转移性肾癌靶向治疗现状与进展ppt课件.ppt

转移性肾癌靶向治疗现状与进展 2010AJCC肾癌分期 2010AJCC肾癌分期 T4a left TumorinvadesbeyondGerota sfasciaT4b right Tumorextendsintotheipsilateraladrenalgland 转移性肾癌尚无标准的治疗方案 应采用以内科为主的综合治疗 外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段 mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1 细胞因子时代 靶向治疗时代 高剂量IL 2 阿昔替尼 2015 依维莫司 2013 阿昔替尼 依维莫司 2009 1992 2012 帕唑帕尼 贝伐单抗联合IFN 2007 舒尼替尼 2006 索拉非尼 2005 替西罗莫司 舒尼替尼 2007 索拉非尼 2006 FDA批准的晚期肾癌治疗药物 CFDA批准的晚期肾癌治疗药物 1 JanowitzT etal SeminOncol 2013Aug 40 4 482 91 nivolumab 2015 卡博替尼 2016 各种靶向药物的靶点 RiniBIandSmallEJ JClinOncol2005 23 1028 1043 adaptedwithpermission DuensingA etal CancerInvest2004 22 106 116 MarmorMD etal IntJRadOncolBiolPhys2004 58 903 913 VEGFR 血管内皮生长因子受体PDGFR 血小板衍生生长因子受体KIT 干细胞因子受体 各种靶向药物的靶点 索拉非尼 多吉美 多靶点激酶抑制剂双重抗肿瘤作用 抑制肿瘤细胞增殖抗血管生成规格 0 2g 60片价格 25000元 盒 索拉非尼TARGETs临床试验 III期随机双盲安慰剂对照的 国际多中心临床试验 19国117中心 主要终点 总生存OS 次要终点 无进展生存PFS NEnglJMed2007 356 125 34JClinOncol 200927 3312 3318 持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次 总生存和无进展生存的Kaplan Meier曲线 到05年1月截止 索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5 5月比2 8月 HR0 44 95 CI 0 35 0 55 P 0 01 05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比 索拉非尼减少了死亡风险 HR0 72 95 CI 0 54 0 94 P 0 02 尽管此生存受益按O Brien Fleming域值而言未达统计学差异 OS PFS NEnglJMed2007 356 125 34 NEnglJMed2007 356 125 34 腹泻 皮疹 疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应高血压 心肌缺血为少见的严重不良反应 在索拉非尼组较安慰剂组为多 心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3 vs 1 P 0 01 2009年 JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果 JClinOncol 200927 3312 3318 最终结果显示索拉非尼组患者同安慰剂组生存相当 分别为17 8和15 2月 HR0 88 P 146 然而 若将安慰剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者的生存时间censor 则差异具有显著性 17 8v14 3月 HR0 78 P 029 安慰剂组患者基线VEGF水平同ECOG评分 P 0001 MSKCC分级 P 0 0001 相关 亦同PFS和OS相关 单因素分析 PFS P 0 0013 OS P 0009 多元分析 PFS P 0231 OS P 0416 索拉非尼治疗组 多元分析显示基线VEGF水平同短OS相关 P 0145 无论高VEGF组 P 01 还是低VEGF组 P 0 01 都能从索拉非尼治疗中获益 ITT人群的最终OS分析 安慰剂组censor后ITT人群的OS分析 安慰剂组患者按基线VEGF水平分层PFS分析 基线低VEGF患者的PFS 131pg mL 基线高VEGF患者的PFS 131pg