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脓毒血症 昭通市第一人民医院杨鑫 引言 严重感染 severesepsis 及其相关的感染性休克 septicshock 和多脏器功能障碍综合症 multipleorgandysfunctionsyndrome MODS 是当前普外科急诊手术和ICU内主要的死亡原因 也是当代重症医学面临的主要焦点及难点 What Why How 对脓毒症的认识 sepsis 脓毒症 来源于古希腊词 意为 腐烂的肉 十七世纪八十年代 Leeuwenhock第一次用 animalcules 微小动物 描述细菌但直到200年后 包括Koch Pasteur Semmelweis和Lister在内的现代微生物和医学奠基人才意识到细菌与感染之间的关系1914年 Schottmueller报道病原菌进入血流是机体产生症状和体征的原因 从而改变了对 sepsis 的现代理解 Sepsis的发病率 全球每年有超过1800万重症sepsis的病例 令人担心的是 0 3 的发病率起 将以1 5 比率增长 超过了充血性心力衰竭或乳腺癌 结肠癌和艾滋病的患病数总和 病死率大概在20 63 左右 和急性心肌梗塞的院外病死率相近 到2020年在美国每年就会增加100万的病例 中国每年不低于400万例 Sepsis的死亡率 现在美国仍保持在导致人类死亡的疾病表中名列第10位 2005年美国人口调查的数据显示每年大约有23万患者死于此症 而实际的死亡数可能高过目前的估计 每年有13万欧洲人死于此症 地球上每天大概有1 400人死于该症 因为不少患者死亡原因常常被归因于癌症和肺炎的并发症 而不是sepsis 所以真实的数字可能要比再高出50 还多 巴塞罗那宣言 向sepsis宣战ESICMSCCMISF2002年10月2日 西班牙 与脓毒症相关的几个概念 发病原因脓毒症可以由任何部位的感染引起 临床上常见于肺炎 腹膜炎 胆管炎 泌尿系统感染 蜂窝织炎 脑膜炎 脓肿等 其病原微生物包括细菌 真菌 病毒及寄生虫等 但并非所有的脓毒症患者都有引起感染的病原微生物的阳性血培养结果 仅约45 的脓毒性休克患者可获得阳性血培养结果 与脓毒症相关的几个概念 按脓毒症严重程度可分脓毒症 严重脓毒症 severesepsis 和脓毒性休克 septicshock 严重脓毒症 severesepsis 全身性感染伴有器官功能障碍 组织灌注不足或低血压等 灌注不足可引起乳酸性酸中毒 少尿或急性意识障碍等 脓毒性休克 septicshock 严重全身性感染患者虽经恰当的输液复苏治疗 感染性低血压依然存在 同时伴有灌注不足或器官功能障碍 即使应用血管活性药物或正性肌力药物 低血压被缓解 但低灌注或器官功能障碍却持续存在 患者仍处于感染性休克状态 sepsis SIRS infection 与脓毒症相关的几个概念 全身炎症反应综合征 systemicinflammatoryresponsesyndrome SIRS 由严重的生理损伤和病理改变引发全身炎症反应的一种临床过程 并且具备以下2项或2项以上体征 体温 38 或90次 min 呼吸频率 20次 min或动脉血二氧化碳分压 PaCO2 12 109 L或0 10 多器官功能障碍综合征 MODS 指严重创伤 休克和感染等过程中 短时间内同时或相继出现了两个或两个以上的系统 器官功能损害和障碍 全身性炎症反应综合征 脓毒血症和感染的关系 SIRS 感染 细菌血症 微菌血症 寄生虫血症 其他 病毒血症 创伤 烧伤 胰腺炎 其他 Sepsis 肠粘膜屏障功能障碍 肠腔细菌 内毒素易位 外来侵害 感染 休克 创伤等 全身炎症应答综合征 SIRS 多器官功能障碍综合征 MODS 多系统器官衰竭 MOF SIRS临床发病过程 脓毒症的特征 脓毒症诊断与定义中遇到的一个关键的问题是疾病过程的异质性 不同基础疾病感染及反应是不同的影响脓毒症的发展以及结局的因素可以用PIRO分类 P predisposingfactor 易患因素I infection 感染R response 机体反应O organdysfunction 器官功能障碍 PIRO概念 P年龄 酗酒 激素或免疫抑制剂免疫学监测 遗传因素I部位特异性 如肺炎 腹膜炎 X 线 CT扫描 细菌学R全身不适 体温 心率 呼吸频率WBC CRP PCT APTTO血压 尿量 Glasgow昏迷指数氧合指数 肌酐 胆红素 血小板 临床其他检查 