无菌药品生产工艺.doc

q内容简介q无菌药品生产工艺一、质量风险的概念质量风险工程控制措施二、关键工艺设计质量风险工程控制三、平面设计质量风险工程控制钱应璞2011年5月23日海口钱应璞钱应璞q质量风险概念的引入q质量风险概念的引入(续)n以质量风险管理为基础；n无菌产品的主要风险和控制风险的总纲：n把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、n附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预提出解决方案控制风险，解决问题；定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种n药品生产质量管理规范2010年（修订）与欧盟微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的GMP基本要求很接近，新版GMP无菌药品附录与培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，其基本等同。无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证n风险控制的原则的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性n须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染;绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验n严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行;（包括无菌检查）。-3-4-钱应璞3钱应璞4q无菌产品的质量保证q质量风险概述(续)n方法产品无菌保证n把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、无菌保证工艺与产提出解决方案控制风险，解决问题。品设计-质量源于设无菌保证管理体系n使非洁净、洁净和无菌操作的操作有效隔离；计(QbD)n最大限度地消除人员的影响；n去除产品潜在污染源，防止交叉污染。灭菌工艺灭菌前微生物污染包装密封n目标性n药品的研究与设计可被验证/确认；n均一性与可重现性n工艺可实现并能有效控制质量风险n从而确保最终产品（药品）的质量及安全钱应璞5钱应璞6培训质量评价CAPA变更控制偏差管理供应商审计内部质量审计质量控制系统生产时限生产环境设备和生产过程原料灭菌工艺验证二次污染灭菌设备质量风险的概述(续)q典型无菌药品制造工艺的风险控制点n范围n注射剂生产无菌保证的控制点n关键工艺设计质量风险工程控制n人员的污染：n称量、配制区域；n进入无菌分装区域的人员数量;n内包材、辅助处理区域；n无菌核心区域；n操作习惯应以减少对洁净区气流的影响；n环境的消毒工艺；n严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。n环境的悬浮粒子。n物料的转移n平面设计质量风险工程控制n储存于密封容器中传递;n不同工艺区域环境的划分和需求；n单向流保持下传递。n不同环境区域联系方法n环境的洁净要求n人流、物流的气锁；n不同环境区域间的物料转移方法；n一定的换气次数和风速；n不同环境区域间的人流进出方法。n动态的粒子数和微生物监测。钱应璞7钱应璞8q典型无菌药品制造工艺的风险控制点(续)q质量风险控制的方法与措施n无菌药品生产工艺的特殊要求n质量风险得以控制的关键标志n操作人员n验证确认的结果正确n洁净工作服灭菌；n验证确认的结果能够正确的条件n原料及内包装材料n药品的研究与设计可被验证；n除菌、灭菌、去热原；n工艺用水、氮气、压缩空气n无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真n除菌过滤；实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键n生产设备工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设n在线或离线清洗和灭菌；备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程n清洁工具系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满n清洁灭菌或消毒；足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果n消毒剂(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；n除菌过滤；钱应璞9钱应璞10q质量风险控制的方法与措施(续)q质量风险控制的方法与措施(续)n风险控制的关键措施-验证n验证的V形模式设计阶段确认阶段n无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)前验证的主DQ(设计确认)要内容配液除菌过用户技术要求性能确认试验计划检漏性能确认工艺滤工艺灯检即，你要做什么PQ=性能试验冻干灌装湿热灭工艺工艺工艺工艺先导菌工艺技术交底运行确认试验计划功能设计/概念设计即工厂验收运行确认贴签包轧盖装工艺即你的概念是什么？