抗骨质疏松的药物ppt课件.ppt

抗骨质疏松药物DrugsUsedfortheTreatmentofOsteoporosis 骨质疏松症 osteoporosis 是老年人最常见的一种全身代谢性骨病 被认为是世界上发病率 死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病 在未来的60年内世界范围内的髋骨骨折人数将达到600万人 而髋骨骨折的患者在1年内将有12 40 死于各种合并症 存活者中也有50 的人行动不便 骨质疏松症 osteoporosis 现状 据统计 我国目前65岁以上的老年人口已达1 1883亿 而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90 因此 防治骨质疏松是抗衰老 延长寿命 保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题 骨质疏松的发病机制 抗骨质疏松新药 新靶点 治疗骨质疏松相关药物介绍 主要内容 骨质疏松的发病机制 原发性骨质疏松症是以全身骨量减少 骨组织超微结构退变为特征 骨强度降低 致使骨的脆性增加以及骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病 骨质疏松症的定义 第一类 原发性骨质疏松症第二类 继发性骨质疏松症第三类 特发性骨质疏松症 骨质疏松症的分类 骨质疏松的发病机制 型 绝经后骨质疏松症 为高转换型骨质疏松症 型 老年性骨质疏松症 为低转换型骨质疏松症 一般发生在65岁以上的老年人 第一类 原发性骨质疏松症 随着年龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变 分型 骨质疏松患者的主要症状 骨疼 骨骼变形 骨折 骨质疏松患者的主要症状 骨疼 骨骼变形 骨折 成年期骨组织的骨重建 remodeling 过程 骨重建的过程是一个有序的活动 激活 activation 骨吸收 resorption 骨形成 formation 称ARF现象 成年期骨组织的骨重建 remodeling 过程 ARF过程依赖一个行使相应功能的细胞群组成的基本多细胞单位 basicmulticellularunits BMU 来完成 这些细胞群包括 破骨细胞 osteoclast OC 成骨细胞 osteoblast OB 骨细胞 osteocyte 骨祖细胞 osteoprogenitorcells 骨衬细胞 boneliningcells 成年期骨组织的骨重建 remodeling 过程 破骨前体细胞向裸露的骨表面迁移 分化和融合成成熟的破骨细胞 成熟的破骨细胞与骨表面接触 开始吸收骨组织 骨组织被吸收后在骨表面形成Howship陷窝 成年期骨组织的骨重建 remodeling 过程 偶联期由破骨细胞介导的成骨细胞成熟的过程 在此过程中 成骨前体细胞开始增殖 分化和成熟 启动了骨形成的过程 成年期骨组织的骨重建 remodeling 过程 骨形成期 成骨细胞在破骨细胞吸收的表面上出现 首先分泌一层黏合剂而形成黏合线 然后成骨细胞开始分泌类骨质带 成年期骨组织的骨重建 remodeling 过程 类骨质分泌后 其中的胶原纤维相互交联 并在连接处形成孔腔结构而接受矿物质的沉积和结晶 当破骨细胞激活频率过高或其吸收功能过强时 就容易导致骨量丢失 产生骨质疏松 骨质疏松的发病机制 当成骨细胞功能受到抑制 钙等矿物质丢失过多或吸收减少 也都将影响骨形成的过程而导致骨质疏松 骨质疏松的发病机制 骨吸收抑制药 antiresorptivedrugs 骨形成促进药 bone formingdrugs 骨矿化促进药 mineralizationdrugs 骨质疏松的防治原理 双膦酸盐 bisphosphonates 降钙素 calcitonin 雌激素 estrogen 依普黄酮 iprioavone 骨吸收抑制药 antiresorptivedrugs 氟制剂 fluoride 甲状旁腺激素 parathyroidhormone 同化类固醇 androgen 骨形成促进药 bone formingdrugs 钙剂维生素D vitaminD 及其活性代谢物 骨矿化促进药 mineralizationdrugs 治疗骨质疏松相关药物介绍 基本原理 具有抑制破骨细胞的骨吸收功能的作用 