年龄参与调节机体对脓毒症的反应病史也是一个因素 如肝硬化或接受免疫抑制治疗遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用 并且调节个体对治疗的反应大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相关 如补体缺乏 中性粒细胞缺陷 CD14和TLRs的改变等 P 感染的特点由微生物种类 感染源决定结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定PROWESS APC治疗严重脓毒症全球试验 显示脓毒症 泌尿系感染28天内的病死率是21 肺部感染34 p 0 01 I 感染的微生物种类和感染部位与死亡风险相关性 不同个体对感染的反应是不同的 同一病人在不同时间的反应也不同机体反应的程度可以根据各种临床和实验室表现的出现与否 以及白细胞 C反应蛋白 和PCT等指标上升的程度来评价然而 这些指标都不是脓毒症特异的 在其它情况下也会发生变化 而且这些指标的变化也存在时间滞后性 基因组学和蛋白质组学技术的进展将能更为确切地反应个体的免疫反应状态 R 脓毒症的结局与器官功能障碍的程度相关 后者可以通过各种评分系统来评价最常用的是序贯器官衰竭评分这个评分系统与APACHE 和简化的急性生理评分 SAPS 不同 只评价死亡的风险 而不将MODS的各种程度个体化 O 1 脓毒血症至少满足以下2条及以上 1 白细胞计数 12 109 2 体温 38度 3 呼吸频率 20次 分 4 心率 90次 分 2 实验室指标 CPRPTAWBC 3 严重脓毒血症可引起脏器衰竭或组织低灌注 诊断 流行病学 原发感染部位的变化1990年以前 腹部目前 肺部其中 肺炎40 腹腔内感染20 导管和原发性菌血症15 泌尿系感染10 流行病学 病原微生物学 严重脓毒症和休克 革兰阴性菌 以往多革兰阳性菌真菌寄生虫感染约1 3的脓毒症病人找不到明确的致病菌革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大 病理生理机制 涉及复杂的细胞激活过程细胞因子等炎症介质的释放中性粒细胞 单核细胞和微血管内皮细胞的激活神经内分泌反馈的参与补体 凝血和纤溶系统的激活 炎症反应和多器官功能障碍学说 致病因素 应激激素分泌 组织缺血缺氧 血管收缩炎症细胞 儿茶酚胺刺激 内啡肽抑制 肾上腺能受体敏感性下降 内脏血管重新开放 再灌注 炎症介质 TNF 血小板活化因子 产生 黏附分子合成 SIRS瀑布效应 微循环障碍 休克 MODS 严重感染与细胞因子 初期的促炎因子TNF IL 1继发的促炎介质IL 6 IL 8释放 二次打击 抗炎因子IL 4 IL 10 IL 13等往往平行于促炎因子过度产生 而导致机体出现特异性免疫抑制死于严重感染者往往处于免疫抑制状态 李文雄 中华普通外科杂志 2003 18 4 二次打击学说 第一次打击休克 创伤 感染 烧伤 严重的SIRS SIRS MODS 第二次打击休克 感染 缺氧 康复 SIRS 继发性MODS 康复 脓毒症时间愈长 T细胞和B细胞的缺失愈加明显 大部分患者死于长期的低免疫状态期 新英格兰医学杂志 TheNewEnglandJournalofMedicine 2003 348 2 138 150 免疫功能与脓毒症关系 抗炎机制 促炎机制 免疫在感染进程中起重要作用 失控的全身炎症 SEPSIS 反应可以造成免疫功能紊乱 细胞免疫功能下调 免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加 治疗策略 早期复苏诊断抗生素治疗感染源控制感染预防 SOD SDD 液体疗法血管加压类药物正性肌力药物糖皮质激素 血制品的使用机械通气镇静 镇痛和肌松剂血糖控制肾脏替代治疗预防深静脉血栓形成预防应激性溃疡营养 第一部分严重脓毒症的治疗 第二部分严重脓毒症支持治疗 SSC推荐的脓毒症集束化治疗意见 初始复苏 1 对脓毒症诱发组织低灌注患者 经过最初的液体冲击后持续低血压或者血乳酸浓度 4mmol L 采取规范化的定量复苏 应当在识别低灌注后的第一时间进行而不是延迟到患者入住ICU后才实施 在进行初始复苏的最初6小时内 脓毒症诱发低灌注的复苏目标应包括以下所有作为治疗方案的一部分 a 中心静脉压 CVP 8 12mmHgb 平均动脉压 MAP 65mmHgc 尿量 0 5mL kg 时d 上腔静脉血氧饱和度 