OQ=系统/设备调试工艺技术沟通及设计干热安装检查计划灭菌详细设计包括管线仪表工艺安装确认即如何从工程上实现器具清IQ=完成安装并进行检查洗瓶洗工艺培养基模影响评估工艺拟试验进行详细设计建设阶段钱应璞11钱应璞12q工程设计质量风险控制措施-可验证性q质量风险控制的方法与措施(续)n无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，下n无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)再验证内容列工艺的风险控制中应最大限度降低微生物、各种微验证类型验证内容周期粒和热原的污染：药监部门或法无菌操作的培养基灌装试验二次/年n称量配制工艺风险控制设计规要求的强制计量器具的强制检定一次/年n物料的称量、混合；性设备的清洗验证，高效过滤器检漏一次/年n配液系统的清洗、灭菌；药液的除菌过滤；n药品内包装容器准备风险控制设计工艺参数的改变或工艺路线的变更n西林瓶、胶塞的清洗灭菌、转运；原料、包材质量标准改变或产品包装形式n直接接触无菌药液的部件准备风险控制设计发生变更时的设备的改变n器皿、工具的清洗灭菌、转运；“改变”性生产处方的修改或批量数量级的改变n药液灌装和加塞、转运风险控制设计；常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象n冷冻干燥过程及转运风险控制设计；n内包装容器的轧盖风险控制设计；每隔一段时间关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统二次/年n检查工序进行的“定期无菌药品生产过程中使用的灭菌设备二次/年n检漏、灯检。钱应璞13钱应璞14q生产的关键工艺操作与风险评估q生产的关键工艺操作与风险评估(续)n无菌生产的质量风险分析n制药工程风险例n将工艺过程质量风险分为5个种类，即风险产生的系统类型系统名称分类注释频率、对产品质量的影响程度、质量风险产生后对HVAC空气处理单元直接影响非级别控制区域除外系统鼓风机、盘管没有影响独立单元, 独立系统患者的影响及被发现的难易程度等，并将风险后果工艺用水纯化水、注射用水制备直接影响按A、B、C、D、E五个级别划分，其风险的影响系统工艺用水输送系统直接影响排水阀门、排水管道间接影响程度及危害性由下表确定，电力基础配电系统间接影响特定车间后果设施照明、安全等没有影响公用工程工业蒸汽，压缩空气间接影响12345A = 基本不可能发生；其他没有影响A低低低中高洁净设施WFI，工艺送风/氮气等直接影响B = 较不可能发生；B低低中高极高可房屋建筑洁净室直接影响能C =可能发生；C低中高极高极高其他区域没有影响性D工艺药品灌装生产线等直接影响 = 很可能发生；D中高高极高极高自控网络, BAS程序等直接影响E = 肯定发生。E高高极高极高极高钱应璞15钱应璞16q关键工艺质量风险控制-配制工艺n称量、配制、过滤工艺n主要风险n因原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不同产品的残留物料传到另一批物料中；关键工艺质量风险控制n配制罐、管道、过滤系统清洗灭菌不完整；n过滤器生物负载非受控；n工程控制措施n设备的物理和/或产品隔离n称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态；n在称量台的上方设置垂直单向气流保护n第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。钱应璞钱应璞18q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n药液配制室1. 加入WFI工序向浓配罐内加入WFI至处方量的1/32/32n药液配制室通常指液体制剂或原料药精干包之前的. 过滤器完整性检测工序对经在线灭菌SIP过滤器完整性检测试验液体配制用功能房间，应尽量靠近灌装室，其设置3. 药液配制工序往浓配罐内加入原辅料溶解搅拌，调制，稀配形式与工艺操作有关，例如小容量注射剂最终灭菌按工艺参数检测控制，如含量、pH等典与否，配制室设计有很大区别；药液冷却待用型n问题：D级的工序提高到C级是否可以？4. 除菌过滤工序药液经滤器除菌注入无菌滤液贮罐待用配nC级区域在无菌药品生产中用于配制工艺，5. 除菌滤器完整性检测工序药液过滤完成后除菌滤器完整性检测确制认其完整性其风险主要为活性粉尘污染，将D级清洗工6序提高为C级可减少一更衣室，但人员会扩. 药液输送至灌装机工序泵/压缩空气输送滤液至灌装机缓冲罐使用工散粉尘。7. 配制系统CIP工序灌装完毕后对配制输送系统在线清洗CIP艺n通常，无菌药品的灌装区域为配制室设置滤液接受8. SIP前滤?魍暾约觳夤蚺渲葡低砈IP前对过滤器完整性检测室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在C级洁9. 配制系统SIP工序对配制系统在线灭菌SIP净区域，灌装在C+A级区域。非最终灭菌方法生10. 配制系统保压工序向配制系统注入无菌压缩空气/氮气保压防污染产注射剂，滤液接受在B级无菌区域，灌装在B+A11. 配制系统结束待用工序配置系统维持在正压密封状态待用无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。配制罐投料口的单向流保护钱应璞19钱应璞20q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n风险控制措施n配制系统、过滤装置进行在线清洁和灭菌，以最小化n贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设生产产品中的生物负荷和内毒素含量。置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图：n配制和管道的CIP设计n配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一n残留物或被清洗的污染物的性质；定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度。