肿瘤遗传学 (3)ppt课件.ppt

医学遗传学 第十六章肿瘤 本章节重点 掌握肿瘤发生的遗传学基础掌握癌基因 原癌基因 肿瘤抑制基因 P53基因 二次突变等概念掌握癌基因激活的机制 熟悉肿瘤的多步骤发生 基因杂合性丢失与肿瘤发生等 肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物 neoplasm 这些基因参与控制细胞的正常生长和衰亡过程抑制细胞增殖或修复基因损伤 Uv过量物理因素电离辐射白血病 皮肤病等 如 血疑 日本长崎 广岛 前苏联契尔诺贝利核电站核泄漏 多环芳烃化合物 如3 4苯并芘 肺癌化学因素黄曲霉素肝癌亚硝胺各种消化道肿瘤某些病毒 DNA RNA 动物肿瘤 生物因素某些人类肿瘤 鼻咽癌 宫颈癌 白血病 Uv过量物理因素电离辐射白血病 皮肤病等 如 血疑 日本长崎 广岛 前苏联契尔诺贝利核电站核泄漏 多环芳烃化合物 如3 4苯并芘 肺癌化学因素黄曲霉素肝癌亚硝胺各种消化道肿瘤某些病毒 DNA RNA 动物肿瘤 生物因素某些人类肿瘤 鼻咽癌 宫颈癌 白血病 第一节肿瘤发生的遗传学基础 双生子调查系谱分析遗传流行病学染色体分析 一 单基因遗传的肿瘤 1 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma RB 发病率 1 10000 21000发病时期早 4岁前发病 图注 幼年发病 约85 的病例为1 5岁儿童 肿瘤长入玻璃体内 致瞳孔内出现黄白色光反射 猫眼 眼底镜下可见玻璃体内有白色瘤块和大量白色浑浊点 有的肿物上有许多新鲜血管 遗传型 20 25 为双侧发病 多在1岁半以前发病 可见家族史 AD遗传 非遗传型 75 80 为单侧发病 多在二岁以后才发病 视网膜母细胞瘤 RB 基因是肿瘤抑制基因 13q14 1 缺失剪接错误点突变等 2 神经母细胞瘤 neuroblastoma NB 1 10000 源于神经嵴 遗传型 20 AR遗传 常为多发且发病早散发型 80 常为单发且发病晚 致病基因1p36 2 1p36 1 发病率 1 10000约占全部肾肿瘤的6 3 Wilms瘤即肾母细胞瘤 症状 患者可伴有无虹膜症 半侧肥大 假两性畸形以及智力低下等 遗传型 38 AD 双侧发病且发病早散发型 62 单侧发病且发病晚 图注 肉眼检查看不到虹膜组织 多为双侧性 黄斑发育不良 故视力差 畏光 发病率 1 10000 约占全部肾肿瘤的6 3 Wilms瘤即肾母细胞瘤 Wilms瘤基因 WT 是一种抑癌基因 遗传型 38 AD 双侧发病且发病早散发型 62 单侧发病且发病晚 1 家族性结肠息肉综合征 发病率 1 10000 临床表现 结肠 直肠多发性息肉 十几岁时可癌变 常表现为肠梗阻或血性腹泻 易被误诊为肠炎 4 遗传性癌前病变 precancerouslesion 基因定位 APC基因 5q21 q22 为抑癌基因 APC杂合性缺失 癌基因KRAS2抑癌基因DCCTp53 2 I型神经纤维瘤 NF1 临床表现 患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤 皮肤上可见多个浅棕色的 牛奶咖啡斑 腋窝有广泛的雀斑 少数有恶变倾向 基因定位 11q11 2 为抑癌基因 其产物有特异地抑制RAS癌基因的作用 二 多基因遗传的肿瘤 一些常见的恶性肿瘤 乳腺癌胃癌肺癌前列腺癌子宫颈癌等 芳烃羟化酶 AHH 是氧化酶 又是诱导酶 其诱导活性具有遗传多态性 人群中 45 呈低诱导46 呈中等诱导9 呈高诱导 AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合物活化为致癌物 故易患肺癌 1 家族性癌 familialcarcinoma 一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤结肠癌 患者一级亲属发病风险比一般个体高3倍 2 癌家族 cancerfamily 是指一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤 G家族 1895年 1976年 7代842名后裔中有95名癌患者 共发生113个癌 结肠癌 48人 和子宫内膜癌 18人 13人肿瘤为多发性 13 19人的癌发生于40岁之前 20 72名患者的双亲之一也是癌患者 男女患者之比为47 48 Boveri 三 染色体异常与肿瘤 肿瘤细胞来源于正常细胞具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因 1941年提出了肿瘤染色体理论 干系 stemline 在某种肿瘤内 如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数 此细胞系就称为该肿瘤的干系 众数 modalnumber 干系的染色体数目称为众数 旁系 sideline 