医学遗传学—ppt课件.pptx

人类遗传病与出生缺陷 云南省第一人民医院遗传诊断中心张杰 提纲 出生缺陷出生缺陷的范畴与原因出生缺陷诊断及预防遗传性疾病遗传性疾病分类遗传性疾病的诊断和预防 一出生缺陷 birthdefect 也称为先天畸形 是患儿在出生时即在外形或体内所形成的 非分娩损伤所引起的 可识别的结构或功能缺陷 是由于先天性 遗传性和不良环境等原因引起的出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称 出生缺陷的范畴 包括形态上的畸形 如脊柱裂 细胞的异常 如先天性白血病 染色体异常 如21 三体综合征 分子的异常 如苯丙酮尿症 精神 行为等方面的异常 出生缺陷的分类 根据特点分为 变形缺陷 裂解缺陷 发育不良 畸形缺陷 根据严重程度分为 重大和轻微的缺陷 重大缺陷指需进行较复杂的内科 外科及矫形处理的出生缺陷 出生缺陷的原因 遗传因素 染色体病最多见 包括染色体数目及结构异常 可由父母一方染色体异常遗传引起 亦可由亲代的生殖细胞染色体畸变引起 出生缺陷的原因 遗传因素 染色体外观正常 但基因发生突变 由单个基因突变引起的疾病叫单基因病 其遗传方式可分为常染色体显性或隐性遗传 性连锁显性或隐性遗传等 出生缺陷的原因 遗传因素 多基因遗传病 表现从轻到重的连续过程 病情越重说明有越多的基因缺陷 有累加效应 常有性别差异如足内翻多见于男性 腭裂多见于女性 出生缺陷的原因 环境因素和遗传及共同作用 宫内 营养因素 微生物感染 不良嗜好 心理因素等 宫外 职业因素 物理化学因素 环境类雌激素 次生环境 城市建筑 工业污染等 等 致畸率于暴露的时间有关 出生缺陷的原因 致畸率与暴露的时间有关 出生缺陷的原因 致畸率与暴露的时间有关 出生缺陷的原因 致畸率与暴露剂量 毒性及个体敏感性有关广岛原子弹事件使存活孕妇中28 流产 25 畸形 25 出生一岁内死亡 反应停使大量的海豹儿出生 常见的出生缺陷 一 神经管缺损脊髓裂 myeloschisis 脊柱裂 spinadifida 无脑畸形 ancncephalus 各种类型脊柱裂示意图 位于腰骶部 外面有皮肤覆盖着 脊髓和脊神经通常是正常的 没有神经症状 隐性脊柱裂 spinabifidaocculta 隐性脊柱裂 脊膜突出 meningocele 缺损涉及一两个脊椎 脊膜就从这个孔突出 在表面能看到一个用皮肤包着的囊 无脑畸胎 anencephalus 神经管的头部没有合拢 出生时脑是一块露在外面的变性组织 这种缺损几乎总是通连到一个颈部开放的脊髓 头部具有特别的外观 眼向前突出没有颈部 脸面和胸部的表面处在一个平面上 由于这种胎儿缺少吞咽的控制机构 所以妊娠最后两个月的特点就是羊水过多 二 先天性心脏病胎儿时期心脏血管发育异常而致的畸形疾病 是少年儿童最常见的心脏病 近年来 心血管外科进展迅速 绝大多数先天性心脏大血管畸形均能得到矫治 成功率逐步提高 先心病的病因多基因遗传所致的先心病 此类患者以心血管畸形为唯一的临床异常 染色体畸变所致先心病单基因遗传的先心病 先心病常见类型房间隔缺损 atrialseptaldefect 室间隔缺损 ventricularseptaldefect 法洛氏四联症 tetralogyofFallot 房间隔缺损 ASD 原始心房间隔出现异常 左右心房之间仍残留未闭的房间孔 室间隔缺损 VSD 室间隔在胚胎期发育不全 形成异常交通 在心室水平产生左向右的血流分流 它通常是单独存在 但也可是某种复杂心脏畸形的组成部分 法洛氏四联症 大血管圆锥动脉干转位的发育畸形 主要缺陷包括肺动脉狭窄 室间隔缺损 升主动脉骑跨及右心室肥厚 出生缺陷诊断与预防 出生缺陷的 三级预防 策略 一级预防是指防止缺陷儿的发生 包括婚前检查 遗传咨询 孕前保健 有计划 有准备 科学指导下选择最佳的年龄 身心状态 优良的环境妊娠 出生缺陷的一级预防 婚前检查 识别严重的遗传性疾病 根据遗传规律 推算下一代发病的风险 提出可以结婚 但限制生育 禁止生育的咨询指导 指定的传染病 在传染期内应暂缓结婚 有关的精神病在发病期内 暂缓结婚 攻击性精神病禁止结婚 出生缺陷的一级预防 遗传咨询 由医学遗传的专业人员或医师 对咨询者提出的家庭中遗传性疾病的发病原因 遗传方式 诊断 预后 复发风险率 防治等问题予以解答 并提出婚育医学提议 适应于 未进行婚前检查或下列情况的夫妻 出生缺陷的一级预防 遗传病或先天畸形的家族史或生育史 子女有不明原因智力低下 不明原因的流产 死胎 死产或新生儿死亡 孕期接触不良因素或患有某些慢性病 常规检查或常见遗传病筛查发现异常 多年不育 