n使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性；n清洗的机理:化学溶解或物理作用；n用喷淋球还是喷雾器；n采用自然排水还是空气助动排水；n最后残留物和干燥状态钱应璞21钱应璞22q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n药液配制除菌过滤工艺n配制过滤系统的设置方式控制灌装药液微生物限度n应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过n风险控制措施滤）的间隔时间；并根据每一产品组份及规定的n根据风险确定无菌产品类别：贮存方法来确定各自的时限控制标准。如图n非最终灭菌无菌产品?写娓怕拭鹁蘧鷑从配制至无菌过滤工艺的时间短，品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进有效地控制产品过滤前微生物污染行除菌过滤的产品为高风险产品；水平以及在过滤前繁殖代谢产生细n根据风险分析和试验确定工艺条件菌内毒素的活微生物。n配制条件(原材料微生物，温度，设备等)；n同时滤液接受设置在B级无菌区域内，n储存的条件（温度，是否能除菌过滤）、药液使过滤后的物料不再经过非无菌区而支持微生物生长的情况（代表菌株试验）、灭受到污染；菌工艺。钱应璞23钱应璞24q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n固定式配制系统SIP设计n移动式配制系统的CIP的设计n蒸汽分配系统的设计采用分段灭菌，让同一流向n配液区设一台地磅，配液时的加料，加水，过滤后的无菌药液量都通过该地磅进行称量。除了与配液的蒸汽穿过无菌界限；罐类似大小的无菌药液储罐，过滤后的药液也可以n拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速和压进入小型316L不锈钢储罐或玻璃储罐；力，保持预期的灭菌温度和压力，使被灭菌系统n使用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机的缓的等效灭菌时间Fo>12；冲罐药液管道无菌连接。n在储罐、管道和过滤器的最低点设置疏水装置，n配液罐和储罐都采用封闭系统设计。可移动罐可在能持续排出冷凝水，让新鲜的饱和蒸汽来置换；一个集中的CIP站和SIP站进行清洗和灭菌；n中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验n蒸汽灭菌结束后的冷却段，应有隔断空气的装证的无菌焊接(无菌软管焊接器)方法；置，防止虹吸。n移动罐工艺可验证性设计的关键-连接采用无菌焊接钱应璞25钱应璞26q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n过滤器的选择n过滤器影响因素n根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水、过滤的不同n产品配方、性状、pH值、微生物负荷、密度确认；工艺阶段三大特性来选择过滤器的孔径、材质、过n过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、滤器的形式和面积；过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式；n滤膜的孔径按过滤开始阶段是最大的过滤容量而n所需产品的容量生物负荷测试、过滤器析出物、过设计；滤器兼容性；n滤膜的材质与产品的相容性而设计；n过滤器消毒或灭菌及更换的周期；n过滤产品的容量、微生物的最大生物负荷，过滤n过滤器完整性试验的方法、过滤器完整性试验的合终端是最大的过滤截留率而设计；格标准、过滤前后的完整性试验；过滤器破损、泄n使得产品中或进入产品的微生物浓度按照设计的要漏、药液无菌过滤失败后的偏差。求降低，达到过滤后产品溶液的无菌性。钱应璞27钱应璞28q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n除菌过滤前药液生物负荷的测定n除菌过滤风险控制措施n日常生产生物负荷不得超过验证时采用的限度n药液的粘度、过滤压力、过滤器型号之间有相标准；n单一过滤器系统比较简单、容易判断。关性。另外温度对粘度有影响。如果出现异n如2只独立的过滤器串连（两只过滤器合计常，提示生产过程的某方面出现了问题。满足无菌保证要求），应考虑到生物负荷n药液除菌过滤器重复使用需要严格验证和管理。的最差状况风险分析应涵盖交叉污染、功能失败、重复使n与溶液在连接管路中停留的时间很长相关，任一只过滤器完整性测试失败，产品用导致的差错风险等方面。批须报废；n除菌过滤前药液生物负荷的测定n再如为冗裕过滤，两只串联滤器第一只为截留药液中细菌负载，第二只接近灌装n为保证除菌过滤的安全性，即过滤器足以应对点，满足无菌保证要求SAL>7,即截留率挑战试验中的生物负荷水平(此生物负荷水平已7>10），因风险高原因，第二滤器完整性通过验证)测试合格，产品即可放行。-29-钱应璞29钱应璞30q关键工艺质量风险控制内包处理工艺q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n胶塞处理工艺n工程控制措施n胶塞清洗灭菌、转移的风险n采用可验证工艺设计技术，增强胶塞洗涤灭菌工n胶塞清洗灭菌方式对去除胶塞的内毒素和污染物艺的可靠性;的影响；n控制和密闭胶塞暴露的关键区n周围环境和人的操作对暴露在操作区域中的胶塞n利用水力或机械搅拌脱落附着的颗粒并去除此类存在潜在污染；残留；使用注射用水淋洗或清洁剂冲洗减少胶塞n与药品接触的工艺的高风险区域，周围环境和人的操作对暴露在操作区域中的胶塞存在潜在污内毒素负荷；染；n优化人员与物料的路线，减少关键工艺风险产n清洗灭菌设备的转轴与腔体筒体的密封泄漏；生；n胶塞清洗灭菌设备的排水、排气管道应分别设置、n对不同生产条件使用不同的特殊处理来控制和密并有空气隔断装置；闭胶塞暴露的关键区，建立独立而隔离的工艺操n常压化时，胶塞清洗机A级空气的进风存在潜在交叉污染。