细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系 若细胞内外条件改变干系旁系 1 肿瘤的染色体数目异常 肿瘤细胞多数为非整倍体 超二倍体或亚二倍体 多倍体 实体瘤 亚二倍体 超二倍体 亚三倍体 亚四倍体或在三 四倍体之间胸腹水中转移的癌细胞 六 八倍体或非整倍体 如胃癌 47 XX XY 848 XX XY 8 9 2 肿瘤的染色体结构异常 结构异常是指由于肿瘤细胞的增殖失控等原因 导致细胞有丝分裂异常并产生染色体断裂 重排 形成特殊结构的染色体 也称标记染色体 非特异性标记染色体 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有 即同一种肿瘤内可能有不同的染色体异常 或同一类的染色体异常可出现于不同肿瘤中 特异性标记染色体 是指经常出现于同一种肿瘤内的标记染色体 1960年 Nowell CML 慢性粒细胞白血病 1 Ph染色体 费城1号染色体 费城1号染色体 t 9 22 q34 q11 t 9 22 q34 q11 t 9 22 22pter 22q11 9q34 9qter 费城1号染色体 费城1号染色体 注 abl bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性 这是CML的发病原因 90 Burkitt淋巴瘤 BL 患者有14q 染色体 t 8 14 q24 q32 2 14q 染色体 8q24处存在癌基因 14q32处存在启动子 启动癌基因的激活过程 而导致肿瘤发生 Burkitt淋巴瘤 3 其它特异的肿瘤特异性标记染色体 脑膜瘤 22号染色体长臂缺失 22q 或 22q 视网膜母细胞瘤 del 13 q14 Wilm瘤 11p13 p14小细胞肺癌 3p14 p23神经母细胞瘤 1p34 pter 共同特点 某条染色体特定片段的缺失 染色体异常在肿瘤发生中的作用 大多数肿瘤的染色体改变是复杂的 多样化的 许多肿瘤的染色体改变虽非特异的 但也非随机的 例如 急性粒细胞性白血病 AML 的染色体改变集中于8 21 7 16 17 5号等染色体上 且断裂的部位也不是随机的 表明肿瘤染色体异常在细胞癌变过程中有一定的作用 人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征 多具有AR AD和XR的遗传特性 统称为染色体不稳定综合征 它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向 四 遗传性缺陷或疾病与肿瘤发生 AR病 发病率为1 40000 1 10000 临床特征 1 进行性小脑共济失调2 眼和面部皮肤的毛细血管扩张3 肺部反复感染 1 毛细血管扩张性共济失调 AT 图注 眼结膜毛细血管扩张 进行性小脑性共济失调 手足舞蹈样徐动 智力低下 小脑弥漫性萎缩 发病机制 染色体自发断裂率增高 14q12为断裂热点 所形成的淋巴细胞白血病常有14q 的易位 易患白血病 淋巴瘤 免疫缺陷等 临床特征 身材矮小日光敏感性面部红斑免疫功能缺陷慢性感染轻度颜面部畸形 2 Bloom综合征 Bloomsyndrome BS 多见于东欧犹太人的后裔 染色体不稳定性或基因组不稳定性是BS患者细胞遗传学的显著特征 基因定位于15q26 1 基因全长4 5kb 蛋白质为159kDa 1417个氨基酸残基 编码产物是RecQDNA解链酶家族成员 Bloom综合征 BLM基因 BLM基因突变有碱基替换 缺失 插入等 主要临床特点 早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着皮肤对紫外线敏感 3 着色性干皮病 XP 罕见的 致死性AR1 250000 着色性干皮病 图注1 皮肤对日光过敏 日晒后出现红斑 水肿 雀斑样色素沉着 继之 损害融成大片 表皮角化出现萎缩性溃疡性皮损 数年后恶变成基底细胞癌 鳞状上皮癌或黑色素瘤等 着色性干皮病 XP患者DNA切除修复系统有缺陷 核酸内切酶 4 Fanconi贫血 Fanconianemia FA AR病 发病率1 350000一种儿童期的骨髓疾病 又称全血细胞减少症 临床症状 患者贫血 易疲乏 易出血和感染 常伴有先天畸形 尤其是大拇指或桡骨发育不良 或缺如 皮肤色素沉着等 图注 Fanconi贫血的异常染色体a示单体断裂 b示非同源染色体断裂后交换 癌基因 是指能够使细胞发生癌变的基因 首先发现于病毒的基因组中 第二节癌基因 oncogene 与肿瘤相关的基因 癌基因 抑癌基因 病毒癌基因 viraloncogene 逆转录病毒基因组中引发肿瘤的序列是高度多样性的 称为病毒癌基因 原癌基因 proto oncogene 是一类控制细胞增殖与分化的基因 相对于病毒癌基因 细胞中正常的原癌基因又被称为细胞癌基因 c oncogene 原癌基因 癌基因 突变 细胞癌基因 蛋白激酶 proteinkinase 