高龄或其他情况 出生缺陷的一级预防 孕前咨询 检查 评估能否近期妊娠提供孕前的指导提供妊娠相关的知识 出生缺陷的二级预防 二级预防是指减少缺陷儿的出生 主要是在孕期通过早发现 早诊断和早采取措施 以预防出生缺陷儿的出生 包括产前筛查 产前诊断 出生缺陷的二级预防 产前筛查 通过简便 经济 微创的方法 从孕妇群体中发现孕育某些先天畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇 获得发病风险的估计 常用指标 PAPP A HCG AFP HCG 出生缺陷的二级预防 早孕期筛查游离 HCG PAPP A是早孕期生化筛查最好的指标NT是独立的早孕期筛查指标游离 HCG PAPP A NT可以检出85 的胎儿染色体异常 出生缺陷的二级预防 中孕期筛查血清AFP 游离 HCG可以检出60 的胎儿染色体异常 出生缺陷的二级预防 产前诊断 prenataldiagnosis 又称宫内诊断 是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段 是由人类细胞遗传学 分子遗传学 生物化学和临床医学紧密结合的一门学科 母血胎儿游离DNA检测 采取孕妇静脉血 利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段进行测序 并将测序结果进行生物信息分析 从而检测胎儿是否染色体疾病甚至单基因遗传病 理论依据 母体血浆中含有胎儿游离DNA 胎儿染色体异常会带来母体中DNA含量微量变化 通过深度测序及生物信息可分析检测到该变化 新的问题 母血胎儿游离DNA检测进入医疗市场的准入利用新技术进行不规范检测 二遗传性疾病 遗传性疾病是由于遗传物质改变所导致的疾病 简称遗传病遗传病种类繁多 已知有2万多种 其中表型和基因都明确的遗传病有3500多种总体缺乏有效治疗方法 存活患儿常伴有智力低下及体格残疾预防极为重要 遗传物质 染色体 46 XY 46 XX chromosomeDNA双螺旋结构基因组humangenome30亿个碱基对 组成约3万个结构基因 线粒体DNAMitochondrialDNA16569bp双链闭环结构编码13种蛋白质 呼吸链复合物的亚单位 22种tRNA2种rRNA 遗传性疾病分类 染色体病 chromosomaldisorders 单基因遗传病 monogenicdiseases 多基因遗传病 polygenicdiseases 线粒体基因遗传病 mitochondrialdiseases 基因组印记 genomicimprinting 染色体病 由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病 染色体病约有120余种染色体异常占早期自发性流产儿的50 占死产婴0 8 占新生儿死亡的0 6 占新生活婴0 5 1 染色体病的危险因素 母亲受孕时年龄过大放射线辐射病毒感染化学污染遗传因素 染色体病类型 数目异常增多如 DownSyndrome 21 三体减少如 TurnerSyndrome 45 X0结构异常缺失 易位 倒位 插入 环状染色体 等臂染色体 常染色体病 Autosomalchromosomaldisease 如 DownSyndrome 21 三体性染色体病 Sexchromosomaldisease 如 TurnerSyndrome 45 X0 染色体病特点 静止病程多种先天畸形 包括外貌 皮纹 内脏 骨骼 外生殖器等 原因不明的智力运动障碍体格发育异常 矮小 巨大 青春期发育延迟 原发性闭经 畸形或死胎家族史 单基因遗传病 由单个基因突变所致的遗传病目前报道已达数千余种 每种疾病的发病率非常低 云南省常见的三种单基因遗传病为地中海贫血 G6PD缺乏症 苯丙酮尿症 在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因 一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因 单基因遗传病遗传方式 常染色体显性遗传 autosomaldominantinheritance 常染色体隐性遗传 autosomalrecessiveinheritance X连锁隐性遗传 X linkedrecessiveinheritance X连锁显性遗传 X linkeddominantinheritance Y连锁遗传 Y linkedinheritance 常染色体显性遗传家系特点 父母一方有病 子女有50 风险率父母双方有病 子女有75 风险率男女发病机会均等 