作性；钱应璞31钱应璞32q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n风险出现概率n风险控制措施(续)n高，这种风险情况一定会出现；n利用水力或机械搅拌脱落胶塞附着的颗粒并去除n风险影响此类残留，使用注射用水淋洗或清洁剂冲洗减少n高，可能导致产品的热原、无菌和清洁度不合格胶塞内毒素负荷n风险检出的可能性n日常测试腔体筒体的密封和真空泄漏；n不容易检出，灭菌后胶塞产生的交叉污染和去热源效果的不易检出。n设备腔体可完全排水，排水应以漏斗开启通大气n风险控制措施的形式与下水道连接，避免排水阀泄漏倒罐对腔n注重优化人员与物料的路线，减少关键工艺风险室内部造成污染；产生的设计基础上；对不同生产条件使用不同的n常压化时，胶塞清洗机百级空气的进风管道可在特殊处理来控制和密闭胶塞暴露的关键区，建立线清洗和灭菌独立而隔离的工艺操性；钱应璞33钱应璞34q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n输送机无菌传输对接胶塞转移工艺n单向流小车胶塞转移工艺n老生产线改造常用胶塞转移方法：移动的关键控制区域A级单向流小车n一台可正反转运行的输瓶机，用于传输316L材料的不锈钢桶。n不锈钢桶在A级区的胶塞清洗机接料口装好胶塞，压塞胶塞清洗灭菌胶塞接受转运HEPA推车加入灌装机之后输瓶机把胶塞桶传至灌装加塞机旁，再用RABS上手套把胶塞放至理塞斗内。n完成加塞后，不锈钢桶再反转运行至胶塞清洗机来自人的污染风险旁，这样循环反复进行。钱应璞35钱应璞36q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n呼吸袋包装灭菌胶塞转移工艺n分装好的胶塞进行经过121、30分钟纯蒸汽灭菌和真空、热风干燥至水分标准；n胶塞清洗、硅化和灭菌分别处理；n湿热灭菌后直接进入B级生产区；n在胶塞清洗设备内用清洗剂CIP100、PW和WFI对胶塞进行清洗和硅化处理；再用WFI漂洗去除n将双层呼吸袋包装好的已灭菌胶塞用普通不锈钢小颗粒，之后用无菌压缩空气吹干；车运输至分装机的RABS旁；n胶塞清洗机出口在A级区域或RABS下，对清洗吹n在分装机的RABS胶塞缓冲区去第一层外包装后进入干后的胶塞用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方式灭RABS，在RABS内开第二层内包装；菌的呼吸材料进行适当双层包装，或免洗胶塞装n通过物料口用手套管操作手把胶塞倒入分装机的加入进行双层包装；塞器上；钱应璞37钱应璞38q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n胶塞从胶塞处理设备出口运送到灌装机的过程中，使用n洗涤灭菌干燥一体处理，无菌转移胶塞工艺专用胶塞转移桶，以保持胶塞灭菌后无菌性不受污染；n胶塞清洗、硅化和灭菌在同一设备内用清洗剂CIP100、PW和WFI对胶塞进行清洗和硅化处理，并经过121、30分钟纯蒸汽灭菌和真空干燥至水分标准；双向进出料单向进出料n经洗涤灭菌处理后的胶塞在A级（100级单向流）洁净空气的保护下出箱，并分装于经过湿热灭菌处理的、无菌专用胶塞密封容器中，并将容器放置在胶塞暂存室内，在验证的保存有效期内待用;n处理后的无菌胶塞在取出操作时，必须确认设备入口门处于在关闭状态、设备内压力和温度回复到常温常压，同时应确认层流罩在开启后层流稳定状态下(层流罩开启后的时间需经过验证确定)，方可打开设备出口门；钱应璞39钱应璞40q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n自动出料口，在胶塞处理过程中，位于无菌端的出料口垂直向上保持密n同一容器洗涤灭菌干燥无菌转移胶塞工艺闭。出料口和开启状态的对开阀与腔胶塞转移无菌B级n专用胶塞清洗机(贮罐同时作为洗塞容器)，经在线清体和胶塞一起接受灭菌处理。胶塞处连接操作流程理完成后，对开阀闭合密封出料口后洗(CIP)和在线灭菌(SIP)后输送到分装机；，出料口向下旋转。n操作人员将无菌胶塞贮罐（灭菌容器）与灌装机的n配有对开阀被动件的胶塞转移桶，当胶塞转移桶与出料口完成对接后，对开阀将再次打开。转移桶可在胶塞层流隔离装置的RTP接口连接。处理程序开始前即与胶塞处理机出料口连接并与胶塞一起接受灭菌（此时转移桶可视为一个带冷凝水排放管路的独立压力容器）洗涤灭菌原理无菌保护的关键元件：ISO标准对洗涤与灭菌容器与CIP、SIP装置连接无菌对接开阀提升对接与进料装置钱应璞41钱应璞42q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n胶塞无菌转移关键部件RTP对接口方式上塞工艺。容器法兰端口法兰容器法兰n采用无菌管道对接端口法兰容器门容器门n胶塞清洗机出料口位置与灌装加塞机加料斗具有明端口门端口门显的高度差（与水平角度成30度以上），保证胶塞污染面污染面顺利下滑到加料斗内。中央向中央向上上锁扣n对接的管道能CIP和SIP，即：在线清洗和在线消毒。锁扣容器容器胶塞容器RTP系统连接前状态胶塞容器RTP系统连接后状态胶塞容器与RABS门合二为A级一，并处于打开状态，双门之间的污染面都被封在了气封内，这样物料就可在无菌加料状态下安全地转移了。污染面斗使用状态钱应璞43钱应璞44q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n采用阀与阀的无菌对接方式实现胶塞的无菌周转n胶塞无菌转移关键部件-/对接阀与传递。