欧盟药品GMP指南.doc

国外药品检查资料汇编GUOWAI YAOPIN JIANCHA ZILAO HUIBIAN欧盟药品GMP指南OUMENG YAOPINGMP ZHINAN国家食品药品监督管理局药品认证管理中心中国医药科技出版社目 录第一部分 欧盟药品管理概述(1)第二部分 欧盟GMP基本要求(33)引言(35)基本要求I：人用药品及兽药制剂生产质量管理规范(37)基本要求：原料药生产质量管理规范(64)第三部分 欧盟GMP附录(103)欧盟GMP附录l无菌药品的生产(105)欧盟GMP附录2人用生物制品的生产(119)欧盟GMP附录3放射性药品生产(126)欧盟GMP附录4兽用非免疫药品的生产(130)欧盟GMP附录5免疫类兽药制品的生产(134)欧盟GMP附录6医用气体生产(143)欧盟GMP附录7草药制剂的生产(152)欧盟GMP附录8原辅包装材料的取样(156)欧盟GMP附录9液剂、霜剂和油膏的生产(160)欧盟GMP附录10定量吸人式气雾剂的生产(163)欧盟GMP附录ll计算机系统(166)欧盟GMP附录12药品生产中电离辐射的应用(170)欧盟GMP附录13临床试验用药的生产(177)欧盟GMP附录14人血液或血浆制品的生产(191)欧盟GMP附录15确认和验证(19r7)欧盟GMP附录16药品放行责任人签发证书和放行批产品(206)欧盟GMP附录17参数放行(215)欧盟GMP附录19对照样品和留样(219)欧盟GMP附录20质量风险管理(224)欧盟GMP术语(241)第一部分欧盟药品管理概述目 录一、欧盟概况(4) 1欧盟简史(4) 2体制(4) 3机构名称(5)二、欧盟制药业及其产业政策(6) 1欧洲企业理事总会目标及产业政策(6) 2制药行业分管机构的目标和使命(8)三、药品的审评及检查(9) 1欧洲药品管理局的机构及廉政措施(9) 2欧洲药品管理局的职能(11) 3欧盟药事法规(12) 4产品放行责任人(15) 5药品审评程序 (17) (1)集中审评程序(17) (2)互认程序(20) (3)分散审评程序(22) 6GXP检查(22) 7GXP检查问答(26)四、欧洲药典及欧洲药品质量理事会(27) 1欧洲药典(27) 2欧洲药品质量理事会(28) 3欧洲药典适用性认证(29)五、药品信息一药品说明书、标签和广告 (29)六、药品安全的持续监控(30)附录(32)一、欧盟概况 1欧盟简史二次大战以后，欧洲国家实现团结一致的强烈愿望，以及使欧洲子孙后代有一个和平和稳定的经济发展环境的共同目标，最终导致了欧洲经济共同体机构的产生和演变。 1951年4月18日，法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡在巴黎签订了巴黎条约，以建立欧洲煤钢共同体，次年7月25日，欧洲煤钢共同体正式成立。 1957年3月25日，这六个国家在罗马签订了罗马条约，以建立欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体，1958年1月1日，欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体正式组建。1965年4月8日，六国签订的布鲁塞尔条约决定将三个共同体的机构合并，统称欧洲共同体，但三个组织仍各自存在，具有独立的法人资格。 1967年7月1日，布鲁塞尔条约生效，欧洲共同体正式成立。 1973年后，英国、丹麦、爱尔兰、希腊、西班牙和葡萄牙先后加入欧共体，成员国扩大到12个。欧共体12国间建立起了关税同盟，统一了外贸政策和农业政策，创立了欧洲货币体系，并建立了统一预算和政治合作制度，逐步发展成为欧洲国家经济、政治利益的代言人。 1991年12月11日，欧共体首脑会议通过了欧洲联盟条约，亦称马斯特里赫特条约简称“马约”，以建立欧洲经济货币联盟和欧洲政治联盟。 1993年11月1日“马约”生效，欧共体更名为欧盟。这标志着欧共体从经济实体向经济政治实体的过渡。1995年，奥地利、瑞典和芬兰加入，使欧盟成员国扩大到15个。2005年5月，塞浦路斯、匈牙利、捷克、爱沙尼亚、拉脱维亚、立陶宛、马耳他、波兰、斯洛伐克和斯洛文尼亚10个中东欧国家正式加入欧盟。截至2004年1月，欧盟共有25个成员国和456亿人口，总部设在比利时首都布鲁塞尔。2体制欧洲共同体经50多年的发展，面积及国家数都扩大了，但仍是宪法框架的机构。在早期，欧洲委员会提出各种提案，议会提出各种建议，部长理事会则做出最终决定，并由法院进行解释和裁定。 1986年的欧洲统一法，1991年马斯特里赫特的欧盟条约，1997年阿姆斯特丹条约，改变了欧洲国家的工作方式，使他们由原来单纯的经济领域扩展到公共卫生、社会方针和政策、科研、消费者和环境保护。 