mL 因此 索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗 先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据 索拉非尼对比干扰素 a治疗转移性肾癌的 期临床试验 PD PD Sorafenib600mgbid IFN a 1 1随机分组 两组治疗的PFS比较 因此 NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线治疗用于部分复发或无法手术切除的转移性肾癌 透明细胞为主型 证据水平2A 舒尼替尼 索坦 多靶点激酶抑制剂双重抗肿瘤作用 抑制肿瘤细胞增殖抗血管生成规格 12 5mg 28粒价格 13000元 盒 该项开放 单臂 多中心临床试验 为确认索坦作为二线治疗肾透明细胞癌的效果入组时间为04年2月到11月 共入106例任一细胞因子治疗失败的转移性透明细胞RCC随访到患者进展 不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用 采用每日口服索坦50mg 连续4周 休息2周的6周方案试验的主要终点为PFS和安全性 治疗有效与否由独立的第三方影像试验中心和负责治疗的研究者进行 索坦治疗转移性肾癌的研究 JAMA 2006 295 21 2516 2524 患者的特征 治疗的疗效 JAMA 2006 295 21 2516 2524 表2 治疗基线时患者的特征 共106例患者接受了索坦治疗 并进行了安全性评价 105人能行疗效分析独立第三方评价结果36例达PR 客观有效率为34 95 CI25 44 表3 索坦治疗的最佳疗效 最常见的治疗相关的毒副作用及实验室异常 JAMA 2006 295 21 2516 2524 最常见的副作用是 疲劳30例 28 腹泻21例 20 最常见的实验室检查异常 中性粒细胞下降45 42 血脂升高30 28 贫血27 26 结论 该试验证实了索坦单药二线治疗细胞因子失败的转移性透明细胞肾癌的疗效 及并证实该治疗的毒性能被较好的处理 因此 舒尼替尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗 先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据 舒尼替尼与干扰素 对照一线治疗转移性肾细胞癌的 期临床研究 一项随机对照的III期临床试验 自04年8月到05年10月入组750例患者目的是为证明一线治疗转移性肾癌时 索坦较IFN 在无进展生存方面有优势该研究07年先发表于NEJM 09年在JCO发表了更新的一些结果 索坦同IFN 治疗转移性肾癌的比较 NEnglJMed2007 356 115 24JClinOncol27 3312 3318 sunitinib50mg口服一日一次 连续4周 休2周 IFN 9MU皮下注射每周3次 NEnglJMed2007 356 115 24 两组治疗的有效率及PFS结果 中位的PFS索坦组为11月 IFN 组为5月 P 001 客观有效率索坦组为47 IFN 组为12 P 001 JClinOncol27 3312 3318 两组治疗的总生存曲线比较 JClinOncol27 3312 3318 中位总生存以索坦组优于IFN 组 26 4v21 8月 HR 0 821 95 CI 0 673to1 001 P 051 JClinOncol27 3312 3318 对已知的预后因子及不同风险组的分析显示在任何组中 索坦都显示出了生存的受益 结论 一线治疗转移性肾癌 索坦较IFN 有更长的总生存 更高的有效率和更长无进展生存时间 PFS 总生存的提高充分证实了靶向治疗改善了肾癌患者的预后 NEnglJMed2007 356 115 24JClinOncol27 3312 3318 因此舒尼替尼被全球两大指南 NCCN EAU 推荐为转移性肾细胞癌 透明细胞为主型 的一线治疗方案 替西罗莫司 Temsirolimus MTOR抑制剂 Temsirolimus IFN 或两者联合治疗转移性肾癌 本试验目的为比较Temsirolimus IFN 以及联合两者治疗对具有不良预后因子的转移性肾癌患者总生存的影响自03年7月到05年4月 入组626例患者主要研究终点为总生存 次要终点为PFS 有效率 临床受益率 NEnglJMed2007 356 2271 81 不良预后转移性肾癌患者626例 Temsirolimus组n 209 Temsirolimus IFN 组n 210 观察 观察 IFN 组n 207 观察 三组治疗的中位OS NEnglJMed2007 356 2271 