常染色体隐性遗传家系特点 父母各自带1个致病隐性基因患者为纯合子同胞中25 发病 25 正常 50 为携带者近亲婚配发病率增高 X连锁隐性遗传家系特点 男性患者与正常女性婚配 男性都正常 女性都是携带者女性携带者与正常男性婚配 男性50 是患者 女性50 为携带者 X连锁显性遗传家系特点 患者双亲之一是患者 男性患者后代中女性都是患者 男性都正常 Y连锁遗传家系特点 Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上 只有男性出现症状 由父传子 多基因遗传病概念 多基因遗传病是通过两对以上致病基因的累积效应及环境因素共同作用所致的遗传病其遗传效应亦受不良环境因素的影响与单基因遗传病相比 多基因遗传病不是只由遗传因素决定 而是遗传因素与环境因素共同起作用 线粒体基因遗传病的概念 人类细胞中有一部分DNA存在于细胞浆内 称为线粒体DNA 按母系遗传基因突变为一组较为独特的遗传病已发现60余种疾病与线粒体基因突变或线粒体结构异常有关 线粒体DNA遗传病家系图 母系遗传 母亲传给子代 不论男女 不会由父亲传给子代 基因组印记的概念 基因根据来源亲代的不同而有不同的表达控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达 即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式基因组印记还影响某些遗传病的表现度 外显率等 遗传性疾病的诊断 病史体格检查实验室检查遗传咨询 病史 全身检查 家系调查和家谱分析记录母亲妊娠史详细询问母亲孕期用药史及病史 体格检查 头面 耳位 眼距 眼裂 鼻翼 唇腭裂和高腭弓 上下部量 指距 乳间 脊柱 胸廓异常 关节活动 皮肤和毛发色素 手纹 外生殖器黄疸 肝脾肿大和神经系统症状特殊汗味 体味或尿味 实验室检查 染色体核型分析荧光原位杂交 FISH 基因芯片技术DNA分析生物化学测定 21 三体综合征的临床表现 特殊面容 眼距宽 眼裂小 眼裂外侧上斜 塌鼻梁 舌大外伸 高腭弓 耳小低位 耳廓畸形 智力低下 IQ35 70 体格发育迟缓 骨龄落后 21 三体综合征的临床表现 手宽厚 指短 小指内弯 第一 二脚指间距宽 皮肤纹理 通贯掌 第五指单一指间褶 30 40 伴先天性心脏病 21 三体综合征的诊断 21 三体型 占95 核型为47XX 或XY 21 双亲细胞核型正常易位型 占3 4 如 46XX 14 t 14q 21q 亲代中有14 21易位染色体携带者嵌合型 占1 患者体内有正常和21 三体两种细胞系 如核型为46XX 47XX 21 21 三体综合征的预防 父母核型检查孕妇唐氏筛查 孕妇血清中的甲胎蛋白 非结合雌三醇 绒毛膜促性腺激素 前两者降低 后者升高 风险增加 产前检查 羊水穿刺取羊水细胞 绒毛膜标本行核型分析 苯丙酮尿症Phenylketonuria PKU 苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸 苯丙氨酸 代谢障碍 呈常染色体隐性遗传 PKU的临床表现神经系统损害智力损害 生后3 6月出现 如不治疗将造成中度至极重度智力低下 近半数合并癫痫 精神行为异常 烦躁 易激惹 多动等 黑色素缺乏 皮肤白皙 头发黄 虹膜颜色浅尿液 体液常有鼠尿味易合并湿疹 呕吐 腹泻 PKU的诊断 1 临床表现与体征2 实验室检查尿三氯化铁试验Guthrie试验 枯草杆菌生长抑制试验血尿氨基酸 有机酸测定 血苯丙氨酸测定 典型多在20mg dl以上 正常 2mg dl 基因诊断3 辅助检查 智力测验 EEG 头颅CT MRI PKU的治疗 PKU是一种可通过饮食控制治疗的遗传病 主要用低苯丙氨酸饮食治疗一旦确诊 应立即治疗 开始治疗的年龄越小 预后越好 智能发育可接近正常人新生儿筛查在我省已逐步推广和普及 筛查出的患儿往往能在出生一个月内 甚至二周之内得到确诊和治疗 为病儿的健康成长提供了保证 PKU的治疗 保证热量 维生素 矿物质 微量元素定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况 有计划的调整食谱异型PKU 四氢生物喋呤小剂量降低苯丙氨酸浓度 大剂量 20 40mg kg 通过血脑屏障 改善神经系统症状 地中海贫血 地中海贫血 thalassemia 简称地贫 是一组先天遗传性溶血性疾病 也是世界上最常见的单基因遗传病之一 根据受累的珠蛋白肽链的类型分为 地贫 地贫 地贫 地贫和 地贫等 其中以 地贫最为常见 危害也最大 地贫发病遍及全世界 主要