同年，欧洲统一法引入了“合作程序”，赋予欧洲议会以参与起草法规的权力，但最终决定权还在部长会议。修订的马斯特里赫特欧盟条约和阿姆斯特丹条约中，写入了“共同决定”程序，未经欧洲议会及部长理事会双方一致同意，任何草案都不得成为法规生效。换言之，这二个机构此时已平行运作。 阿姆斯特丹条约于1999年5月生效，由此导致体制的变革，例如： 一通过“共同决定程序”扩大了欧洲议会的作用及参与部长会议共同立法的范围。欧洲议会原有多个立法程序减少到了3个，即共同决定程序、评估程序和磋商程序。欧洲议会有权根据所有成员国认可的通用原则，提出自己的选举程序。 一部长会议做出决定的范围也扩大了，通过有资格人员投票表决做出决定，加速了决策过程。 欧洲的法制文件大体上按条约一法令、法规一指导方针一指南分为三大层次，欧盟的法规需各成员国在本国按立法程序立法并组织施行。3机构名称 欧洲共同体：European Communities(Ec) 欧洲联盟：European UnionEu，简称欧盟 欧洲理事会(European Council)，即首脑会议，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成；负责讨论欧洲联盟的内部建设、重要的对外关系及重大的国际问题。每年至少举行两次会议。欧洲理事会主席由各成员国按国家名称字母排列的顺序轮流担任，任期半年。欧洲理事会是欧盟的最高权力机构，在决策过程中采取协商一致通过的原则。理事会下设总秘书处。 欧盟理事会：Council of Ministers，即部长理事会，主席由各成员国轮流担任，任期半年。 欧盟委员会(Commission of European Union)，是欧洲联盟的常设机构和执行机构，负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易谈判等方面的事务。在欧盟实施共同外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。总部设在比利时首都布鲁塞尔法律大街200号一座十字形的大厦内。根据马斯特里赫特条约，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人、副主席2人。该委员会由来自不同成员国的代表组成。欧盟委员会主蒂人选由欧盟各成员国政府征求欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲议会表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。欧洲议会：European Parliament，是对欧盟执行监督、咨询的机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，它可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。议会大厦设在法国的斯特拉斯堡，议会秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。 欧洲法院：Court of justice是欧盟的仲裁机构，负责审理和裁决在执行欧盟条约和有关规定中发生的各种争议问题。现有15名法官和9名检察官，由成员国政府共同任命。 注：在阅读这类文件原文时，community可以解释为政治共同体，因此，在一些场合下community可以是European Union(欧盟)的同义词。 其他欧盟网站常用的缩写名称见本章附件。 二、欧盟制药业及其产业政策 欧盟的制药业相当发达，是欧洲重要的支持性产业之一。1997年，欧盟的药品贸易超过105亿欧元，而欧盟的研究开发费超过了10亿欧元，为前10年的3倍，1997年，药厂生产的产品价值超过87亿欧元，约占全球的40。 欧盟当局、成员国及药品相关事务机构的关系可用图11表示：图11欧盟当局、成员国及其药品相关事物机构关系 欧盟负责制药行业总体事务的机构是欧盟委员会企业理事总会(European Commissions Enterprise DirectorateGeneral)下属的药品部(Pharmaceuticals Unit)(下称药品主管机构)。如作简单的比喻，企业理事总会职能犹如一个国家的工业部，而药品部则是其分支机构(为了避免与EMEA产生混淆，下称制药行业分管机构)。 从图l一1可以看出二个与我国制药行业关系十个密切的机构，一是欧洲药品管理局(EMEA)，另一个则是欧洲药品质量理事会(EDQM)，这二个部门的机构、职责将在以后的小节中分别讨论。1. 