧仪 单纯呼吸暂停不伴SpO2下降和心动过缓难以监测StevenMS BestPractice ResearchClinicalAnaesthesiology24 2010 323 336过滤胸阻抗技术 监测中枢性呼吸暂停 更早发现AOPHoshikLee etal Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates IOPPublishing 201233 1 17 兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心 AOP发生的中枢机制主要包括 中枢化学敏感性降低缺氧对通气反应的抑制抑制性神经递质上调 GABA 腺苷 星形胶质发育不成熟等 刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节毛健 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧 中国小儿急救医学 2014 21 10 617 621 枸橼酸咖啡因的发展史 1970 2000 2005 2011 2006 2013 使用咖啡因自制制剂 枸橼酸咖啡因FDA获批 CAP短期数据新英格兰杂志发表CAP中期数据新英格兰杂志发表CAP长期数据2012年JAMA发表 倍优诺 欧洲上市 欧洲指南推荐 倍优诺 登陆中国 1990 欧美茶碱和氨茶碱淘汰 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 为何在1990年后 欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗 咖啡因的药代动力学优于氨茶碱 陈超 早产儿呼吸暂停的防治 小儿急救医学2003年8月第10卷第4期 204 206 理由1 咖啡因的药代动力学优于氨茶碱口服或静脉均可 PediatrDrug2001 3 1 61 理由1 咖啡因的药代动力学优于氨茶碱 80mg kg loadingdose 20mg kg loadingdose 47 4 18 9 79 8 14 7 4 8 25 CharlesBG etal 110ELBW DOL12 27W 30WTheDrugMonit 2008 30 709 716 理由1 咖啡因对系统功能反应与茶碱比较 理由2 AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV CookCE GormanW etal PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979 94 663 668 咖啡因对中枢和呼吸的刺激优于茶碱 枸橼酸咖啡因全球注册临床 研究背景 甲基黄嘌呤已使用了二十多年 但并未进行过任何安慰剂对照试验来确认其疗效 需要一项多中心 随机 双盲 安慰剂对照临床研究来确认 筛选 随机 1 1 安慰剂37例 枸橼酸咖啡因45例负荷剂量20mg kg维持剂量5mg kg 28 32周孕后期且出生超过24小时的或24小时之内呼吸暂停发作六次以上 主要终点 观察10天内的AOP发生率改变 第12天进入开放标签 理由3 ErenbergAetal CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity ADouble Blind Placebo ControlledStudy Pharmacotherapy 2000Jun 20 6 644 52 枸橼酸咖啡因治疗7 10天 AOP发作次数减少 50 和AOP终止患儿比例显著高于安慰剂组 AOP发作次数减少 50 和AOP终止的患儿比例 P 0 02 P 0 005 ErenbergAetal CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity ADouble Blind Placebo ControlledStudy Pharmacotherapy 2000Jun 20 6 644 52 枸橼酸咖啡因治疗7 10天 不良反应发生率与安慰剂组相似 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组不良反应发生率 ErenbergAetal CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity ADouble Blind Placebo ControlledStudy Pharmacotherapy 2000Jun 20 6 644 52 PValue Ns 咖啡因与茶碱的随机临床试验解读 MSkouroliakouetal JournalofPaediatricsandChildHealth45 2009 587 592 主要观察终点 AOP发生次数的改变次要观察终点两个药物的血浆浓度和呼吸暂停发生相关性是否需要血药浓度监测 随机 1 1 茶碱37例负荷剂量4 8mg kg维持剂量2mg kg 枸橼酸咖啡因33例负荷剂量20mg kg维持剂量5mg kg 使用至34周 理由4 3次AOP治疗使用24h 3次AOP预防使用 研究主要终点显示咖啡因控制呼吸暂停的发生似乎占优 Apneaevents day Days MSkouroliakouetal JournalofPeadiatricsandChildHealth45 2009 587 592 P 0 1224 甲基黄嘌呤类药物治疗AOPMeta分析 理由5 Henderson SmartDJ ThisisareprintofaCochranereview preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013 Issue3 咖啡因和茶碱不良反应发生率Meta分析 0 005 0 1 1 10 200 支持咖啡因 支持茶碱 汇总分析证实 咖啡因治疗AOP更安全 Henderson