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卫生与清洁 CGMP系列讲座 1 第一节卫生管理系统第二节环境卫生第三节工艺卫生第四节人员卫生第五节人员与污染第六节不同产品洁净级别的要求第七节清场与清洁 目录 2 第一节卫生管理系统 3 卫生 在 中是指 环境卫生 工艺卫生和人员卫生 1 环境卫生指 生产区 生产厂房及其周围的卫生要求 2 工艺卫生指对所用物料 生产过程及设备等的卫生要求 3 人员卫生指对生产现场人员卫生的要求 卫生管理系统 4 卫生管理是一项系统工程 包括 1 生产过程中环境卫生 工艺卫生及人员卫生各个环节卫生标准的建立 各项卫生措施的实施 卫生结果的监督 必要的卫生措施的验证 卫生职责与工作程序 卫生培训 健康检查及健康档案管理 其他 卫生管理系统 5 1 卫生管理标准的建立 1 建立 由相关部门根据 的要求 建立相应的各项卫生管理规程 制度 经有关部门会审 企业技术负责人批准后实施 2 卫生管理标准包括 环境卫生 工艺卫生及人员卫生等 3 一般生产区 洁净区 按不同空气洁净度级别分别制定 储存区 取样间 休息室 更衣室 实验室等均应制定相应的卫生管理规程 4 各项卫生管理规程一经颁布执行 即为卫生管理的标准性文件 是制定清洁操作规程的依据和准则 是各部门实施卫生管理 实施卫生监督控制的依据和准则 5 各项卫生措施 其核心是防止污染及交叉污染 卫生管理系统 6 卫生标准的实施 1 清洁操作规程的建立 为确保卫生管理规程的实施 质量管理部门组织各有关部门制定各相应的清洁操作规程 或程序 如 厂房 设施 设备 容器 工具 清洁工具等的清洁操作规程 清洁规程的内容应包括 清洁方法 程序 频率 使用的清洁剂或消毒剂 2 生产过程中涉及到人 机 物 法 环 每一个细节均应有相应的卫生规程 3 应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物 生产中的废物应及时处理 4 生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态 生产结束时应马上挂上 未清洁 或 待清洁 的状态牌 5 下达生产指令的同时 必须同时下达有关的清洁指令 6 设备的清洗要进行验证 卫生管理系统 7 卫生管理系统 卫生标准的监控 1 生产过程中卫生措施的实施和结果 由质量管理部门的质管员随时按照 卫生监控 进行监控 分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查 2 清洁状态标记要严格按照 卫生状态标记管理规程 进行 每次生产前由质量管理部门授权人确认各项卫生要求已达到 生产准备工作已符合要求 发给 准予生产 的合格证 才可开工生产 3 对有特殊要求的清洁过程 应采用经验证的方法进行监控 8 卫生培训 1 卫生管理规程 卫生操作规程批准颁发后 执行之前必须对有关人员进行培训 必要时要先考核后上岗 2 定期对洁净室 区 内工作人员包括维修 辅助人员进行卫生和微生物学基础 洁净作业方面的培训及考核 严格执行对人员健康要求的有关规定 废弃物要及时处理 应严格执行废弃物的管理规程及其 卫生管理系统 9 第二节环境卫生 10 一 厂区环境 厂区物品的存放 厂区内的车辆及其他产品必须放在定置图规定的区域内 定置 定量 按要求放置 废弃物垃圾处理 1 废弃物及垃圾必须放在密闭的容器或袋内 及时送到规定的堆放地点 2 厂区邻近的废弃物垃圾站必须与厂区之间采用有效的隔离措施和消毒措施 专人定时 及时清洁 并处理干净容器及消毒 厂区内施工厂区内施工时必须采取有效的隔离措施 将施工现场与厂区周围环境隔离 有明显的施工标志 不得对厂区 物料运输和药品的生产产生污染 环境卫生 11 二 厂房环境卫生 1 厂房内表面窗明壁净本色 无浮尘 无霉斑 无渗漏 无不清洁死角 灯与管线无积尘 2 地面光滑 平整 清洁 无积水 无杂物 地漏干净无积垢 3 厂房严密 设置有防止昆虫和其他动物进入的措施 生产区内无动物及昆虫 4 物料 中间产品定置放置 码放整齐 有遮盖防尘措施 明显状态标志 5 一切非生产物品及个人物品不得带入和存放于生产区 不得在生产区内从事与生产无关的活动 6 楼道 