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帕金森病的诊断及治疗 Parkinson sdisease 哈尔滨医科大学附属第二医院神经病学教研室 2019 12 28 1 帕金森病 Parkinson sdisease PD 又名震颤麻痹 paralysisagitans 中老年常见的神经系统变性疾病 帕金森病的概念 以黑质多巴胺 DA 能神经元变性缺失 路易体 Lewybody 形成为特征 2019 12 28 2 运动障碍疾病 movementdisorders 锥体外系疾病 extraparamidaldiseases 表现随意运动调节功能障碍肌力 感觉 小脑功能不受影响 临床表现静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常 帕金森病的概念 2019 12 28 3 流行病学 PD65岁以上人群患病率1000 10万随年龄增高 两性发病无显著差异 北京 上海 西安调查65岁患病率2 1 40 70 未诊断发病年龄平均62 4岁30岁前少见40岁前4 10 2019 12 28 4 ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION HISTORY ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY ParalysisAgitans MonographbyJamesParkinson1817 Parkinson 1817 首先描述 2019 12 28 5 2019 12 28 6 病因迄今未明特发性PD idiopathicParkinson sdisease 发病机制十分复杂可能与下列因素有关 病因及发病机制 2019 12 28 7 病因及发病机制 1 年龄老化黑质DA能神经元酪氨酸羟化酶 TH 多巴脱羧酶 DDC 活力纹状体DA递质随年龄增长逐年减少但发病者仅占老年人极少数只是PD发病促发因素 2019 12 28 8 病因及发病机制 2 环境因素80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1 甲基4 苯基1 2 3 6 四氢吡啶 MPTP 而发病 给猴注射后出现酷似人类特发性PD的病变 行为症状 生化改变 药物治疗反应 MPTP在脑内通过一系列生化反应导致DA能神经元变性环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD的病因之一 2019 12 28 9 病因及发病机制 3 遗传因素PD在一些家族中呈聚集现象约10 的PD患者有家族史呈不完全外显率的常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少数家族性PD与a 突触核蛋白 a synuclein 基因Parkin基因突变密切相关 2019 12 28 10 病理特点 含色素的黑质致密部DA能神经元变性 缺失 出现症状时DA能神经元丢失50 以上症状明显时N元丢失严重残留者变性黑色素减少 2019 12 28 11 病理特点 黑质DA能神经元胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体Lewy体a 突触核蛋白基因是Lewy体中重要成分类似改变也见于蓝斑 中缝核 迷走神经背核等程度较轻 2019 12 28 12 PD典型病理特点 进行性黑质 蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失 50 70 路易 Lewy 小体a 突触核蛋白沉积 2019 12 28 13 a 黑质萎缩b 与正常对照比较 Parkinson病a 黑质致密部Lewy体 H E染色 b 改良Bielschowsky银染技术 病理特点 2019 12 28 14 病理生理基础 黑质 纹状体多巴胺系统功能紊乱多巴胺含量显著减少 80 99 生化异常与临床症状严重程度成正比 2019 12 28 15 生化病理 黑质 纹状体通路 脑内最重要DA递质通路 左旋酪氨酸TH L DOPADDC DA 自血流摄取 C内酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 黑质 纹状体束 壳核 尾状核细胞 作用于 黑质致密部DA神经元 2019 12 28 16 生化病理 高香草酸 HVA 分解成 DA最后被MAO 单胺氧化酶 神经元内 COMT 儿茶酚 氧位 甲基转移酶 胶质细胞内 2019 12 28 17 帕金森病 生化病理 2019 12 28 18 生化病理 基底节神经生化简图 DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用 ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用 