如图示。n特点n金属对金属的阀瓣密封；n精加工的阀座；n具有坚固耐用的结构；n安全地压力级系统，耐SIP；n操作简便；n高效的清洗和维护；n利于产品保护/无菌保护n避免交叉污染n利于保护操作人员；胶塞机无菌胶塞出料转移灌装机加胶塞钱应璞45钱应璞46q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制内包处理工艺(续)n安瓿瓶、西林瓶处理工艺隧道对无隧菌道室对保无持菌正室压保控持制负压控制n洗瓶机、隧道烘箱设备应关注的问题nWFI的温度、压力和压缩空气的压力应被监测并有超限报警；循环水温应控制在40-60以上（有加热功能）；n隧道烘箱应能够方便的进行清洁处理，网带定加热区冷却区期进行在线清洗；冷却区能够定期使用化学气进瓶区体或电加热的在线灭菌；进瓶区无菌室加热区冷却区nHEPA过滤器应有合理可靠的密封方式，可耐受达350的工作温度而不产生任何微粒；无菌室n应配备空气温度、风速的检测控制，洗瓶与灌装区、各功能段应有适合的气压组织和良好的压差控制系统，保证不会对相邻段或房间产生45 Pa55 Pa影响，并有相应的压差记录装置。60 Pa钱应璞47钱应璞空气平衡控制原理48q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)n器皿清洗灭菌的风险n自动清洗流程图n人工清洗无法验证和“可重复”，“能被记录”清洗方式来去除残留杂质；n灭菌物料装载、灭菌的条件、灭菌程序没有确认n工程控制措施n手工清洗后使用器具清洗机清洗，能够得到可重现排水口取样阀取样的和一致的结果；清洗可以自动进行以及在间断时间或使用后立即进行清洗过程，并被列入文件。n所有器具在灭菌前，单向流下进行呼吸材料包装，对需要传入A/B级使用器具必须进行双层包装，封口。再进入湿热灭菌柜灭菌，B级区域取出使用；nC级区域使用器具(如独立HVAC控制称量配制系统)按风险等级类似B级器具处理方式保护传送。钱应璞49钱应璞50q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)nD值-微生物耐热参数n器具灭菌工艺n在特定灭菌条件下，使微生物杀灭90(下降一个n无菌相关的术语对数单位)所需的分钟数。lgNn无菌保证值（SAL）:指经灭菌后非无菌品的概率。一定温度下微生物杀灭90%或下降一n影响D值的因素n最终灭菌产品非无菌品的概率不超过百万分之个对数单位时间(分)2-6n使用的微生物；一，即SAL10;n微生物贮存条件；1n非最终灭菌产品非无菌品的概率不超过千分之D-3一，即SAL10n复苏和培养条件；;0ttt12nZ值n灭菌柜工作时间；:当某种微生物D值下降（或上升）一个对数lgN灭菌温度低，达到同（log）单位时，其温度应升高（或降低?仁起始温度；一灭菌效果时间就长nF:指T下的灭菌时间;n培养基悬置及复苏类型；T115nFn灭菌后段持续时间及温度；:指标准灭菌时间。将121 作为标准灭菌温1251210lgN=1度，当Z设定为10 时，灭菌程序赋予被灭菌品n蒸汽饱和度；121 下的等效灭菌时间;DDDt125121115n包装情况。钱应璞51钱应璞52q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)n药典过度杀灭标准示意n灭菌率（L，Lethal Rate）:nUSP过度杀灭法lgN每瓶100万个芽孢，其D=16n系指在某温度下灭菌1分钟所相应的标准灭菌时05杀灭到10后，再使其存活间4(分钟)，即F和F的比值(LF/F)。当Z0T0T概率下降6个对数单位，标310时，不同温度下的L值是不同的;准灭菌时间Fo达12以上；21n药典无菌标准T Exposu0re 暴热/保温Sterilization temperature生物负荷及其D均可能不121-10-2同，在将其杀灭到10后，Fo100-3法规要求再使其存活概率下-4降6个对数单位可理解为-5脉动真空Fo示意图t-6安全系数。ttttttt0123455024681012钱应璞53钱应璞54Air removal抽真空Heating加热Exhaust排汽Drying 干燥Vacuum relief消除真空SALlgN=1q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)q关键工艺质量风险控制器具处理工艺(续)n灭菌物料装载的确认n湿热灭菌工艺设计(续)n疏密程度n器具存放室内设置局部排风除湿系统，以保存室内的n多孔类：滤器、胶塞、软管、工作服.相对湿度。同时，排风系统应设置防止空气倒灌装n硬物：清洁设备、机器配件置；n灭菌的条件确认n灭菌设备应保证系统内灭菌压力的形成和保持；设备n灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力，腔体可完全排水，排水应以漏斗开启通大气的形式与灭菌参数与被灭菌物品特性（产品的安全耐受值）;下水道连接（空气隔断）；n常规灭菌过程中，每种装载容器每种装载方式、装载物放置位置、装载物品种和数量须与验证一样；n灭菌程序验证n温度分布n热穿透n微生物挑战研究n腔体泄漏试验、空气过滤器完整性钱应璞55钱应璞56q关键工艺质量风险控制灌装工艺q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)n无菌灌装工艺n风险控制工程措施n小容量注射剂在A级层流保护下灌装封口，冻干n选用稳定的设备或使用高速设备降速使用提高稳定瓶在A级下灌装、半加胶塞；性，避免或减少无菌操作过程维修人员干预对产品n质量风险污染。