SmartDJ ThisisareprintofaCochranereview preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013 Issue3 为何在1990年后 欧美开始淘汰茶碱和氨茶碱用于呼吸暂停的治疗 理由1 咖啡因的药代动力学特性优于氨茶碱理由2 咖啡因对中枢呼吸刺激优于茶碱理由3 咖啡因治疗AOP疗效显著理由4 咖啡因控制呼吸暂停的发生比茶碱较优理由5 咖啡因比其他甲基黄嘌呤药物AOP更安全 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 倍优诺 标准剂量的推荐 负荷剂量20mg kg 维持剂量5mg kg 常规 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 34周 负荷剂量20mg kg 进阶 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 维持剂量5mg kg 34周 负荷剂量20mg kg 负荷剂量20mg kg 进阶 维持剂量10mg kg 维持剂量10mg kg 维持剂量10mg kg 34周 维持剂量10mg kg 倍优诺使用说明书 优化剂量的研究 试验设计 回顾性分析美国北卡罗来纳州儿童医院09年 11年小于28周的早产儿使用不同维持剂量咖啡因后 治疗的结果试验结果 89位 中位体重0 844kg 使用维持剂量低于7 9mg kg day的患者中94 1 的早产儿需要其他治疗方法介入 而维持剂量 7 9mg kg day的早产儿只有76 3 需要其他治疗方法的介入 并且心动过速的发生无差异 咖啡因的最优剂量问题 倍优诺中国上市后将会被不断探索 SJFrancart etal JPediatrPharmacolTher2013 18 1 45 52 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 枸橼酸咖啡因里程碑研究CAP研究试验设计 体重 1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N 2006 枸橼酸咖啡因组N 1006 1 1 安慰剂N 1000 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 902 负荷剂量20mg kg 维持剂量5mg kg 如持续AOP 维持剂量增加至10mg kg两组用药停止时间平均为至胎龄34周主要研究终点为出生后18 21个月时 死亡率 脑瘫 认知功能发育迟缓 耳聋以及失明发生率 次要研究终点为出生后5年 死亡率 1项或多项运动障碍 认知功能障碍 健康状况不佳 耳聋以及失明发生率 R 在10天内治疗如AOP反复 可以采用非药物治疗的手段进行干预 出生10天后进入开放试验阶段 两组主要比较10天内使用或不使用咖啡因的结果所有患者平均第三天开始服用咖啡因或安慰剂咖啡因治疗组使用咖啡因时间为37天 纠正胎龄34周 入组人群分析 37 两组人群分组完全随机 无明显差异 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 902 枸橼酸咖啡因治疗组BPD发生率显著低于安慰剂组 枸橼酸咖啡因组和安慰剂组BPD发生率 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 P 0 001OR 0 63 枸橼酸咖啡因治疗组需要治疗的动脉导管未闭 PDA 患者比例显著低于安慰剂组 枸橼酸咖啡因组和安慰剂组需要治疗的动脉导管未闭患者比例5 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 患儿比例 枸橼酸咖啡因治疗组提前一周撤机 SchmidtBetal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2006May18 354 20 2112 21 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组死亡或神经系统发育异常患儿比例6 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 1902 P 0 008OR 0 78 与安慰剂组相比 枸橼酸咖啡因治疗组死亡或神经系统发育异常患儿比例显著降低 患儿比例 枸橼酸咖啡因治疗组和安慰剂组脑瘫患儿比例6 SchmidtBetal Long TermEffectsofCaffeineTherapyforApneaofPrematurity NEnglJMed 2007Nov8 357 19 1893 1902 P 0 009OR 0 58 患儿比例 与安慰剂组相比 枸橼酸咖啡因治疗组脑瘫比例显著降低 NEJM2006 354 2112 21 NEJM2007 357 1893 1902 证实咖啡因治疗早产儿呼吸暂停有效证实咖啡因的安全性 短期和长期 咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少BPD PDA的发生率咖啡因使用至纠正胎龄34周能减少神经发育障碍 CAP研究小结 内容 使用咖啡因治疗AOP的理由咖啡因治疗AOP的最佳剂量探讨使用咖啡因到纠正胎龄34周的优势咖啡因对AOP的预防是否具有临床价值 CAP研究的亚组分析 CAP研究中不同亚组 治疗AOP 预防AOP以及帮助拔管三个不同亚组分析正压通气ETT和非损伤性或无辅助通气的分析早期治疗 3天 分析 Davisetal TheJournalofpediatricsMarch2010Vol 156 No 3 三组不同治疗目的疗效对照 Davisetal TheJournalofpediatricsMarch2010Vol 156 No 3 但是 咖啡因预防对BPD和PDA获益显著 BPD和PDA的发生率上 预防治疗仍具有临床参考价值 0 1 0 2 0