溶出度项目实验设计.ppt

溶出度简介及方案设计 车宝泉 主要内容 1 基本概念2 方法选择3 验证内容4 f2因子 溶出度 概念 固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度 系指活性药物成分从片剂 胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度 中国药典 2010年版是以实验为基础 以溶解为理论 并用数学分析手段处理溶出度试验数据 是研究制剂所含主药的晶型 粒度 处方组成 辅料品种和性质 生产工艺等对制剂质量统一性的体外检测方法 意义 早年认为和生物利用度相关 现在看法有所变化 但现在仍认为是反映工艺及药品质量的重要指标 如生物利用程度不好 则溶出情况不好 反之则不尽然 一 溶出度的基本概念崩解时限与溶出度 崩解 系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒 除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外 应全部通过筛网 崩解和溶解的意义不一样 药物崩解的快慢并不能反映其被人体吸收的快慢 崩解仅是溶解的前奏 崩解时限只能表示溶解过程的最初阶段 而溶解才是机体吸收的先决条件 溶出度检查与体内吸收情况更密切些 一 溶出度的基本概念溶出度与溶出曲线 溶出曲线 系把在不同时间点中测得的溶出量按次序依次连接起来 成为一条连续的曲线 点动成线 平面上的曲线可以看作是由具有某种规律的点组成的集合 是动点按某种规律运动而成的轨迹 溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出量组成的集合 溶出曲线表示制剂的整个溶出过程 相同处方同一生产工艺的产品 其溶出曲线应该是相近的 一 溶出度与溶出曲线 溶出度是指活性药物从片剂 胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度 规定条件中的时间如果是一点 测得的溶出量就是单点溶出度 时间如果是连续的多个点 测得的溶出量按次序连起来就是溶出曲线 溶出曲线是溶出度的表达形式之一 它可以更直观地反映溶出过程的规律 溶出度考察重点是第二类 第四类 2 方案设计 方案设计 方法建立 方法的建立 溶出介质选择 最重要的概念 满足漏槽条件 漏槽条件 至少三倍体积的介质 实际操作 所选溶出介质 如900ml 应能保证可以完全溶解3倍样品规格剂量 如10mg 即30mg主药完全溶于900ml 溶解过程可在40 水浴中振摇 介质选择 介质选择 溶出介质选择 需注意对一些盐酸盐药物 盐酸溶液中可能溶解不好 用水溶解较好 极难溶药物的溶出条件 1 加表面活性剂 如SDS或吐温80 0 5 2 加有机溶剂 如乙醇 异丙醇等 5 不推荐 方案设计 篮法或桨法 篮法优点 稳定 重现性好 对胶囊无沉降篮问题 缺点 对气体敏感 粘性物质易堵塞筛网 难以自动化 桨法缺点 对桨及溶出杯的尺寸精度要求高 重现性稍差 片剂应用较多优点 易于自动化 可以提高转速 方法选择时可先用篮法100转试一下 篮法或桨法 a 对于非崩解型药物 宜采用转篮法 b 对于崩解型药物 在进行转篮法的整个试验过程中 确保转篮网孔的通透性尤为重要 对于处方中主药或辅料 如胶性物质 影响转篮通透性的固体制剂 一般应采用桨法 c 制剂中含有难以溶解 扩散的成分 一般应采用桨法 篮法或桨法 d 对飘浮于液面的制剂 一般应选用转篮法 如辅料堵塞网孔则选用桨法 将供试品放入沉降篮中 并在正文中加以规定 采用小杯法时不能使用沉降篮 e 小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下 溶出液的浓度过稀 即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种 转速选择 篮法 100转 最低不得低于50转 分 调节空间不大 桨法 50转 锥体效应 75转通常45分钟 结果应高于70 各厂家各选一批实验 选择条件时不需做溶出曲线 必要时延长时间至60分钟 限度可降低 3 方法学验证 条件确立后 USP要求 方法学考察 线性关系及范围 需涵盖样品浓度范围 高于2倍即可 回收率限度 20 限度 限度 20 三点 共9份 允许用浓溶液 3个浓度 可以配制时对应回收率浓度 溶出曲线 在5 15 30 45和60分钟时取样 其他实验 稳定性实验 取对照品溶液 分别在2小时 4小时和8小时测定 考察稳定性 滤膜吸附性实验 考察有无吸附 是否需弃去初滤液 2ml 5ml 限度确定 根据溶出曲线平台期确定时间 30分钟 45分钟 难溶品种可以延长至60分钟 溶出曲线也需调整至90分钟 限度 根据溶出曲线情况 一般不低于70 可以降低至60 测定方法 一般照含量测定方法 如不适用 需开发 不在这里讨论 特殊剂型 口服混悬剂 咀嚼片 口崩片 中国药典不要求 国外要求 通常采用桨法 软胶囊 通常采用桨法 透皮贴剂 桨碟法微球 颗粒 特别难溶品种 流池法 2015版拟新增 肠溶制剂 药典附录里有详细论述 需检查肠液中的释放量 如正常条件的溶出介质难以溶出 可以照以前方式变更溶出介质 进一步研究 新观点 肠溶溶出介质选择应与药物吸收位置相关 如属结肠吸收 则需用结肠缓冲液 pH高 缓释 控释制剂 开发过程与上述方法类似 限度 第一点 0 5 2小时 不高于40 防止突释 第二点 设定一个范围 第三点 不低于70 回收率 限度 10 100 二者平均值 4f2因子简介 体外模拟生物等效性的有效手段 在制剂的开发研究中 通过对比不同处方之间的溶出曲线 可以较准确地反映药物处方 工艺 生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响 f2因子方法因为计算简单 判定结果可靠 作为评价体外溶出曲线相似性的方法 已经被美国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用 要点 1 高溶解性 高渗透性的首先选择在900mL0 1NHCl中进行 可采用药典收载的转蓝法 转速100rpm 也可选择药典收载的桨法 转速50rpm 如果15分钟内 一般认为餐后胃平均保留T50 是15 20分钟 药物溶出85 以上 则不需要再比较 如果15分钟内药物溶出未达到85 则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较 2 高溶解性 低渗透性的选择质量标准中规定的检查方法进行 不需多种介质 3 低溶解性 高渗透性的考察不同介质 4 低溶解 低渗透考察不同介质 取样点选择 1 一般除0时外 选择3点以上 即n 3 2 普通口服制剂要保证药物溶出90 以上 缓释制剂 肠溶制剂药物释放需达到80 以上 或达到释放平台 3 在平台区曲线差异小 受试或参比制剂的药物累积释放度在85 以上的取样点应不多于一个 FDA做法 1 pH 1 0 取盐酸9ml 再加水稀释至1000ml 混匀 即得 2 pH 4 5 取0 2mol L磷酸二氢钾溶液 取27 22g磷酸二氢钾 用水溶解并稀释至1000ml 250ml 加水稀释至1000ml 即得 3 pH 6 8 取上述0 2mol L磷酸二氢钾溶液250ml 与0 2mol L氢氧化钠溶液 取8 00g氢氧化钠 用水溶解并稀释至1000ml 112ml混合后 加水稀释至1000ml 即得 4 水 参比制剂测定 抽丝去茧的过程 普通制剂与肠溶制剂可为5 10 15 20 30 45 60 90 120分钟 此后每隔1小时直至6小时止 缓控释制剂可为15 30 45 60 90 120分钟 3 4 5 6 8 10 12 24小时 当连续两点溶出率均达90 缓控释制剂为85 以上 且差值在5 以内时 试验则可提前结束 选择标示量的90 约65 40 20 4点 f2因子小结 1 工