n工器具、胶塞清洗灭菌后转移、操作干扰暴露n使用屏障或隔离技术，限制关键操作区域人员的进表面；出，使控制区域内的人流、物料移动频率最少；n灌装机运行部稳定，中途维修人员干预导致污n选择能够有效控制人员的活动对半加塞制品污染的染；进出料方式n灌装泵及零部件拆装过程人员干扰污染无菌表n移动罐方式生产，灭菌后用无菌软管焊接器将无菌面；药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道无菌连接。n灌装过程中人员干预影响高风险环境；n灌装机药液接触部分在线清洗(CIP) 、在线灭菌n冻干机中间制品的出入暴露污染；(SIP)，减少灌装泵及零部件拆装过程人员干扰。钱应璞57钱应璞58q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)灌装无菌保护的第一种方式（传统开放方式洁净室）n灌装的环境保护n灌装等直接接触药品的裸露部位的A级空气保护单向流(层流罩)HEPA n几个有趣的数字3nA级区微生物限度：1 CFU/mA级(100)363n1 CFU/m= 1 CFU/10cm；ISO5级3 灌装头n如果某个容器吸进了1厘米空气，污染概率为一百万分之一；小瓶-6nA级区的要求与灭菌10无菌保证处同一水平n风险传送装置3nB级区微生物指标：10 CFU/mn胶塞料斗、进料器等无灭菌操作；n需要在动部件（例加胶塞机）运行和更换3n如果某个容器吸进了1厘米空气，微生物污灌装机配件和部件等（如胶塞）时保持持续的A-5染概率为十万分之一(10);级环境需要模仿Isolator 或RABS的保n这当然比0.1%（95%可信度）要严格得多。护效果n开放式洁净室已不可接受，不符合cGMP要求钱应璞59钱应璞60q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)灌装无菌保护的的第二种方式（RABS方式）灌装无菌保护的的的第三种方式(隔离技术)RABS(Restrictive Access Barrier System)干隔离技术（Isolation Technology）预受限的屏障系统，非生产时门可开启。RABS保护方式按气流状态分为两种开式RABS闭式RABS美国FDAAPPENDIX 1: ASEPTIC PROCESSING ISOLATORSC-GMP指南2004年9月E. Filling Line Sterilization To ensure sterility of product contact surfaces from the start of each operation, the entire path of the sterile processing stream should be sterilized. In addition, aseptic processing equipment or ancillary supplies to be used within the isolator should be chosen based on their ability to withstand steam sterilization (or equivalent method). It is expected that 灌装头灌装头materials that permit heat sterilization (e.g., SIP) will be rendered sterile by such methods. 小瓶小瓶Where decontamination methods are used to render certain product contact surfaces free of viable organisms, a minimum of a six-log reduction should be demonstrated using a suitable biological indicator. 灌装机灌装机封闭开口钱应璞61钱应璞62q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)n人体职业暴露危害限度OEL水平分类n药品生产中隔离技术的选择危害程度危害描述适用条件药物分类及例子n人体职业暴露危害限度OEL水平分类锥状图OEL 1，有害，药物低药GMP中枢神经系统药物(解热镇痛)、3理活性广谱抗菌药：萘普生、扑热息痛、101mg/m红霉素等OEL2，有害，药物中等GMP降血脂、降血压、麻醉辅助(镇3药理活性痛)药：阿托伐他丁、尼卡地平、10.1 mg/m羟可酮等OEL3，中等毒性，药物通风围挡抗病毒、中枢神经系统药物(催3高药理活性局部单向眠镇静)、麻醉辅助(镇痛)药：丙0.1-0.01mg/m流氧鸟苷(更昔洛韦)、沙利度胺、芬太尼等OEL4，毒性，药物非常封闭系统激素类、脑垂体激素类：亮丙瑞3高的药理活性+机器人林、醋酸钠法瑞林、炔雌醇< 0.001 mg/mOEL5，剧毒，药物极高极限全隔极限全隔离3药理活性离< 0.001 mg/m钱应璞63钱应璞64q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)q关键工艺质量风险控制灌装工艺(续)nIsolator：通风及过滤n人员干预受限制的隔离系统（RBAS）保护出口处的高效过滤器nRABS保护方式按气流状态分为开式、闭式两种操阀门作人员通过带有手套箱的部件传递口与A级无菌核风扇心区域进行实体隔离，限制人为干预局部，以避免灌注时人员进入。关闭RBA S相关阀门后可实施充气、熏蒸、表面消毒以消除微生物的污染。