走廊 电梯间清洁和畅通 不得堆放任何东西 环境卫生 12 环境卫生 二 厂房环境卫生 续 7 人流 物流分开 有明显标记 人 物分别在规定通道出入 不得穿行 8 同一操作间内或相邻操作间的操作安排要合理 避免产生交叉污染 9 生产中的废弃物装在密闭容器内 每天及时清理到规定的废弃物堆放处 并立即清洗干净容器 车辆 工具并消毒 10 生产区内应设置洁具清洗间 清洁工具齐全 洗涤剂 消毒措施完备 清洗间通风良好 清洁 清洁卫生完成后 应及时清洗及消毒清洁工具 并于清洗间内整齐放置 11 物料定置码放整齐 标志明显 操作台 地面无撒落物 无污物 12 工作台表面应平整 不易产生脱落物 13 环境卫生 厂房环境卫生 1 洁净区环境卫生要求 1 门 窗 各种管道 灯具 风口及其它公用设施 墙壁与地面的交界处等应保持洁净 无浮尘 2 地漏干净 经常保持密封状态 盖严上盖 3 洗手池 工具清洗池等设施 里外应保持 无浮尘 垢斑和水迹 4 缓冲室 传递柜 传递窗等缓冲设施两门不能同时打开 在不工作时 注意关闭传递柜 窗 的门 5 严格控制进入洁净室的人数 尽限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入 工作时应关闭操作间的门 并尽量减少出入次数 对临时外来人员应进行指导和监督 对进入洁净室人员实行登记制 6 洁净区内操作时 动作要稳 轻 少 不做与操作无关的动作及不必要的交谈 14 1 洁净区环境卫生要求 续 7 洁净区内所有的物品应定数 定量 定置 无不必要物品 8 洁净区所用的各种器具 容器 设备 工具 台 椅 清洁工具等均应选用无脱落物 易清洗 易消毒 不生锈 不长霉的材质 不宜使用竹 木 陶瓷 铁等材质 不宜使用不易清洗 凹陷或凸出的架 柜和设备 9 清洁工具用后 要及时清洗干净 消毒并及时干燥 置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置 用前 用后要检查拖布 抹布是否会脱落纤维 不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具 二者不能互用 进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌 清洁剂 消毒剂要定期交替使用 环境卫生 厂房环境卫生 15 环境卫生 厂房环境卫生 洁净区环境卫生要求 续 10 文件 笔等须经洁净处理 进入无菌室的物品还须经灭菌处理 11 生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘的容器或口袋中 密闭放在指定地点 并按规定 在生产结束时清除出洁净区 所用的容器或口袋 宜是一次性的 12 洁净室不得安排三班生产 每天应留足够的时间用于清洁与消毒 更换品种时要保证有足够的时间间歇 清场与消毒 14 必须定期监控洁净室的环境 监测频率及项目应依据验证结果制定 15 定期清洗初 中效空气过滤器及更换高效空气过滤器 16 洁净室 区 环境监测表 17 空气过滤器清洗更换同期表 18 环境卫生 厂房环境卫生 2 仓储区环境卫生要求 1 仓储区周围环境整洁 无粉尘 有害气体 垃圾及污水等严重污染源 地面平坦 整洁 无积水 沟渠畅通 地势干燥 2 库房内表面光洁 平整 无积尘 无霉斑 无渗漏 无不清洁死角 做到窗明壁净 3 库房内地面光滑 无缝隙 清洁干净 无积水 无杂物 4 库房内门窗结构严密 设置能有效地防止昆虫 鸟类 鼠类等动物进入的设施 如 房门口设置防昆虫的灯 库房的通风窗上安装纱网 设置防鼠器具 防蚊蝇的风幕 风帘等 5 仓储区应划分办公区及库房 办公区应整齐 清洁 库房实行定置管理 仓库内所有物品 包括 物资 运输工具 衡器等 均按定置要求 定位定量码放整齐 库内所有物品应清洁 无积尘 无油污 19 第三节工艺卫生 20 1 物料卫生 1 投入生产的物料必须符合质量标准并有发放证 合格证 包装要求完好 无受潮 混杂变质发霉 虫蛀 鼠咬等 2 物料进入生产区前 应在外包装清洁处理间 准备室 脱去外包装 若不能脱去外包装的应对外包装抹擦 吸尘等洁净处理 保证清洁 无尘 进入无菌室的物料需灭菌 物料在生产区内应整齐码放于规定位置 