类 产物为某种生长因子受体 信号转导蛋白 singletransductionprotein 类 如RAS基因 产物为G蛋白 生长因子 growthfactor 类 如SIS基因 产物为血小板生长因子 核内转录因子 transcriptionfactor 类 如MYC基因 产物与DNA结合后可引起DNA复制 一 细胞癌基因的分类 一 点突变由于单个碱基突变而改变编码蛋白的功能 或使基因激活并出现功能变异 是癌的早期变化 它具有明显的始动作用 二 细胞原癌基因的激活机制 二 染色体易位 原因 染色体断裂与重排 位置改变 启动子增强子转录调控元件 易位 结构改变 融合基因 210KD融合蛋白 具有强烈的酪氨酸激酶活性 三 基因扩增 geneamplification 细胞癌基因通过复制可使其拷贝数大量增加 从而激活并导致细胞恶性转化 双微体均染区 这些区中扩增的DNA脱离染色体后 即可形成多数分散的 成双的染色质小体 称为双微体 DMs 基因扩增越多 预后越差 小细胞肺癌c myc扩增5 30倍成胶质细胞瘤C ERBB1扩增50倍人神经母细胞瘤NMYC扩增140 250倍 四 病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦被插入一个强大的启动子即可被激活 鸟类白细胞增生病毒 ALV 接种到1日龄的鸡上 可产生B细胞淋巴瘤 LTR 长末端重复序列 一旦整合到细胞癌基因c myc旁 可使其表达水平高于正常细胞的30 100倍 肿瘤抑制基因 tumorsuppressorgene 或抑癌基因 是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因 也称抗癌基因 anti oncogene 作用 抑制细胞生长 促进细胞分化 第三节肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的作用 调节细胞周期调控凋亡调节DNA损伤修复参与细胞的信号转导抑制转录 一对抑癌基因均丧失功能或失活后 形成隐性纯合状态才失去其抑制肿瘤发生的作用 所以也称为隐性癌基因 recessiveoncogene 正常人RBRB 纯合子rbrb 一 RB1基因 遗传型 20 25 为双侧发病 多在1岁半以前发病 可见家族史 AD遗传 非遗传型 75 80 为单侧发病 多在二岁以后才发病 Knudson 1971 二次突变学说 two hithypothesis 遗传性与散发性 遗传性视网膜母细胞瘤的显性遗传 AD 与肿瘤抑制基因 隐性基因 的关系 二次突变学说 人体每一细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞 遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞 体细胞只要再有一次突变 即可转变为恶性肿瘤细胞 这种肿瘤可遗传 常有家族史 年轻发病 呈多发性或双侧性 散发性肿瘤 二次突变均需发生在同一个体细胞内 因而发病率低 常单发 发病较晚 正常人RBRB 杂合子RBrb 纯合子rbrb 生殖细胞 任何体细胞 正常人RBRB 杂合子RBrb 纯合子rbrb 体细胞 同一体细胞 所有视网膜母细胞 一个视网膜母细胞 二 P53基因 磷酸化蛋白质RB P21 P27诱导细胞周期G1期阻断 细胞凋亡和细胞分化 保护基因组的完整性及抑制肿瘤细胞的生长等 p53基因定位于17p13 1 长20kb 很多人类的实体癌均有p53基因的突变 如结肠癌 乳腺癌 肝癌 肺癌等 约50 的人类恶性肿瘤有p53基因的突变 第四节肿瘤发生的遗传学说 一 肿瘤的单克隆起源假说 二 Knudson的二次突变学说 三 肿瘤的多步骤损伤学说 肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成 即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群 细胞癌变往往需要多个癌相关基因的协同作用 要经过多个阶段的演变 其中不同阶段涉及不同的癌相关基因的激活与失活 不同癌相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序 在空间位置上也有一定的配合 所以癌细胞表型的最终形成是这些被激活与失活的癌相关基因共同作用的结果 在恶性肿瘤的起始阶段 原癌基因激活的方式主要表现为逆转录病毒的插入和原癌基因点突变 而染色体重排 基因重组和基因扩增等激活方式的表现则意味着恶性肿瘤进入演进阶段 正是由于各种原癌基因发生了量变和质变 导致表达异常 造成细胞分裂和分化失控 通过多阶段演变而转化为癌细胞 在某种肿瘤中 如果某种肿瘤细胞系生长占优势或细胞百分数占多数 此细胞系就称为该肿瘤的A 干系B 旁系C 众数D 标志细胞系E 非标志细胞系 原癌基因的突变是显性的 而大多肿瘤抑制基因的突变表现为 即当肿