送风高效过滤器预过滤器100(A)级100000(D)级(ISO5)(ISO5)交替采用灌装头灌装内包装瓶不同消毒装置传送带进口处的高效过滤器回风剂不现实灭菌剂隔离不是密封，有送风，有排风，有正压；操作前用环氧乙酸彻底消毒钱应璞65钱应璞66q关键工艺质量风险控制半成品转移工艺q关键工艺质量风险控制半成品转移工艺n半成品转移的风险n冻干产品灌装后半加胶塞瓶转移工艺n冻干瓶半加胶塞；n一些手动或机械的操作在无菌操作过程中产生n冻干瓶在A级下转运至冻干机灌装箱内；的错误都有可能导致产品的污染；n干燥完毕压塞后半成品移出至轧盖室。n冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操n质量风险作人员转移到冻干机干燥箱中途导致污染；n冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操n干燥完毕尚未轧盖密封的半成品，再由操作人作人员转移到冻干机干燥箱中途导致污染；员转移到轧盖机过程中导致污染；n干燥完毕尚未轧盖密封的半成品，再由操作人员转移到轧盖机过程中导致污染。n工程控制措施n风险出现概率n将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地n高，会出现；消除人的存在，而增加污染的可能性；n风险影响n将操作者和产品隔离开来，避免人对无菌产品n高，微生物污染影响，导致产品无菌不合格；造成污染，并能更好地保护操作人员；n风险检出的可能性n减少无菌区的人的数量来提高制造效率n差，无菌检查局限性大且不能很快有结果。钱应璞67钱应璞68q关键工艺质量风险控制半成品转移工艺q关键工艺质量风险控制半成品转移工艺n风险控制措施改良的人工装盘层流周转小车运输；n尽量减少人员操作干扰，绝对避免人员接触制品开工艺操作：口部位；从灌装线取料到周转n将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地消除小车再从周转小车取料装至冻干机；人的存在，而增加污染的可能性；从冻干机取料到周转n将操作者和产品隔离开来，避免人对无菌产品造成小车再从周转小车取污染，并能更好地保护操作人员；料卸至轧盖机。n减少无菌区的人的数量来提高制造效率无菌保护考虑：n改进冻干机进出料的方式周转小车载料台上面设计有FFU以保证物n原则上应选择能够有效控制人员的活动对半加塞料在运输的过程中处制品的污染的进出料方式。在百级层流保护状态。钱应璞69钱应璞70q关键工艺质量风险控制半成品转移工艺q关键工艺质量风险控制半成品转移工艺n冻干机半成品进卸料方式二：自动装载进、卸料n自动装载进、卸料的单向洁净空气流保护。n固定式半成品保护转移方法（Row by Row）层流罩层流罩n逐排进出料自动装料A级洁净空气保护n适合于1台或最多2台冻干机n不适合于2ml高速西林瓶的自动进出料n单边进出料n适合做LAF、RABS、cRAB、ISOLATORAGV小车冻干机冻干机AGV小车n冻干机大门通常位于机械室干燥箱小门干燥箱小门AGV与冻干机干燥箱之间气流状态钱应璞71钱应璞72q关键工艺质量风险控制原料液粉转移工艺q关键工艺质量风险控制原料液粉转移工艺n启动输送泵，从灌装小车取出药液后，根据工艺要求调n原料药药液分装与冻干后半成品转移程序节冻干的每盘的装量；n在A级层流小车保护下冻干盘，穿越B级区域在A级层流n开启定量灌装车的蠕动泵进行一次两个盘子的加料，加下，根据装料速度，冻干盘放入半自动进出料小车上；好料后载料台推进系统将加好料的两个盘子移至冻干机n从器具暂存室已灭菌加料枪、物料管道，在100级层流搁板上，接着以同样的方式下两个盘子的加料，如此方下打开内包装，连接自动定量灌装车和输送泵；式直至将8个盘子装好料且送至冻干机搁板上，同样完n操作人员将半自动进出料小车AGV运行至适当位置，人成其它板层的装料工作；工装载好空盘子，AGV进出料小车准确运行至冻干机门n进料完毕后，插好板层和制品温度探头，关闭干燥箱前，从冻干机的最上层板层分装，每次装载8个盘；门，按规定的设计冻干曲线进行冻结干燥过程；n开启载料台对接系统和载料台升降系统，使AGV-载料台平面与冻干机板层完美对接；n将定量灌装车移动到AGV进出料小车旁，将定量灌装车上的两个加料软管用快开接头和小车上的两个加料枪分别连接；放置空盘与冻干板层对接加料撤冻干盘钱应璞73钱应璞74q关键工艺质量风险控制原料液粉转移工艺q关键工艺质量风险控制原料液粉转移工艺n冻干过程结束，开启干燥箱门，AGV进出料小车的载料n冻干制品经一定粒径的粉碎后，再通过真空输送系统到台与冻干机板层的最低层搁板对接，通过AGV进出料小混粉筒，混粉筒的粉体经一定时间的混合后，单向流车的出盘装置，从下到上依次将干燥半成品从冻干机干下，通过粉体输送机分装称重到清洗灭菌包装容器中；燥箱内取出;n内包装封口后，送到轧盖间进行外包装的轧盖；n卸料后的空盘子还通过AGV进出料小车再装入冻干机的n真空输送系统、粉碎机、混粉筒、粉体输送机操作前必板层上；同样完成其它板层的卸料工作。须进行清洗灭菌或CIP、SIP，使符合无菌药品生产要求。n在单向流的保护下，操作人员用真空吸料枪直接在盘子上完成吸料工作，真空吸出的通过真空输送系统到粉碎工序。钱应璞75钱应璞76q关键工艺质量风险控制轧盖工艺q关键工艺质量风险控制轧盖工艺(续)n轧盖工序的风险n轧盖区域B+AC+AD+A等的由来n到轧盖之前，容器不是完全封闭的；n“欧盟的检查员已经观察到，缺胶塞的西林瓶在非洁净区或不适当的环境中，由人工加塞或压到预定的位置”；n可以推测，在此条件下，人员操作/接触，或操作干扰A区的气流，可能导致产品的污染；n试验表明，一个正确压塞小瓶能够有效地隔离微生物，此后再由轧盖机轧盖，确保安全（轧盖只是保护胶塞）；n轧盖的法规要求n如果在轧盖前将所有缺塞或胶塞错位的小瓶全部移走n轧盖可在无菌区(B+A)进行；（例如有措施确保胶塞位置正确），那么，对轧盖环n无菌区外洁净区域进行，但该区域必须通过A 级境的过严格要求，从道理上讲，不是必须的!空气保护；钱应璞77钱应璞78q关键工艺质量风险控制轧盖工艺(续)q关键工艺质量风险控制轧盖工艺(续)n轧盖工序的风险n到轧盖之前，容器不是完全封闭的。