3 工作结束后应及时结料 退料 生产区内不能存放多余的物料 4 与药品直接接触的干燥用空气 压缩空气和惰性气体应经净化处理 符合生产要求 工艺卫生 21 工艺卫生 2 生产过程卫生要求 各车间 工序 岗位 容器 工具 地漏 更衣室 缓冲室 设备等均应按生产和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程 主要内容 清洁的范围 工具 方法 程序 间隔时间 清洁剂名称 浓度 配制方法 消毒的方法 间隔时间 消毒剂的名称 浓度 配制方法 清洁工具的清洁方法 存放地点 清洁与消毒效果评价等 各车间 工序 岗位均应制定定置图 实行定置管理 保持在生产过程中的良好生产秩序 3 生产中使用的各种器具 容器应清洁 表面不得有异物 遗留物 容器 工具等使用后应立即按其清洁 清洗干净 必要时进行消毒 不得有遗留斑迹及清洁剂 消毒剂的残留物 22 2 生产过程卫生要求 续 4 生产工作间 流水线 设备 容器等均应有卫生状态标志 每批生产结束时 应按规定进行清场 洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始 洁净区每日生产结束后或更换品种时必须对洁净区内表面 包括 墙面 天栅 地面 门窗 台椅 洗手池 地漏 更衣柜 更衣室 缓冲室 鞋柜等清洁干净并消毒 工艺卫生 23 2 生产过程卫生要求 续 无菌药品生产过程中 a应采取措施避免物料 容器和设备最终清洗后的二次污染 措施如 照紫外线灯 遮盖等 b直接接触药品的包装材料 设备和其他物品的清洗 干燥 灭菌到使用时间的间隔应有规定 如 从灭菌到使用应在 小时内 c药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定 如 药液从配制结束到过滤结束不超过 小时 灌封开始到灭菌开始不超过 小时 d物料 容器 设备或其它物品需进入无菌作业区时 应经过流水线或无菌处理 工艺卫生 24 工艺卫生 2 生产过程卫生要求 续 非无菌药品的液体制剂的配制 过滤 灌封 灭菌等过程应在规定时间内完成 如药液配制结束至过滤结束 个小时内完成 灌封开始至消毒开始 个小时内 原料药生产时 物料 中间产品 原料药在厂房或厂房间流转时应有避免混淆与污染的措施 如明显标记 分隔放置 容器加盖等 含有毒性药材的药品生产操作 应有防止交叉污染的特殊措施 如 专用衡器 容器 设备 工具或彻底清洗 每次清洗后要检查残留量等 25 工艺卫生 3 设备卫生 1 每一批产品生产结束 每一天生产结束 必须按标准操作程序来清洁设备 设备清洗应进行验证 以保证设备清洗的可靠性 清洁要求做到设备主体清洁 无跑 冒 滴漏 轴见光 沟见底 设备见本色 设备周围无油垢 无油污 无污水 无杂物 与物料 产品直接接触的部位无物料或产品的残留痕迹 洁净区使用的设备 容器 管道在进行清洁以后 还必须用纯化水或注射用水冲洗干净 并进行有效的消毒 生产无菌药品的设备 容器 管道清洁后还要灭菌 级 级洁净区用的清洁用水应经过滤 难以清洗干净的设备 容器 工具 管道应按品种专用 26 工艺卫生 3 设备卫生 续 原料药的生产设备 更换品种时 必须对设备进行彻底的清洁 在同一设备生产同一品种时 如有影响产品质量的残留物 更换批次时 也应对设备进行彻底的清洁 难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品 原料药的生产或储存 经常使用的工具 零配件等应按物料规定从物流通道进入 并按规定定置 整齐地码放于符合洁净室要求的架内 洁净室内的清扫工具宜采用真空清扫设备 如吸尘机 按标准操作的要求清理捕尘装置 管道系统和集尘器内的粉尘 注意动作要轻 避免扬起灰尘 27 4 消毒与消毒剂 1 消毒是指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物的繁殖体 但不能完全杀死芽孢 2 消毒剂 凡用于消毒的化学药品称为消毒剂 3 物理消毒方法 常用紫外线照射法 工艺卫生 28 选择消毒剂原则 在使用条件下高效 低毒无腐蚀性 无特殊的嗅味和颜色 不对设备 物料 产品产生污染 2 在有效抗菌浓度时 易溶或混溶于水 与其他消毒剂无配伍禁忌 