这些药物主要通过抑制破骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降 从而使其对骨的吸收减少 骨的丢失也减少 骨吸收抑制药 一 双膦酸盐 bisphosphonates pyrophosphonate 骨吸收抑制药 双膦酸盐 骨吸收抑制药 1 抑制骨吸收 是骨吸收的强抑制剂 它与羟磷灰石有很强的亲和力 在骨表面形成一个浓度梯度 阻止磷酸盐晶体的生长和溶解 干扰其他细胞对破骨细胞的激活 作用机制 双膦酸盐 骨吸收抑制药 1 抑制骨吸收 是骨吸收的强抑制剂 可改变骨基质的活性 影响骨基质对破骨细胞的激活 并直接干扰成熟的破骨细胞功能 抑制破骨细胞活性 减少骨吸收和减慢骨丢失的速度 作用机制 双膦酸盐 骨吸收抑制药 1 抑制骨吸收 是骨吸收的强抑制剂 可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞 在低浓度时可导致破骨细胞凋亡 2 对骨形成的作用可阻滞正常的骨矿化 抑制骨形成 作用机制 依替膦酸二钠Etidronatedisodium 骨吸收抑制药 为第一代 二膦酸盐类 bisphosphonates类药物 具有双向作用 小剂量时抑制骨吸收 大剂量时抑制骨形成 主要用于治疗妇女绝经期后骨质疏松症 主要不良反应有腹部不适 腹泻 便软 呕吐 口炎 咽喉灼热感 皮肤瘙痒 皮疹等 氯屈膦酸二钠Clodronatedisodium 骨吸收抑制药 为第二代 二膦酸盐类 bisphosphonates药物 主要作用于骨组织 防止羟基磷灰石结晶溶解并直接抑制破骨细胞活性 从而抑制骨吸收 不影响骨组织中矿物质的正常代谢过程 作用特点 氯屈膦酸二钠Clodronatedisodium 骨吸收抑制药 临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症 避免或延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移 并减少这种骨转移所引起的骨折 作用特点 帕米膦酸钠PamidronateSodium 骨吸收抑制药 为第二代bisphosphonates药物 作用强度约为etidronatesodium的100倍 可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性 对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用 作用特点 帕米膦酸钠PamidronateSodium 骨吸收抑制药 用于多种原因引起骨质疏松症 对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用 可用于治疗癌症所致的高钙血症 也可用于甲状旁腺功能亢进症 作用特点 阿仑膦酸钠Alendronatesodium 骨吸收抑制药 为第三代bisphosphonates骨吸收抑制剂骨代谢调节剂 与骨内羟磷灰石有强亲和力 能进入骨基质羟磷灰石晶体中 当破骨细胞溶解晶体 药物被释放 能抑制破骨细胞活性 并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用 作用特点 阿仑膦酸钠A1endronatesodium 骨吸收抑制药 抗骨吸收作用较etidronatesodium强1000倍 并且没有骨矿化抑制作用 临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症 作用特点 二 降钙素Calcitonin 骨吸收抑制药 1 32个氨基酸残基必须存在2 尚未发现与活性相关的位点3 活性依赖于其氨基端的7个氨基酸残基组成的环4 相关研究表明 对基本结构进行的修饰可能不会引起特定变化5 羧基末端的酰胺应该认为是活性必须的 作用机制 三 雌激素Estrogen 骨吸收抑制药 Estrogen是较早用于治疗骨质疏松症的药物 绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失 并能纠正与estrogen不足有关的其他健康问题 如更年期综合征等 目前认为 estrogen治疗PMOP主要是由于雌激素可以抑制妇女绝经后出现的骨转换加快 减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性 