在铝盖轧盖前，n假设是人员操作，将一个有压塞缺陷的小瓶剔除，风西式瓶的密封系统没有最终完成；险只是那个有压塞缺陷的小瓶，而且不管什么情况，n风险控制措施n采用灭菌铝盖的无菌生产或非无菌区的洁净生产。你已将它剔除了! 如是自动剔除，当然更安全！n瓶子在级状态保护下离开无菌区，此后在级送风保护下直到轧盖完成。n风险控制措施nA级送风：n对小瓶的顶部空间进行监测；n在静态下确认。在过滤器下监测空气微粒数。n烟雾气流检查，不强求单向流，但能显示对瓶子的n检查胶塞的位置(例如，用像素比较法)；保护。日常监控根据风险分析确定。n按两种方式来安排轧盖功能区n小瓶轧盖技术, 如冻干瓶轧盖前即剔除缺陷品(例n与灌装间同洁净级别，但相对负压。优点：不需要专门配置人员更衣和物料通道。缺点：潜在微粒污如，就无菌无菌冻干产品而言，这样就最大限度地染风险略高。n比灌装间低一洁净级别。优点：对灌装间无潜在风降低了对轧盖区环境控制及监控的要求。险。缺点：需塞盖缺陷探测剔除设备，布局复杂。-80-钱应璞79钱应璞80q关键工艺质量风险控制轧盖工艺(续)q关键工艺质量风险控制轧盖工艺(续)n国际医药品稽查协约组织(PIC/S)对轧盖工艺的理解n风险：轧盖前产品视为处于未完全密封状态n制品金属微粒风险控制n注意新版GMP这句话：“根据已压塞产品的密封性、轧n轧盖机所处洁净室的最低要求是D级,(经过彻盖设备的设计、铝盖的特性等因素，”底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统、限定操作n欧盟C、D级轧盖需要景象检查并自动剔除装置人员的进入) ；景象检查并自动剔除示意图缺陷品n对于一个完全验证了的系统来说，虽然最好能Reject已轧盖往传感器在轧盖前将缺陷瓶剔除，但在轧盖剔后除也是下道工序Camera可以接受的。瓶塞压塞正确及对其完整性控制Stoppered越好，对轧盖环境的控制要求就越低。Capped vials to vials from subsequent machinefreeze driern如果没有此类探测与剔除系统，轧盖必须按由冻干箱传无菌而不是洁净操作来实施；来全压塞瓶铝盖n当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的(PICS)。钱应璞81钱应璞82q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)n洁净区域空间消毒方法n需要高湿度才能发挥作用，对设备有腐蚀作用；n臭氧；n对孢子几乎没有杀灭作用，只能作为日常洁净区维n甲醛熏蒸；持生物负荷的手段。n过氧乙酸喷淋或熏蒸；n甲醛熏蒸n过氧化氯（二氧化氯）喷淋或熏蒸；n传统的、国内企业通行的洁净区空间灭菌及除染方n酚类与季铵盐混合人工擦拭；法，杀菌及杀孢子效果得到公认；n过氧化氢雾化或气化。n毒性大、残留大，容易吸附在物体及物料表面，较n各消毒方法的特点长时间的通风也比较难去除残留；腐蚀性，对于彩钢板、地面、设备及HVAC系统均有较强的腐蚀性。n臭氧n过氧乙酸喷淋或熏蒸n技术相对比较成熟，目前国内企业通常将其作为非无菌区域空间消毒的首选手段以及无菌区域空n采用以过氧乙酸为主要成分的杀孢子剂喷淋进行间消毒的日常维持手段；洁净区的空间消毒；钱应璞83钱应璞84q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)n对于彩钢板、地面及设备有很强的腐蚀性，残留且n“湿法”气化过氧化氢有刺激性气味；n由于喷雾系统所喷射的为雾化的液滴，因此在空气n通过闪蒸技术将双氧水进行气化，利用微冷凝中的扩散性不好，重现性差；技术在待灭菌表面形成亚微米级的过氧化氢薄n酚类等消毒剂人工擦拭层，实现灭菌，无需对空间进行除湿；n操作简便，无需额外的设备，作为洁净区日常消毒、控制生物负荷度的常规方法；n毒性较低；不易产生泄漏，残留少；对微生物n人工擦拭存在严重的不均一性，重现性很差，验证有广谱的杀灭作用，有广谱的杀灭作用，对设困难；备地面及墙面的腐蚀性较小；n过氧化氢雾化或气化n作为新兴的技术，设备比较昂贵；n“干法”气化过氧化氢：n通过VHP发生器将35%双氧水进行气化，利用气n可以提供良好的，可验证的VHP厂家比较少选化后的过氧化氢气体进行空间灭菌，对空间和择的余地小相对较小。气化过氧化氢有较高的湿度要求；钱应璞85钱应璞86q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)nA/B级无菌环境空间熏蒸灭菌的方法：nA/B级无菌区域的气体熏蒸灭菌参考方法n在无菌区设置独立的熏蒸消毒系统，使消毒剂在各房间内形式雾状水气渗透到洁净区的每一角落.通超声波纵向喷雾新风送风过验证确定消毒的剂量、空间的温湿度、熏蒸时间和雾化程度。空调机n空间熏蒸灭菌的条件：排风机n调整B级无菌区域空调运行工况为灭菌工况；废气n灭菌条件：灭菌气体n甲醛消毒液n设定无菌区域温度为3540，湿度为用空调风管输送熏无菌室蒸气体原理图65%75%；熏蒸4小时；蒸汽n杀孢子剂蒸发器回风超声波横向喷雾n设定无菌区域温度为2025，湿度为40%50%，熏蒸2小时。钱应璞87钱应?8q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)q关键工艺质量风险控制-环境消毒工艺(续)nA/B级无菌区域的气体熏蒸灭菌参考方法工作原理n测试方法：n生物指示剂挑战性试验：确定生物指示剂的摆放位置，放在生产重点区域，及污染高风险区域，VHP?工艺的验证避免回风口。消毒前将生物指示剂放入洁净区的各个测试点，使菌条暴露在空气下，消毒结束后循环开发待洁净区无刺激性气味后进入洁净区收回菌条，温度绘制无菌条件下依次将菌条放入配套增菌液中，在37培养24h，48h，72h，