欧洲企业理事总会目标及产业政策(1)欧洲企业理事总会目标 一提高企业素质，促进企业文化的持续发展； 一改善企业环境，包括立法、资金结构及资金渠道； 一采用各种方法，如通过制订有关标准，协调并优化成员国的运作等方式，强化欧洲企业竞争力； 一考虑欧洲潜在的新兴职业，特别是电子商务、信息技术、为企业的配套服务等，提升欧洲经济的服务功能； 一促进欧洲企业创新和利用科技成果的能力，以新产品及新型服务的形式投放市场； 一让企业能够充分利用统一欧洲市场的有利条件，包括完善法规和标准，尤其是进一步简化在欧盟及成员国的立法手续； 一鼓励欧洲企业充分利用国际一体化创造的机遇，保证企业自由投放市场及参与市场竞争的条件，促进企业在国际市场的合法权益； 一按欧盟的方针和政策，如竞争、环境、区域、研发和贸易政策等，将企业和竞争的规模有机结合起来。 (2)产业政策 大体说来，欧洲企业理事总会的使命是为企业创造良好的大环境条件，以使所有欧洲企业包括制药公司，能充分发挥他们在欧盟经济增长及提供就业机会的潜力。 欧洲企业理事总会用以实现这一使命的政策措施包括鼓励风险投资(尤其是刚起步的公司)，增强基础研究与应用研究之间的纽带联系，通过各种协调手段，消除欧盟外市场准入的障碍。 然而，保证欧盟确立一个创新和工业发展坚实基础的任务是相当复杂的，就制药工业而言，药品有其特殊性，药品不是一般的工业产品，而是实现公众健康的手段。发放债券、管理及组织公共卫生事业的系统只能依赖欧盟的各个成员国。它限制了欧盟产业政策可能的范围，因为产业政策必须由欧盟所有国家一致同意，或追求的目标已取得原则一致的意见，例如，保证药品在整个欧共体的自由流通，方可实现。 制药工业的产业政策因此必须有一个框架，一方面能保证对创新及工业的激励机制，另一方面，要保证病人获得他们所需的药品，且负担不得过重。在企业、药品及预算需求上做到适当的平衡是个复杂的问题，要回答这样的问题实非易事。 欧洲企业理事总会一直在寻求这样的答案，1994年欧洲共向体制药工业产业政策概述通讯(COM(93)718一最终稿)中可以看出，企业理事总会锁定了若干关键问题并取得了进展： 一新的欧盟上市审评程序给药品创新者提供了快速进入市场的通途，与此同时，也为病人创造了更好选择创新药物的良机； 一欧洲议会及理事会立法保护生物技术发明的9844EC法令，为全欧洲生物制药专利保护及至今身患不治之症的病人展现出光明的前景； 一随着ICH第一阶段的结论，以及与美国、加拿大、澳大利亚和新西兰之间互认协议的签署，欧盟在进人第三世界市场的进程中有了新的突破。 (3)欧洲统一市场的圆桌会议 如何在不蚕食成员国的健康政策条件下，更好地完善药品统一市场?自1996年起，欧洲委员会、欧盟成员国及制药工业界的代表召开了3次圆桌会议，进行了长时期的辩论。 会议提出了增强市场透明度、竞争力、病人承受力的各种措施，不增加病人的负担、不影响成员国满足公共消费的能力。这些措施以及园桌会议的有关信息，公布于欧盟委员会统一药品市场通讯上。(网址：http：/europaeuint/comm/enterprise/pharmaceuti-cals/indexenhtm)2制药行业分管机构的目标和使命在完善统一的药品市场的同时，行业分管机构对药品实施全面管理，以强化对公众健康的保护。欧洲的药品市场是全世界最大的市场，其生产及出口的数量构成了国际药品贸易的基础。 药品主管机构的目标，包括以下几项： 一高标准地保护公众的健康； 一建立一个统一的药品市场； 一创造一个稳定且可预见的药品创新环境。 (1)管理方针 一现实条件下，保持、更新并简化欧盟药事的法规； 一起草新的法规； 一支持各成员国上市许可证决定的互认； 一确保药品有适当的标准，保护消费者的权益； 一提供立法指南，保证欧盟相关法规的良好执行。 (2)决策过程 行业分管机构通过以下方式加速决策过程： 一对批准药品及药品监督提出授权提议； 一对禽畜类食品中兽药最大允许残留规定提出授权提议； 一起草执行欧盟规程的详细指南。 (3)产业政策 欧盟产业政策的目标是支持欧盟的药物创新，提高欧盟药品市场的竞争力和透明度。 (4)对外政策 行业分管机构的对外政策是： 一促进与ICH(人用药品注册技术标准国际协调会)、VICH(兽药注册技术要求国际合作协调会一International Cooperation Harmonisation 0f Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products)，国际标准及欧洲药典一体化的进程； 一和第三国就互认协议进行谈判、磋商； 一做好必要的准备工作，促进欧盟候选国家加盟的进程。 (5)信息技术 行业分管机构信息技术的任务包括： 一通过建立远程信息处理网、追溯系统、药品不良反应监测报警及价格的数据库，促进药品主管部门的协作； 一加速制药行业内部及对公众的信息传播。 