Scvo2 或者混合静脉氧饱和度分别是 Svo2 70 或65 2 对于乳酸水平上升标志着组织低灌注的患者 采用定向化复苏使患者乳酸恢复正常 早期目标导向性治疗 earlygoal directedtherapy EGDT Early Goal Directed Therapy 要求一旦组织细胞出现灌注不足或缺氧状况 即应开始积极补充液体恢复容量 保证组织灌注 对不同性质的休克 早期容量复苏的共同要求是恢复缺失的血管内容量 目标应达到稳定血流动力学 改善组织灌注 重建氧平衡 液体复苏的起点可从收缩压 90mmHg 血乳酸 4 0mmol L开始 直至血流动力学目标达到 尿量 0 5ml kg h MAP 65mmHg CVP 8 12mmHg ScvO2或SvO2 70 在血流动力学监测下指导的液体复苏血流动力学监测手段包括压力监测 容量监测及组织灌注监测 包括输注不同液体 晶体 胶体 使用血管活性药物或正性肌力药物 以及提升血液携氧能力的措施 液体复苏时应注意晶体液恢复生理需要量 微循环障碍的患者输注人工胶体有望改善微循环灌注和预后 应避免盲目使用白蛋白 严重脓毒症的液体疗法 胶体 还是晶体 在重症医学领域中 严重脓毒症复苏的晶 胶体之争似乎从未平息过 2004年的拯救脓毒症运动 SSC 指南推荐脓毒性休克液体复苏使用胶体或晶体液 无证据表明两者有差异 C 2008年SSC指南与2004年推荐意见相似 1B 2012年SSC指南出现变化 晶体液和白蛋白推荐成为复苏主流 人工胶体羟乙基淀粉 HES 被打入冷宫 1B WHY 1 发表在2012年 新英格兰医学杂志 NEJM 的6S研究 NEnglJMed2012 367 2 124 纳入798例重症监护病房 ICU 患者 以肾功能及90天死亡作为评价终点 比较脓毒性休克患者使用HES130 0 42和林格液复苏的效果 结果显示 HES130 0 42组比林格液组死亡风险更高 需更多肾脏替代治疗 2 2008年发表在NEJM的VISEP研究 NEnglJMed2008 358 125 以序贯器官衰竭评分 SOFA 低血糖及28天死亡作为评价终点 同时研究了脓毒性休克患者强化胰岛素治疗及不同复苏液体使用HES200 0 5和林格液的效果 研究结果显示 HES200 0 5和林格液组的28天病死率无差异 HES组肾功能衰竭 肾衰 发生率更高 需要更多肾脏替代治疗 绝对使用胶体液和晶体液的复苏都不符合生理 是不值得提倡的 迈克尔 桑德 MichaelSander 德国柏林6S等试验中超剂量使用HES 且没有血液动力学监测 违背了基本的生理学原理 试验结果体现的是胶体液比晶体液更大的过度扩容危害 谢尔登 马格德 SheldonMagder 加拿大麦吉尔大学这些研究缺乏休克早期目标治疗的各项血液动力学指标的监测 无法根据复苏效果评价复苏液体 偏离了这类药物临床应用研究的要旨 对人工胶体的评价应着眼于短期的复苏效果 而不是60天或90天病死率 丹尼尔 查普尔 DanielChappell 德国慕尼黑大学医院 脓毒症的液体疗法 血管加压类药物 小剂量多巴胺无肾保护功能 血管活性药撤离试验 每5 10分钟减少去甲肾上腺素0 2 0 4ug kg h 至MAP降低至65 75mmHg的阈值 进一步判断液体反应性指标以明确是继续补液还是继续应用血管活性药物 正性肌力药和激素 地塞米松0 75mg 强的松5mg 甲强龙4mg 氢化可的松20mg 血液制品的使用 脓毒症患者的机械通气 ARDS 应激性溃疡预防 脓毒血症诱发的灌注不足1 早期液体负荷量后仍存在低血压2 不论血压水平血乳酸大于等于2mmol l 氧疗 必要气管插管和机械通气 继续晶体液复苏 冲击量250 1000ml CVP CVP 8 晶体液胶体液 Cvp8 12mmhg MAP MAP 65MMHG 血管活性药 90 MAP 65mmhg SCVO2 70 如果HCT 30 输入红细胞 70 70 70 正性肌力药 评估 总结 CVPMAPSCVO尿量 病例 女性 29岁 主因发热四天 喘憋一天 查体 浅表淋巴结未触及肿大 右肺叩浊音 左肺叩清音 右肺呼吸音弱 左肺呼吸音清两肺偶可闻及哮鸣音 心 腹查体未见明显异常 血常规 HB113g L肝功能 ALT112U L AST162U L 总胆红素46 7umol L 直接胆红素33 2umol L 白蛋白31 7g L 胸片 右侧气胸 右下肺炎症 T 40 P 171次 分 R 34次 分 BP 58 22mmHg WBC2