对大幅度温度变化显示长效稳定性 贮存过程中稳定 价格便宜 消毒剂品种应定期更换 防止产生耐药菌株 工艺卫生 29 常用消毒剂表 30 第四节人员卫生 31 个人健康a全体员工 必须每年体检一次 并建立员工健康档案 b对不符合要求的员工 必须调离该岗位 c因病暂时离开岗位的人员 康复以后必须持盖有医院印章的医生开具的合格证明 方可考虑重新上岗 d如发现员工有不符合该岗位要求的情况 应马上调离该岗位 人员卫生 32 人员卫生 33 人员卫生 工作服装 工作服装包括帽子 手套 口罩 鞋和衣裤 选材 工作服的材质要发尘量少 不脱落纤维和颗粒性物质 不起球 不断丝 质地光滑 不易产生静电 不粘附粒子 洗涤后平整 柔软 穿着舒适 洁净室的工作服材质还需要具有良好的过滤性 保证人体和内衣的尘粒不透过 同时耐腐蚀 对洗涤和消毒处理及蒸汽加热灭菌有耐久性 如 一般生产区用纯棉或棉涤 级和 级洁净区用精梳纯棉的股线织物 和 级洁净区用抗静电长丝涤纶等 34 2 式样及颜色 各区域的工作服装式样 颜色分明 易于识别 有个人编号 不同空气洁净度级别的的工作服不能混用 式样及颜色企业自定 以线条简洁 色彩淡雅为宜 洁净服要求线条简洁 不设口袋 接缝处无外露纤维 领口 袖口 裤口等要加松紧口 不应用纽扣 4 无菌工作服必须包盖全部头发 胡须及脚部 并能阻留人体脱落物 5 防护服还应考虑保护操作人员不受药物的影响 生产人员与非生产人员 维修人员 质管人员与操作人员 参观人员的服装式样和颜色应有所区别 人员卫生 35 3 穿戴 应根据各生产区域的规定穿戴工作服装 并遵守净化程序 穿戴工作服装后要对着镜子检查穿戴工作服装的情况 要求帽子要包盖全部头发 口罩要罩住口鼻 衣服要拉 扣 好 鞋子要趿好等 离开生产场地时 必须脱掉所有工作服装 工作服装应编号 专人专用 人员卫生 36 服装式样 37 清洗周期 一生产区的工作服在冬季及空调环境下 至少每周洗二次 在夏季无空调环境下及粉尘大的工序 每天至少换洗一次 更换品种时 必须洗工作服 工种鞋每周至少洗一次 在 级和 级空气洁净度级别的洁净区工作 至少每天洗一次洁净衣裤帽和口罩 更换品种时 必须换洗工作服装 工作鞋每周至少洗二次 3 在 级和 级空气洁净度级别的洁净区工作 至少每班洗一次工作服装 工作鞋每班消毒一次 4 洁净工作服装及无菌工作服装的清洗周期 应经验证 人员卫生 38 5 清洗要求 1 不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗 整理 必要时还要消毒或灭菌 以上区域的洁净工作服应在洁净室 区 内分别洗涤 干燥 整理 必要时应按要求灭菌成无菌工作服 级区域洁净工作服可与一般生产区工作服合用一台洗衣机 但必须分开洗涤 而且需在同空气洁净度级别的环境下进行整理 人员卫生 39 2 工作服洗涤 灭菌时不应带入附加的颗粒物质 例如 一般生产区 级 级洁净区的工作服 使用经过滤的饮用水洗涤 级 级洁净区的工作服初洗时用经过滤的纯化水洗涤 最后洗涤用过滤的注射用水 干燥后的工作服要逐套装入衣物袋内灭菌 应采用洗衣液作为洗涤剂 宜对某一品牌的洗涤剂进行验证 应验证工作服灭菌效果 工作鞋的洗涤宜先用消毒液浸泡然后用清水冲洗 人员卫生 40 清洗管理 工作服应有专人负责洗涤 专人保管 专人发放并登记 更换下来的工作服应分区域集中 装入专用容器中 标记明显 干净的工作服应于与使用工作服净度级别一致的保管室中保管 已清洗与待清洗的工作服应由不同通道出入 人员卫生 41 清洗管理 续 洁净工作服与无工作服应逐套分别装于衣袋中 袋上明显标上工作服编号 工作服洗涤前及整理时要检查工作服有无破损 拉练损坏 掉钮子 缝线脱落等 使用前检查工作服是否符合要求 发现污染及应及时报告并更换 无菌工作服灭菌后两日内使用 否则要重新灭菌 凡有粉尘 高致敏物质 激素类 抗肿瘤类 有毒 有害物质等操作岗位的工作肥应分别存放 洗涤 干燥 灭菌 人员卫生 42 第五节人员与污染 43 人员是产品污染的来源之一 洁净室一有人员进入 其洁净度就将改变 人的外层皮肤不断地向周围环境释放粒子 之所以发生这一情况 是由于外皮细胞连续不断地被其下的新细胞所替换 服装与首饰等的磨擦 会增加外皮释放的粒子数量 由于人员在工作时 