1996年创建，由国际家畜流行病办公室主办及赞助。除欧盟外，日本、美国，兽药注册技术要求国际合作协调会还包括澳大利亚和新西兰二个观察员。三、药品的审评及检查 欧洲药品管理局(EMEA)是欧洲药品注册审评及检查的主管机构，准确地说，欧盟药品的审评及检查是由EMEA和欧盟成员国共同承担的。检查也不例外，因此，有必要简要地介绍一下EMEA机构、职责及相关历史背景。 1欧洲药品管理局的机构及廉政措施 1993年，欧盟委员会根据同年7月22日通过的(EEC)No. 230993法规，建立了欧洲药品评价局(EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)，总部设在伦敦。创建EMEA的一个原因是由于消费组织提出了要求，特别值得一提的是，欧洲消费局(BEUC=Bureau of European Consumers)及欧洲议会(European Parliament)提出这一要求。此外，由于引入了二个新的上市许可证程序，即欧盟审评程序(community procedure或称centralized procedure集中审评程序)和互认审评程序(mutual procedure)，加上其他的一些使命，认为共同体当时的管理机构已承担不起这么重大的责任。 2004年4月30日(EC)N0 2004726法令中，将EMEA更名European Medicines Agency即欧洲药品管理局，但EMEA标识不变，它的基本职能也不变，EMEA的标阻在欧盟网上的各种场合使用，因此，本文仍保留此中文译名及英文缩写。 从欧洲药品管理局2005年的年度报告看，欧洲药品管理局的理事会由25个成员国各派出的2个代表(其中一个为候补代表)、1名欧洲议会的代表、2个欧洲委员会的代表以及病人组织代表、医生组织代表、兽医组织代表各1名组成；此外，冰岛、列支敦士登、挪威、保加利亚、罗马尼亚则各有2名观察员。欧洲药品管理局的日常l。作由理事会领导下的常务理事主持。 欧洲药品管理局于1995年1月1日正式开始运作。无论是按集中审评程序还是按互认审评程序申报，欧洲药品管理局的使命就是协凋所申报药品的安全性、有效性和质量的技术评价，并处理这二个申报程序中提出的各种科学问题。集中审评程序的实际工作由EMEA承担，但在互认程序中，只有成员国的专家在审评过程中出现严重分歧时，才由EMEA进行仲裁。 至于检查，人们往往会想到GMP检查，然而在欧盟，它们称为GXP检查，包括了GLP、GCP及GMP三方面的内容。由于人用药品和兽药均执行同 GMP标准，因此，欧洲药品管理局检查处|殳置在兽药部。实际上，检查处的主要工作是制订、统一检查标准，对欧盟的检查工作进行协调，现场检查则主要由各成员国的专职检查员完成。这些将在以后各节中分别讨论。 欧洲药品管理局设4个专家委员会，即人用药品委员会、兽药委员会、罕用药物委员会及草药委员会。约由4000名欧洲专家组成的网络，承担了欧洲药品管理局及这4个委员会的科学工作。欧洲药品管理局处理日常工作的办事机构2004年时为360人，现有人数约为440人。此外，欧洲药品管理局于2005年设立了一个专职的中小企业办公室(SMEs)向中小企业提供具体的帮助。 欧洲药品管理局机构的设置如图l一2所示： 欧洲药品管理局的4个药品委员会： (1)人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human UseCHMP) 人用药品委员会共有32人，一个主任委员。25个欧盟成员各指定一个委员，一个候补委员，欧洲经济区一欧洲自由贸易区3个国家冰岛、列支敦士登和挪威也指定一个委员，一个候补委员。所有委员包括候补委员均须由成员国与欧洲药品管理局协商，根据其药品审评的资质和经历筛选，且每3年更新一次。 必要时，EMEA可从成员国政府提名的专家中，经选举或由欧洲药品管理局招聘最多5名专家，设置特殊领域的专家组。 人用药品委员会是欧洲药品管理局在人用药品领域的专家班子，它按(Ec)No 7262004法规的要求，处理人用药品注册审评中的各种科学及技术方面的问题。 人用药品委员会在欧盟药品上市审评中起有至关重要的作用，在“共同体审评程序或“集中审评程序”中，人用药品委员会负责以欧盟药品市场为目标的药品申请的初始评估，委员会还负责药品批准后的若干活动，如已上市药品的工艺、标准变更或扩大适应证等。在“互认程序”中，当成员国对某个具体产品的审评结论出现分歧时，人用药品委员会负责仲裁程序。当出现危及公众健康的问题或其他危急情况时，人用药品委员会应作为牵头人，及时采取相应措施。 