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文档简介
曲妥珠单抗与HER2 乳腺癌脑转移的恩怨 广东省中医院大学城医院乳腺科陈前军 声明 本幻灯片代表个人观点 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书 仅供医药卫生专业人士参考 HER2vs乳腺癌脑转移 IBCSG2006年回顾性数据 CumulativeincidenceofrecurrenceinCNSatanytime 1978 1999年共10个乳腺癌临床研究N 9524 AnnalsofOncology17 935 944 2006 1 与HER2 乳腺癌相比 HER2 乳腺癌脑转移发生率高1倍左右2 HER2 乳腺癌脑转移的发生具有持续性 血脑屏障vs抗HER2靶向药物 1 非蛋白质小分子药物容易通过 500 卡培他滨 359 352 血脑屏障通透性增高可以通过69000蛋白质 曲妥珠单抗 185000 拉帕替尼 925 46 AnnuRevPharmacolToxicol 2007 47 323 55 内容 怨 曲妥珠单抗会促进脑转移吗 恩 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗 仅有脑转移 曲妥珠单抗还可以继续使用吗 内容 怨 曲妥珠单抗会促进脑转移吗 恩 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗 仅有脑转移 曲妥珠单抗还可以继续使用吗 BreastCancerResTreat 2008 109 231 239 首次复发事件是脑转移 曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率HERA 研究设计 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 SmithI etal Lancet2007 369 29 36 Piccart GebhartMJ etal NEnglJMed2005 353 1659 1672 曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率 回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移队列1 3401例曲妥珠单抗组 1703例观察组 1698例分析仅作为首个DFS事件的CNS转移中位随访时间 4年 PestalozziBC etal LancetOncol2013 14 244 248 在队列1中 作为首个DFS事件的CNS转移发生率 P 0 55 和至CNS转移时间 两组间无统计学差异 PestalozziBC etal LancetOncol2013 14 244 248 曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率HERA研究结果 队列1 反对意见 1 YardleyD etal SABCS2007Abstract6049 曲妥珠单抗治疗 RFS事件 该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例 并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件 4年 RegistHER研究1 80 的HER2 乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后 分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组 PestalozziBC etal LancetOncol2013 14 244 248 曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率HERA研究结果 队列2 累积计算合理吗 无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组 YardleyD etal SABCS2007Abstract6049 1 DFS事件基数大 2 抗 HER2解救治疗 生存期延长 使得BM事件发生概率增加 随访 4年 什么是一个比较相对合适的评价指标 至BM时间 YardleyD etal SABCS2007Abstract6049 Time1 随访BM事件 Time2 Time2 Time2 在队列1中 至首次CNS转移时间两组无差异 Time1 PestalozziBC etal LancetOncol2013 14 244 248 HERA研究结果 队列1 曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长 Time2 PestalozziBC etal LancetOncol2013 14 244 248 HERA研究结果 队列2 内容 怨 曲妥珠单抗会促进脑转移吗 答案 没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移 恩 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗 仅有脑转移 曲妥珠单抗还可以继续使用吗 一项回顾性分析数据 曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生 Musolino等进行回顾性研究 对1458例临床 期浸润型乳腺癌患者随访分析 曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生 MusolinoA etal Cancer 2011May1 117 9 1837 46 HER2阴性 手术 n 1186 HER2阳性 T n 161 HER2阳性 T n 53 P 0 018 15 CEREBEL 研究设计 PivotX etal ClinicalTrials govIdentifier NCT00820222 主要终点CNS作为首次复发部位的发生率次要终点PFS 随机至进展和 或死亡的时间 OSORR CBR至首次CNS进展的时间任何时间CNS进展的发生率安全性 关键入组条件HER2阳性MBC 既往蒽环类或紫杉烷治疗任何线的治疗无CNS转移可评估的全身疾病分层因素既往曲妥珠单抗治疗是vs 否既往MBC治疗0vs 1 FISH IHC3 CEREBEL试验 PivotX etal ClinicalTrials govIdentifier NCT00820222 拉帕替尼vs 曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当 拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异 为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢 Mehta A I etal CancerTreatRev 2013 