会有更多的活动 所以释放的粒子数量也相应增加 人员与污染 44 人员与污染 45 人员与污染 由于不可能将人完全密封在微过滤器之中 也不可能给人消毒 所以人总是对周围的环境产生影响 对于非常关键的工艺步骤 曾尝试用自动化装置或机器人取代人员 尽管自动化装置或机器人可以减少向环境释放的粒子 但并不能彻底清除粒子 虽然良好的建筑物和良好的送风系统 会使各种生产工艺有更适宜的环境 从而降低了污染 然而最重要的是 污染控制和洁净室技术必须以高度自觉 高度熟练的人员作为基础的 46 人员与污染 污染源 47 人员与污染 48 人员与污染 49 人员与污染 吸烟洁净区及洁净室都是禁止吸烟的 即使停止吸烟后 粒子仍会存留在气管和肺中 并不停地从体内向周围空气中散发 这实际上也就意味着吸烟者是一个强大的粒子产生器 有些公司规定 返回洁净区工作前的20分钟内不得吸烟 美国有些公司认定 吸烟者吸烟后喝一杯水即可降低向洁净室区域呼出的粒子数量 这听上去有些奇怪 因为根据医疗报告 吸烟者在吸完最后一根烟后 仍会连续产生12小时的粒子 50 服务与维修服务与维修人员的活动也会降低洁净室的洁净度 克服这个问题有两种办法 将所有需要维修的物件全部放置到洁净室外的服务区 如果设备无法移出洁净室的话 就在洁净室内进行维修 但要将维修工作保持在最低程度 对进入洁净室的服务人员 特别是那些从洁净区之外进洁净室的人员 都应按正确的步骤进行培训 以将污染可能降至最低 人员与污染 51 人员与污染 常见的各类污染及对人的危害 细菌 细菌是单细胞的生物体 其来源包括呼出的空气 鼻腔的分泌物 没有洗手 毛囊 脱落的头发 皮屑 掉落在地板上的药品 在体内 细菌会造成感染 为了抵御细菌的入侵 人体会产生抗体 人体会因此而发烧 直至危机病人生命 52 常见的各类污染及对人的危害 热原 热原是死亡的细菌身体上的一部分 在细菌死亡后 细菌细胞壁上的一部分脱落 一旦进入人体 由于人体并不知道它是死亡细菌细胞壁的脱落物 人体会象抵抗细菌入侵一样产生相应的反应 结果就是人体发起高烧 人员与污染 53 常见的各类污染及对人的危害 微粒 微粒是无生命的微小的颗粒或类似物 包括塑料屑 玻璃或漆皮屑 油脂或灰尘 金属屑 一旦进入体内 会划伤血管而造成内部出血 或使血管栓塞而阻止血液流向身体的重要器官 如大脑 人员与污染 54 防止污染的措施 规范对人员的要求生产车间中一次只能允许数量有限的人员在场 这在无菌生产中特别重要 工艺控制和肉眼检查应尽可能在洁净室外进行 建筑工人 服务人员等那些不具备洁净室规则的专业知识又不直接从事洁净室工艺的外部人员 在进入洁净室前 应向其简要而全面地说明洁净室的注意事项 如有参观者来访 一般应由一名熟悉洁净室卫生规定的员工陪同 人员与污染 55 人员与污染 防止污染的措施 保持个人卫生 随时保持个人清洁卫生 做到 四勤 勤剪指甲 勤理发剃须 勤换衣服 勤洗澡 工作前洗干净手 不涂抹化妆品 上岗时不佩戴饰物 手表 离开工作场地 包括食饭 上厕所 必须脱掉工作服装 不携带个人物品进入生产区 不在生产区内吃东西 生产区内的饮水间要干净 整齐 对生产不造成污染 洁净室内随时保证手的清洁 注意消毒 手在消毒以后 不再接触与工作无关的物品 不裸手直接接触药品 无菌室内应特别注意手的消毒 不得裸手操作 56 人员与污染 防止污染的措施 教育 培训 管理对包括清洁人员和维护人员在内的所有人员 都应进行定期培训 这些培训还应该在生产工艺相关的区域内进行 对从事无菌产品生产的员工的培训内容还应包括卫生要求及微生物基础知识 洁净室内的工作人员 必须清楚了解其需要遵循的步骤以及不应进行的活动 一项完整的培训计划 应包含下列内容 洁净度与卫生的基本知识 某些工艺步骤的专门培训 员工应自觉做好工作 培训员工应明了什么是不适当的活动 并尽量避免之 完全明白如何穿着特制洁净服 人员应配有适当的工具 以便进行工作 整个环境应建造并保持得使人乐于工作在其中 57 防止污染的措施 制定并遵守洁净室守则洁净室的所有工作人员 不论其背景和训练程度如何 都必须遵守具体的守则 可以在工艺人员的帮助下 将守则写成书面形式 以保证所有的人员都理解并遵循之 为什么要遵守这类具体规定和守则 以及不严格遵守守则会造成的后果 都必须予以说明 