人用药品委员会及其工作小组的其他作用还包括：帮助企业开发创新药物，为制药行业制订技术性及管理性的指导方针或指南，与国际伙伴合作，协调、统一药品管理的各种要求。 (2)兽药委员会(Committee for Medicinal Products for Veterinary UseCVMP) 兽药委员会是欧洲药品管理局的在兽药领域的专家班子，它按(Ec)No 7262004法令的要求，处理兽药注册审评中的各种科学及技术方面的问题。 (3)罕用药品委员会(The Committee for Orphan Medicinal Products，COMP) 罕用药品委员会建于2001年，它负责全面审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评，而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物相关。此外，它还负责向欧盟委员会提供制订罕用药物政策的建议，帮助欧盟委员会起草罕用药物及国际联络相关问题等方面详细的指导方针。 与治疗多发病、常见病的药品不同，所谓的罕用药品实际上大多是细胞毒性药物，副作用比较大，如用于膀胱纤维化与肾细胞癌症、神经胶质瘤、多发性脊髓炎、胰管癌、肺动脉高血压症、肛门瘘管、肺结核、淋巴细胞白血病等的药品，也有高活性、高致敏并可能能导致患者生命危险的药物。选用这类药物往往是无奈之举，然而，得了不治之症或难治之症的病人，从伦理和人道出发，需要给予治疗。因此，需要设立一个专门的罕用药品委员会来负责这方面的工作。 (4)草药委员会(Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC)2004年创建，它是欧洲药品管理局的在草药领域的专家班子，它按(Ec)No7262004法令的要求，处理草药注册审评中的各种科学及技术方面的问题。 在欧盟的文件中，通常用CXMP(科学委员会)来概括这4个委员会，以简化文字的阐述，这里CXMP系指CHMP(Committee for Human Medicinal Products，人用药品委员会)，CVMP(Committee for Veterinary Medicinal Products，兽药委员会)，COMP(Committee for Orphan Medicines，罕用药物委员会)and HMPC (Herbal Medicinal Products Committee，草药委员会)。为了使药品审评及监管工作符合透明、科学、公正的要求，欧洲药品管理局制订了许多规定，如：欧洲药品管理局关于处理科学委员会成员和专家利益冲突的政策(http：/www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/conflicts/ProcedureHandlingofConflictsofInterests.pdf),欧洲专家任命审批表(http:/www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/conflicts/AnnexlNomina-tionForm.pdf)，利益冲突评估表(http:/www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/conflicts/Annex3一EvaluationofCordlictsofInterestsFormpdf)，欧洲药品管理局科学委员会成员和专家利益和保密公开声明表(http：/wwwemeaeuropaeu/pdfsgeneraldirectconflicts/Annex 2一DeclarationofInterestpdf)。 此外，根据新的欧共体规章726,2004见标题下第78款(1)和78(2)，欧盟科学委员会可能会咨询病人及消费者组织。为此，制订了病人及消费者组织参与科学委员会相关活动守则，守则要求这些人员必须严格遵循欧洲药品管理局关于处理利益冲突方针所作的各项规定。作为专家的病人、消费者必须和欧洲药品管理局科学委员会的其他专家一样，他们必须填写保密及专家任命申批表，并严格遵守“参与科学委员会活动病人及消费者代表守则”(http：/wwwemeaeuropaeu/pdfs/human/pcwp/16166005enpdf)。这些规定，对严格欧盟药品的管理，消除腐败行为起有十分重要的作用。2欧洲药品管理局的职能欧洲药品管理局的职能可以从其目标及使命看出，其目标可简述如下一提供安全有效的人用药品和兽药，保护和促进公众健康；一对创新治疗药物做出快速评估，给患者带来福音；一促进药品在整个欧盟市场的自由流通；一为病人及医务从业人员提供正确使用药品的各种信息，改善动物的健康状况： 一保护动物产品的消费人群，并为优化全球范围的药品研发，致力于协调、统一技术标准的工作。 