39 3 261 269 在HER2阳性MBC患者中 脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍 脑肿瘤部位血脑屏障受损 通透性高于正常脑组织 促进曲妥珠单抗靶向转运 脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织 促进曲妥珠单抗靶向转运 脑部血管IgGFc受体表达高 促进曲妥珠单抗颅脑转运 血脑屏障 放疗后 开屏 了 能够增加曲妥珠单抗在脑脊液 CSF 中的浓度 两例合并脑膜癌病患者 MehtaAI etal CancerTreatRev2013 39 261 9 HER2阳性乳腺癌脑转移患者 曲妥珠单抗血浆 CSF比率 5 5倍 血脑屏障 放疗后 开屏 了 脑脊液 CSF 中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗 两例合并脑膜癌病患者 MehtaAI etal CancerTreatRev2013 39 261 9 HER2阳性乳腺癌脑转移患者 曲妥珠单抗血浆 CSF比率 使用曲妥珠单抗每周方案 平均谷浓度约64 9ug mL 峰浓度104ug ml 三周方案 平均谷浓度约47 3ug mL 峰浓度189ug ml峰浓度189ug ml 76 2 5ug ml曲妥珠按单抗最低有效浓度是10 20ug ml 血脑屏障 的 开屏 可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗 延缓脑转移发生 前提是 血脑屏障 并未 开屏 脑转移发生后 即使 开屏 脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度 究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢 广州预防 登革热 引发的思考 蚊子 携带登革热病毒的蚊子 登革热患者 嗜脑转移乳腺癌细胞 乳腺癌脑转移 肿瘤负荷 登革热 事件vs脑转移事件 登革热 事件发生多少取决于 蚊子多少 蚊子越多 登革热事件发生可能性越大 暴露时间 时间越长 登革热事件发生可能性越大 脑转移 事件发生多少取决于 肿瘤负荷 肿瘤负荷越大 脑转移事件发生可能性越大 暴露时间 带瘤生存时间越长 脑转移事件发生可能性越大 早期乳腺癌术后 低肿瘤负荷 使得早期乳腺癌首次BM复发事件低 1 3 ClinCancerRes17 4834 4843 2011Breast22 525 531 2013LancetOncol14 244 248 2013 BM与淋巴结 pT密切相关 早期乳腺癌HER2 乳腺癌脑转移与肿瘤负荷相关 AnnalsofOncology17 935 944 2006 RegistHER 一项美国多中心前瞻性登记研究 YardleyD etal SABCS2007Abstract6049 晚期HER2 乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌 36 9 强烈提示肿瘤负荷是HER2 乳腺癌发生BM事件的重要因素80 的BM事件是发生在非脑转移时间后 BM事件具有持续性 晚期HER2 乳腺癌 生存期越长 BM事件越多 有CNS转移 无CNS转移 降低肿瘤负荷 曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制 不论是早期 还是晚期HER2 乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素 策略 降低肿瘤负荷 不论是早期 还是晚期 暴露于一定肿瘤负荷下 时间 生存时间 越长 发生BM的可能性越大 策略 缩短生存时间 减轻HER2 乳腺癌的肿瘤负荷 抗 HER2治疗 早期乳腺癌 HER2 辅助治疗 HER2 MBC解救 2012年ABC1共识 抗HER2治疗应该尽早提供给HER2 MBC患者 除非有使用禁忌 2014年 内容 怨 曲妥珠单抗会促进脑转移吗 答案 没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移 恩 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗 答案 曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷 实现延缓或降低HER2 乳腺癌BM 仅有脑转移 曲妥珠单抗还可以继续使用吗 解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受 2014年 对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗 HER2方案治疗的患者 如果没有全身性疾病 颅外病灶 进展 不应变更系统治疗方案 对于化疗敏感性肿瘤 化疗偶尔会是个不错的治疗选择 但是 化疗与生物治疗使脑转移患者获益的证据有限 AmJClinOncol2012 35 302 306 对于乳腺癌脑转移患者 目前并无被证实有用的系统治疗方法 目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究 病例分析以及回顾性分析 缺乏有力的RCT的证据 LANDSCAPE研究 一个单臂2期临床研究 X2000mg m2d1 143周方案lapatinib1250mgqd Patients 18岁HER2 BM 10mm排除标准 可手术的脑转移病灶既往WBRT或SRSN 45 中位随访 21 2months CNS病灶OR LancetOncol2013 14 64 71 结果 CNSORR65 9 CNS病灶有反应者PFS优于无反应者 LancetOncol2013 14 64 71 是一个单臂小样本研究 vsXH vs放疗 49 的3 4级毒性反应78 的进展发生在CNS 且中位CNS进展时间5 5个月 LANDSCAPE研究存在的问题 LancetOncol2013 14 64 71 小结 怨 曲妥珠单抗会促进脑转移吗 答案 没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移 恩 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗 答案 曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷 实现延缓或降低HER2 乳腺癌BM 仅有脑转移 曲妥珠单抗还可以继续使用吗 答案 没有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物 那么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标 因此在没有颅外病灶进展的证据下 仅出现了CNS进展 并不推荐更换含抗 HER2的系统治疗方案 恩恩怨怨何时了 反复比较指南谨慎解读数据 谢谢 后面内容直接删除
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