所有的规定和守则内容必须相互一致 单位的所有成员无一例外都必须遵守 人员与污染 58 人员与污染 洁净室守则示例 应尽量保持部件与工具洁净 工作只能在洁净的表面上进行 在洁净室内不得梳头 甚至不能碰头发 在洁净室内不允许使用化妆品 所有化妆品都有粒子轻轻附着在皮肤上 如果说话 咳嗽 打喷嚏 触摸一件物品 比如触摸面罩 这些粒子就会从皮肤上掉落下来 而有成为污染物的危险 禁止使用指甲油 指甲油一般比指甲硬 所以过一段时间后 指甲油会出现裂痕 尘埃与微生物就可藏身其中 并到处传播 59 洁净室守则示例 不能把洁净服提来提去 人员不能触摸或翻动洁净服 否则手或者手套污染洁净服的危险会很大 即使搬动洁净服 也会使服装内收到的粒子散播到周围的环境中 要避免一切不必要的活动 增加身体的活动会增加体表散发的粒子 人员不必要的活动会使周围空气形成涡流 建议以慢动作进行生产活动 嘴是一个主要污染源 因此好的口腔卫生到头重要 在洁净室内应尽量避免喊叫或提高说话的声音 也要尽量避免咳嗽和打喷嚏 如果实在避免不了 就避开工作区 人员与污染 60 第六节不同产品洁净级别的要求 61 无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求 1 最终灭菌药品 100级或10 000级监督下的局部100级 大容量注射剂 50毫升 的灌封 10 000级 注射剂的稀配 滤过 小容量注射剂的灌封 直接接触药品的包装材料的最终处理 100 000级 注射剂浓配或采用密闭系统的稀配 不同产品洁净级别的要求 62 不同产品洁净级别的要求 非最终灭菌的无菌药品 100级或10 000级背景下局部100级 灌装前不需除菌滤过的药液配剂 注射剂的灌封 分装和压塞 直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境 10 000级 灌装前需除菌滤过的药液配制 100 000级 轧盖 直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求 3 其它无菌药品 10 000级 供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装 63 不同产品洁净级别的要求 非无菌药品非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂 1 100 000级 非最终灭菌口服液体药品的暴露工序 深部组织创伤外用药品 眼用药品的暴露工序 除直肠用药外的腔道用药的暴露工序 2 300 000级 最终灭菌口服液体药品的暴露工序 口服固体药品的暴露工序 表皮外用药品暴露工序 直肠用药的暴露工序 3 直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同 64 不同产品洁净级别的要求 2 产尘量大的洁净室 区 经捕尘处理仍不能避免交叉污染时 其空气净化系统不得利用回风 3 空气洁净度级别相同的区域 产尘量大的操作室应保持相对负压 4 生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理 5 生产激素类 抗肿瘤类药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时 应采用有效的防护 清洁措施和必要的验证 6 干燥设备进风口应有过滤装置 出风口应有防止空气倒流装置 7 软膏剂 眼膏剂 栓剂等配制和灌装的生产设备 管道应方便清洗和消毒 65 原料药1 原料药精制 干燥 包装生产环境的空气洁净度级别要求 1 法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药 其暴露环境应为10 000级背景下局部100级 2 其它原料药的生产暴露环境不低于300 000级 2 中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时 其检验场所不应设置在该生产区域内 3 原料药生产宜使用密闭设备 密闭的设备 管道可以安置于室外 使用敞口设备或打开设备操作时 应有避免污染措施 不同产品洁净级别的要求 66 原料药4 