一欧洲药品管理局有如下使命： 就人用药品和兽药有关质量、安全和有效性的各种问题，向成员国和社会团体提供尽可能好的科学建议； 一动员现有各成员国的资源，建立跨国专家库，以实现集中或互认审评程序的统一评价； 一建立欧盟药品管理的各种程序，包括快速、透明和有效的批准程序、监控或必要时从市场召回产品的程序； 一指导公司进行药品研发； 一通过协调各成员国对药品的检查活动及对药品不良反应监控、报告，强化对上市药品安全的监督管理； 一创建数据库和必要的电子信息系统，促进合理用药。 一欧洲药品管理局负责按集中审评程序注册药品的市场许可证申请的科学评估。集中审评程序适用的范围主要是高科技、高风险及高难度产品，参见本节5(1)的相关说明。 一欧洲药品管理局通过药品安全持续监控网，对药品的安全进行持续监控(Pharma-covigilance)。如从不良反应报告产品的利平衡发生变化，欧洲药品管理局就会采取适当应对措施。对兽药而言，药业药品管理局负责建立动物性食品药物残留的安全标准； 一欧洲药品管理局激励药品领域的研发及创新。向企业提供科学及方案帮助企业开发新药。颁发质量、安全和疗效试验要求的指导方针； 一2001年建立了罕用药品委员会(COMP)，以受理、审核打算研制“罕用病药物”的公司或个人的申请。2004年建立了植物药委员会(HMPC)，以提供植物药方面的科学见解； 一2005年设立了一个专职的中小企业的办公室(SMEs，office for Small and Mediumsized Enterises)，向中小企业提供具体的帮助； 一欧洲药品管理局将30个欧盟及欧洲经济贸易区欧洲自由贸易区的40多个药品主管部门聚集在一起，约4000个欧洲专家组成网络。欧洲药品管理局通过欧盟的国际活动，和欧洲药典、WHO、ICH及兽药VICH三方(欧美日)以及其他国际组织一起，致力于标准化的协调工作； 一欧洲药品局由常务理事领导，下设秘书处，2007年约有440人。理事会是欧洲药品局的管理机构，主要负责编制预算； 一欧洲药品管理局还参与成员国批准或在考虑产品相关程序的推举(referral procedures)工作。通俗地说，它应当充当药品应急事件的牵头人。3欧盟药事法规60年代初，欧洲发生了极为严重的药难事件，怀孕的妇女因服用镇静剂“反应停”造成一万二千多婴儿手足蹼式畸变，决心防止此类事件的再次发生，成了制订6565EEC1法令的直接动力，这导致欧共体药品第一个法令于1965年公布。欧共体立法机构竭尽全力地将保护人用药品对公众健康的安全放在特殊重要的地位，法规体系不断完善。 欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令(Directives)和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后施行。 第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMF，指南。 第三个层面指由欧洲药品管理局(EMEA)颁布实施的一些技术性指南(Guidelines)和对一些法规条款所做出的技术注释(Notes)。 欧盟的法令和法规分别用Directlves及Regulations表述。这一级别的文件相当于我国的药品管理法及药品管理法实施条例一类级别的文件。也有人将Directlves译作指令，译者曾就此问过欧洲药品管理局的官员，回答说，Directlves属法律(1aw)，因此，这里将它译作法令，以利我国读者对它内涵的理解。 欧盟的药事法规体系比较复杂，在制订法令时，他们十分注意法令的纵向连贯性，新法令的颁布往往不是全文替代旧的版本，而是在原有的文件上进行修改及补充(amending)，这种状况有点像我国的药典，每年出增补版，但增补版应和以往的版本结合在一起，才能搞清现行版本的完整内容。在研究欧盟GMP的法律背景时，务必注意这一特点。 在欧盟药事法规集EUDRALEX第4卷人用药品及兽药GMP中，欧盟对制订现行版GMP所遵循的法令作了这样的说明： 一2003年10月8日的欧盟委员会第200394/EC号法令规定了人用药品和临床试验用药GMP，的指导方针和原则； 一替代了临床试验用药1991年欧盟委员会第91356EC号法令； 一1991年7月23日欧盟委员会第91412EEC号法令规定了兽药GMP原则及指导方针。 值得一提的是，新版GMP，在结构上有一大的调整，即它修订了基本要求，将药品生产用原料药以GMP一基本要求的形式公布。简言之，欧盟已将基本要求扩展，涵盖了对原料药的GMP要求。 