81 患者死亡风险比的亚组分析HR及95 可信区间按各亚组显示 NEnglJMed2007 356 2271 81 图中可以发现 除了在不同年龄和不同KPS人群 都显示temsirolimus单药延长OS其他组织型RCC患者获益优于透明细胞型患者 可能因为在非透明细胞型RCC中细胞因子活性较差 小结 同IFN相比 temsirolimus提高了具有不良预后转移性肾癌患者的总生存Temsirolimus联合IFN并不改善总生存 原因可能是该组患者的3 4度的不良反应数最多 因此 治疗的延期和减量也更多 联合组Temsirolimus的剂量强度为10 9mg Week 而单药组为23 1mg Week 正是这项试验 FDA于07年6月批准了Temsirolimus一线治疗晚期肾癌 NEnglJMed2007 356 2271 81 依维莫司Everolimus 飞尼妥 MTOR抑制剂规格 5mg 30片 盒2 5mg 30片 盒价格 7500元 盒4400元 盒 该试验是一项随机 双盲 安慰剂对照的III期临床试验 入组患者为经VEGF靶向治疗进展的转移性肾癌病人主要研究终点为PFS 由独立的中心进行RECIST评价 次要终点包括安全性 ORR OS 生活质量等 Lancet2008 372 449 56 按2 1比例随机到接受Everolimus10mg每日1次治疗组或安慰剂组 两组均还给予最佳支持治疗 Everolimus治疗转移性肾癌的研究 一项随机双盲安慰剂对照的III期临床试验 两组治疗效果比较 图2 两组PFS的Kaplan Meier曲线 Lancet2008 372 449 56 Everolimus组中位PFS4 0月 95 CI3 7 5 5 比安慰剂组1 9月 1 8 1 9 PFS的亚组分析 图3 PFS的亚组分析 独立的评价中心分析结果 pvaluesforsubgroupanalysesbasedonunstratifiedlog ranktest对预设亚组的分析 MSKCC不同分级患者 之前接受的VEGF受体抑制剂数目 年龄 性别 患者所在地区 显示各组均能从Everolimus治疗中受益 两治疗组的总生存 图4 总生存的Kaplan Meier曲线 在进行分析的时候 中位总生存在Everolimus组还未得出 而安慰剂组为8 8月 95 CI7 9 尚未得出 两组不良反应和实验室异常的比较 最常见的不良反应为 胃炎 107 40 例比11 8 皮疹 66 25 比6 4 疲劳 53 20 比22 16 这些不良反应大部分仅轻到中度各种程度的肺炎 everolimus组有22 8 例 其中8例达到3度 结论 同安慰剂相比 采用everolimus治疗其他靶向治疗进展的转移性肾癌患者 能显著延长患者的PFS 09年3月30日 美国FDA批准了Afinitor everolimus RAD001 用于一线治疗失败的肾癌 Lancet2008 372 449 56 贝伐单抗 安维汀 抗血管生成的单克隆抗体规格 400mg 16ml100mg 4ml价格 5000元 瓶1300元 瓶 贝伐单抗联合干扰素 对比干扰素 联合安慰剂一线治疗转移性肾癌的 期临床研究 AVOREN 研究设计 1 1随机分组 III期随机双盲安慰剂对照的 国际多中心临床试验 18国101中心 主要终点 总生存OS 次要终点 无进展生存PFS 客观缓解率ORR 两组治疗的有效率和PFS 中位的PFS贝伐组为10 2月 IFN 组为5 4月 P 001 客观有效率贝伐组为31 IFN 组为13 P 001 Lancet 2007 370 2103 11 两组治疗的OS 贝伐组与IFN 组的OS无显著差别 JClinOncol28 2144 2150 因此 贝伐单抗尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于复发或无法手术切除的 期肾癌 透明细胞为主型 的一线治疗 帕唑帕尼 多靶点激酶抑制剂双重抗肿瘤作用 抗血管生成抑制肿瘤细胞增殖规格 0 2g 30片价格 2500元 盒 帕唑帕尼治疗转移性肾癌的 期临床研究 VEG105192 研究设计 2 1随机分组 III期随机双盲安慰剂对照的 国际多中心临床试验入组患者为未经治疗或细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者主要终点 无进展生存PFS 次要终点 总生存OS 客观缓解率ORR 研究结果 研究结果 AL 最常见的不良反应为 腹泻 52 高血压 40 头发颜色改变 38 恶心 26 厌食 22 呕吐 21 这些不良反应大部分仅轻到中度值得注意的是3级以上的肝毒性 表现为ALT和AST升高 因此 帕唑替尼被NCCN委