更换品种时 必须对设备进行彻底的清洁 在同一设备连续生产同一品种时 如有影响产品质量的残留物 更换批次时 也应对设备进行彻底的清洁 5 难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品 原料药的生产或储存 6 物料 中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施 7 无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准 其它原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准 不同产品洁净级别的要求 67 第七节清场与清洁 68 清场的定义与目的 为了防止混淆和差错事故 各生产工序在生产结束 转换品种 规格或换批号前 应彻底清理及检查作业场所 清场与清洁 69 清场内容及要求 地面无积灰 无结垢 门窗 室内照明灯 风管 墙面 开关箱外壳无积尘 室内不得存放与下次生产无关的物品 包括物料 文件和记录 使用的工具 容器 清洁 无异物 无遗留物 设备内外无生产遗留的药品 无油垢 非专用设备 管道 容器 工具应按规定拆洗或灭菌处理 凡直接接触药品的设备 管道 工具 容器应每天或每批清洗或清理 同一设备连续加工同一非无菌产品时 其清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行 包装工序调换品种时 多余的标签及包装材料应全部按规定处理 清场与清洁 70 清场与清洁 71 清场与清洁 清场记录及清场合格证 清场应有清场记录 记录内容包括工序名称 品名 规格 批号 清场日期 清场项目 检查情况 清场人 复核人签字等 包装清场记录一式两份 分别纳入本批批包装记录和下一批批包装记录之内 其余工序清场记录纳入批生产记录 清场结束由质量管理员复查合格发给 清场合格证 清场合格证作为一品种 或同品种不同规格 不同批号 的生产凭证纳入批生产记录中 未取得 清场合格证 不得进行另一个品种或同一品种不同规格 不同批号的产品生产 72 清场与清洁 清洁的定义与意义 清洁就是从药品生产设备的表面去除对下批产品带来污染或交叉污染的微生物及化学物质的过程 清洁的目的是减少微粒 微生物 药物残留对后续药品的影响 保证下批产品的疗效 质量和安全性 73 清场与清洁 清洁的方式 手工清洁和自动清洁 或两者的结合 1 设备体积庞大且内表面光滑无死角 生产使用的物料或产品易溶于水或一定的清洁剂 可采用自动或半自动的在线清洗方式 清洗剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度 压力 速度和流量流经待清洗设备的管道 或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备的内表面从而达到清洗的目的 2 如果设备死角较多 难以清洗 或生产的产品易粘结在设备表面 易结块 则需进行一定的拆卸并用人工或专用设备清洗 如注射剂的灌装机 胶囊填充机 压片机 74 清场与清洁 对清洁规程的要求1 清洁开始前对设备的必要拆卸要求和清洁完成后的装配要求2 所用的清洁剂的名称 成分和规格3 清洁溶液的浓度和数量4 清洁溶液的配制方法5 清洁溶液接触设备表面的时间 温度 流速等关键参数6 淋洗要求7 生产结束至开始清洁的最长时间8 连续生产的最长时间9 已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间 75 清场与清洁 清洁的步骤1 拆卸 按照规定对需清洁的设备进行一定程度的拆卸 应根据书面的 内容清晰完整的拆卸指导 最好是附图或示意图 2 预洗 检查通过预洗除去大量 可见的 残余产品或原料 为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件 常用的溶剂为热的饮用水 3 清洗 用清洁剂以一定的程序 如固定的方法 清洗时间等 除去设备上看不到的产品 为提高清洗效率 可采取多步清洗方式 即在两步清洗之间加入淋洗操作 配制清洁剂的水可采用饮用水或纯化水 76 清洁的步骤 续 5 淋洗 用水以固定的方式和