在欧盟GMP，基本要求的引言中有这样的说明：委员会已将原料药的GMP作为基本要求公布，替代以前的附录18，技术内容与原附件相同；基本要求同时适用于人用药品及兽药的生产。公布及实施GMP一基本要求的法令条款分别见200183EC和200182EC的47条及51条。欧盟成员国最迟须在2005年10月30日起实施。随着原料药GMP的实施，GMP，的结构作了相应调整。原有的GMP基本要求变为第一部分，除附录18外，其他附录保持原有的编号。原料药GMP，指南曾于2C00年11月以GMP指南附录的形式公布，体现了欧盟对ICH Q7A的认可，以及生产企业和GMP检查部门自愿执行该附录的状态。欧盟法令200183EC第46条(f)及200182EC第50条(f)(增补版分别为200427EC和200428EC)，赋予药品生产企业以新的责任，即药品生产企业只能使用符合GMP要求的原料药。法令还表示，将制订原料药的GMP细则。欧盟成员国一致认为，原先的附录18的文本已构成了详细指南的基础，因此可作为GMP指南的第部分。 翻开现行欧盟药事法规集，可以大体看出，欧盟药品管理包括法令法规、注册管理办法和相应注册申请的格式及技术要求、GMP基本要求和附录，以及上市药品持续安全监控等内容。现行欧盟药事法规可分成如下9卷： 第1卷一人用药品法令、法规。 第2卷一药品注册管理办法一申请人须知。此卷分为2部分：2A一上市许可证申请程序；2B注册申请卷宗的格式及内容，其中2B又分为二种，一种是1998版的格式，另一种则是2001年的通用技术文件CTD(Common Technical Documents)的格式，后者是人用药品注册技术标准协调会磋商一致的而制订的新的格式。 第3卷一人用药品指南书，3A为质量和生物技术；包括质量和生物技术指南二方面的内容，其中质量指南22个，生物技术指南17个。3B为安全环境和信息，3C为有效性方面的指南，包括通则、临床指南，二者合计共29个指南。 第4卷一人用药品及兽药的GMP指南，这是本书的主体文件，包括基本要求和18个附录，具体内容如下基本要求一I 第一章质量管理 第二直人员 第三章厂房与设备 第四章文件和记录 第五章生产 第六章质量控制，2005年10月增补了持续稳定性考察计划，2006年6月1日起施行 第七章委托生产和委托检验 第八章投诉和产品召回 第九章自检基本要求一原料药的基本要求，成员国最迟须在2005年10月30日起实施附录 附录1无菌药品的生产 附录2人用生物制品的生产 附录3放射药品的生产 附录4兽用非免疫药品的生产 附录5兽用免疫药品的生产 附录6医用气体的生产 附录7草药的生产 附录8原辅包装材料的取样 附录9液剂霜剂和油膏的生产续表附录 附录10定量吸人式气雾剂的生产 附录ll计算机系统 附录12电离辐射的应用 附录13临床试验用药品的生产 附录14人血液或血浆制品的生产 附录15确认和验证(2001年7月) 附录16产品放行责任人签发证书和放行批产品(2001年7月) 附录17参数放行(2001年7月) 附录19对照样品和留样 术语第5卷一兽药注册管理办法第6卷一兽药注册一申请人须知 第7卷一兽药指南。此卷有二个部分，7A为通则、药效、环境风险评估；7B为免疫产品一质量。第8卷一最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大残留限度的标准。第9卷一药品安全的持续监控(参见第6节)。本书以讨论人用药品为主，也包括了兽药的2个GMP附录。由于欧盟将原料药GMP，已从原来企业自愿实施的附录18，变成GMP基本要求的第部分，且要求成员国最迟须在2005年10月30日起实施，这应引起我国原料药生产企业的高度重视，不符合欧盟GMP基本要求的原料药，将会被欧盟理所当然地拒之门外。我国原料药生产企业务必认真研究欧盟现行法规对原料药的基本要求，提高GMP实施水平，增强本企业产品在国际市场的竞争力。 4产品放行责任人 在欧盟法令及GMP文件中，一个引人注目的名字“Qualified Person”可译作产品放行责任人，系指由国家药品监督管理部门认可，负责确保每批药品已经按照国家相关法律、法规生产、检验和放行的人员。由于与欧盟的法律环境不同，在WHO GMP文件中，采用Authorized Person来表示企业中同类职责的人员。在名字翻译过程中，没有将Qualified Person译成药品放行责任人，而是译成产品放行责任人，因为医用气体类产品，也需要产品质量责任人，这类产品不属药品。产品放行责任人不仅对欧盟药品生产企业的产品负责，而且对第三国进入欧盟的药品质量负责，在药品投放市场后，所有与产品放行相关的信息，以及上市药品安全持续监控的信息，如不良反应、产品稳定性等，将汇集到产品放行责任人处，严重的药品安全方面的信息将同时报成员国及欧盟主管机构，这对强化药品质量的个人责任制，保证用药安全起有至关重要的作用。 