三 雌激素Estrogen 骨吸收抑制药 结合雌激素 己烯雌酚Diethylstibestrol 尼尔雌醇Nylestriol 替勃龙Tibolone 四依普黄酮ipriflavone 骨吸收抑制药 用于改善骨质疏松症所致的骨量减少的药物 直接作用于骨 抑制骨吸收的同时 通过雌激素增加除钙素的分泌作用 本品为拟甲状腺素药 具有促进甲状腺钙素的分泌作用 从而间接抑制骨吸收 还可明显直接抑制骨吸收 从而增强骨密度和骨强度 临床用于治疗骨质疏松症 骨形成促进药 骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活性 进而促进骨形成的药物 主要包括 氟制剂 fluoride 甲状旁腺激素 parathyroidhormone PTH 雄激素 androgen 骨形成促进药 Fluoride与羟磷灰石结晶中的OH 发生置换 形成体积较大的氟磷灰石结晶 导致骨与细胞外液可交换面积缩少 阻碍骨钙的动员和移出 骨的溶解度降低 使骨对PTH的作用产生抵抗 破骨细胞活动减弱 Fluoride又是一个很强的骨形成促进剂 对成骨细胞有明显的刺激作用 这已在体内和体外研究所证明 一 氟制剂Fluoride 骨形成促进药 氟化钠Sodiumfluoride一氟磷酸二钠Sodiummonofluorophosphate一氟磷酸谷氨酰胺Glutaminemonofluorophosphate 一 氟制剂Fluoride 骨形成促进药 PTH是一种单链多肽激素 由84个氨基酸组成 在甲状旁腺内生成前体 通过甲状旁腺的主细胞分泌 PTH作用于骨 肾和小肠 升高血Ca2 而调节钙磷代谢 血Ca2 水平对PTH分泌负反馈调控是维持血Ca2 浓度相对恒定的主要机制 二 甲状旁腺激素parathyroidhormone PTH 骨形成促进药 成骨细胞膜和肾小管细胞膜均有PTH受体 能与PTH片段结合 小剂量PTH激动成骨细胞膜PTH受体 通过腺苷酸环化酶系统 产生骨形成大于骨吸收的效应 但大剂量PTH通过PTH受体激活磷酯酶C系统 加强破骨细胞功能 使骨吸收效应超过成骨效应 二 甲状旁腺激素parathyroidhormone PTH 骨形成促进药 androgen减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一 雄激素可促进蛋白质和骨胶原的合成 刺激骨形成 雄激素还有保留钙 磷 钾等作用 因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松 但因其副作用较大 治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中 三雄激素和蛋白同化剂androgenandanabolichormone 雄激素 骨形成促进药 Anabolichormone为雄激素睾丸酮的合成衍生物 有减少骨吸收的作用 而且还有增强骨形成的作用 是一种正性骨形成药物 由于长期使用可出现钠潴留 雄性化和使高密度脂蛋白减少 低度脂蛋白升高及影响肝功能等而限制其使用 三雄激素和蛋白同化剂Androgenandanabolichormone 蛋白同化剂 骨形成促进药 代表药物有 司坦唑醇 Stanozolol 苯丙酸诺龙 NandrolonePhenylpropionate 去氢甲睾酮 Metandienone 三雄激素和蛋白同化剂androgenandanabolichormone 蛋白同化剂 骨矿化促进药mineralizationdrugs 钙是构成人体矿物质的重要元素 在预防和治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物质 促进骨矿化的作用 这些作用有利于骨的形成 维生素D3 1 25 OH 2D3 能增加小肠吸收饮食中钙和磷 维持钙磷平衡 在骨重建过程中 1 25 OH 2D3可增加成骨细胞活性 能够促进骨矿物质沉积的药物 钙剂维生素D 骨矿化促进药mineralizationdrugs 维生素D3合并钙剂 calcium 是目前预防骨质疏松的良方 能增加肠对钙的吸收 也可预防脊柱和股骨骨折 能够促进骨矿物质沉积的药物 钙剂维生素D 维生素D 维生素d Vd 是环戊烷多氢菲类化合物 可由维生素d原 provitamind 经紫外线270 300nm激活形成