欧洲议会及理事会200183EC法令中对成员国、企业、产品放行责任人的资质及职责要求有明确规定，现摘录如下： 第48条 1成员国应采取一切必要措施保证生产许可证持有人至少有一名在职人员担任产品放行责任人，产品放行责任人应符合49条所列的各种条件，履行51条所规定的职责。 2.如生产许可证持有人本人符合49条所列的各种条件，则也可履行本条第1款的职责。 第49条 1各成员国应确保产品放行责任人满足在第48条中第2、第3款所列出的最低资质条件。 2产品放行责任人应持有毕业文凭、完成大学至少四年理论和实践课程而授予的正式的资格证书，或由欧盟各成员国认可的同等学历证明。所学专业可以是：药学、医学、兽医药学、化学、药物化学和制药工艺学、生物学。 大学学习最短时间可以是三年半，但须在毕业后进行一年的理论和实践培训，包括至少六个月药品零售点的培训，并通过大学水平的考试。欧共体成员国承认的2个大学培训课程，或由成员国认可的2个同级别的培训课程，其中一期超过四年，另一期超过三年并可获得文凭、证书或完成大学课程或同等学历培训课程而授予所在国承认的正式同等学历资格证明时，可认为符合第2款所述学历的要求。培训课程至少应包括下述基础学科的理论及实践知识：应用物理、普通和无机化学、有机化学、分析化学、药物化学(包括药物分析)、普通和应用生物化学(医学)、生理学、微生物学、药学、制药工艺、毒理学、生药学(研究天然植物、动物活性物组成、作用的学科)。这些学科各科目的安排，应使产品放行责任人能够履行第51条所列出的责任。 如第1款后段提到的文凭、证书或正式的资格证明达不到本段所述标准，各成员国药品主管机构应要求产品放行责任人提供足以证明其具有这类知识的证据。 3产品放行责任人至少有两年药品生产企业的实践经验，从事过药品定性分析、定量分析以及药品质量保证相关的检测和检查。当大学学习至少持续五年，实践期可缩短一年；持续时间超过六年，实践期可减少一年半。 . 第5l条 1各成员国应采取所有适当措施来确保第48条所述的产品放行责任人，在不受业主雇佣关系干扰的条件下，对以下各项负责(参见第52条)： (a)如系相关成员国生产的药品，每批药品的生产和检查均符合成员国的法律、法规，符合上市许可证的规定。 (b)如系第三国的进口药品，每批药品均在进口成员国完成全面的定性试验、所有有效成分的定量分析，以及为确保药品符合上市许可证要求的其他试验或检查。 那些在某一成员国已经经过这类检验和检查的药品，在其他成员国持产品放行责任人签发的证书销售时，毋须进行重复性试验及检查。 2从第三国进口药品，当共同体采取适当措施，保证出口国GMP至少等同于欧共体规定的GMP标准，且出口国已按第1款(b)的要求进行了必要的控制，则产品放行责任人不必承担这类质量控制的责任。 3在所有情况下，尤其药品投放市场销售时，产品放行责任人必须在一专用登记簿或同类文件中予以记录，保证所经办药品的所有批均符合本条款的规定；必须适时记录并按成员国药品管理部门规定期限保留，以供查阅。任何情况下记录保存期不得少于五年。 第52条 各成员国应通过适当的管理方法，或者职业管理规范，确保48条所述产品放行责任人履行职责。 为防止产品放行责任人不履行自己的职责，各成员国应规定，在行政或纪律处分前，可临时取消产品放行责任人的资格。 当读者看了欧盟GMP，基本要求I的第一章人员第三小节关键人员，可能会对企业质量负责人及产品放行责任人之间的关系产生困惑，因此有必要对此作简要的说明。 众所周知，职位并不等于知识，应当理解，欧盟的产品放行责任人的设置是充分考虑了欧盟的实际情况，它是欧盟借以统一执行EECEU共同市场中药品的生产和质量管理标准的一项重要措施。这一法规性的规定既强化了企业对药品质量的个人责任，也有助于保证产品相关信息的可追溯性。一般说来，对绝大多数企业而言，质量部门的负责人，同时也是产品放行责任人，质量部门负责人应当有能力和责任对产品放行负责。然而，在市场经济条件下，由于企业的兼并或人员的流通，完全有可能出现这样的情况，即企业质量部门的负责人，对药品GMP和质量体系有较多的了解和实践经验，然而，由于公司或个人的变迁，他她可能对某一特殊产品的生产过程和质量控制要点缺乏了解，从不了解到了解以致完全掌握，需要一个过程，让企业质量负责人去签发产品证书，放行他她所不了解的产品，显然就失去了GMP的科学性和严肃性。因此，需要一个真正了解产品，具备产品放行责任人资质的人员去放行产品。此外，药品生产极为复杂，企业质量负责人也可能因公司及人事变迁而缺乏相关领域专业知识，需要接受必要的培训，方能完全承担起产品放行责任人的职责。在欧洲有不少跨国公司，完全可能存在公司规模大，产品剂型及品种多，质量部