2019 12 28 19 帕金森病基底节神经生化病理 DA神经元变性 黑圈及虚线 破坏纹状体GABA神经元多巴胺抑制 ACh兴奋平衡 净效应是增加纹状体GABA释放 2019 12 28 20 生化病理 瑞典ArvidCarlsson因发现DA信号转导功能及在控制运动中的作用成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病并推动了该病治疗药物研制 2019 12 28 21 多巴胺的合成和代谢 2019 12 28 22 包括 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常 帕金森病主要的临床特点 2019 12 28 23 临床表现 一般特点 多在60岁后发病偶有20余岁发病者 起病隐袭缓慢进展逐渐加剧 2019 12 28 24 临床表现 一般特点 症状常自一侧上肢开始 波及同侧下肢 对侧上肢及下肢呈 N 字型进展 65 70 25 30 的病例自一侧下肢开始双下肢同时开始者极少见 2019 12 28 25 主要临床表现 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常 运动迟缓 10 首发症状 肌强直 10 步行障碍 12 震颤 60 70 2019 12 28 26 临床表现 1 静止性震颤 statictremor 拇指与食指 搓丸样 pill rolling 动作节律4 6Hz 60 70 为首发症状一侧上肢远端 手指 开始逐渐扩展到同侧下肢 对侧肢体最后累及下颌 唇 舌 头部 静止性震颤 安静时出现随意运动减轻紧张时加剧入睡后消失 2019 12 28 27 临床表现 1 静止性震颤 statictremor 少数患者尤其70岁以上发病者可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤 2019 12 28 28 临床表现 2 肌强直 rigidity 屈肌 伸肌均受累被动运动关节阻力始终增高似弯曲软铅管 铅管样强直 若伴震颤感觉均匀阻力有断续停顿似转动齿轮 齿轮样强直 肌强直 静止性震颤叠加所致 2019 12 28 29 临床表现 2 肌强直 rigidity 肌强直须与锥体束受损肌张力增高 spasticity 区别 被动运动关节开始阻力明显随后迅速减弱 折刀样强直 常伴腱反射亢进 病理征 2019 12 28 30 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 因肌张力增高姿势反射障碍使起床 翻身 步行 变换方向等运动迟缓 2019 12 28 31 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 表情肌活动少双眼凝视瞬目减少呈面具脸 maskedface 流涎 2019 12 28 32 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 随意动作减少始动困难 做序列性动作困难不能同时做多个动作 手指精细动作 系纽扣 鞋带等 困难 僵住 2019 12 28 33 小写症 micrographia 临床表现 3 运动迟缓 bradykinesia 2019 12 28 34 临床表现 4 姿势步态异常 早期下肢拖曳之后小步态启动困难上肢摆动消失 转弯 平衡障碍 站 屈曲体姿 行 步态异常 2019 12 28 35 临床表现 4 姿势步态异常 转弯时躯干僵硬用连续小步使躯干与头部一起转动 晚期自坐位 卧位起立困难小步前冲 慌张步态festination 2019 12 28 36 辅助检查 DNA印迹技术 southernblot PCR DNA序列分析可发现家族性PD基因突变 血 CSF常规无异常CT MRI无特征所见 高效液相色谱 HPLC 检测CSF 尿HVA 2019 12 28 37 PET显示PD脑内DAT功能显著降低 PET SPECT可发现PD脑内DAT功能显著 2019 12 28 38 静止性震颤运动迟缓 齿轮 铅管样 肌强直姿势步态异常 临床诊断标准 存在下列至少2个主征 但至少包括前2项之一 2019 12 28 39 特发性帕金森病临床诊断标准 左旋多巴治疗有效 症状不对称 无下列体征眼外肌麻痹 小脑征 体位性低血压 锥体系损害 肌萎缩 无继发性帕金森病 Pakinsonism 病因如脑外伤 CVD 病毒感染 金属中毒CO中毒等 2019 12 28 40 鉴别诊断 1 特发性震颤 1 3的患者家族史 无肌强直 运动迟缓 饮酒 服心得安震颤显著减轻 发病年龄早 特征 姿势性 运动性震颤 2019 12 28 41 鉴别诊断 2 其他神经变性病伴帕金森征 对左旋多巴反应不佳 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛 痴呆 幻觉出现早且迅速进展 临床特征 弥散性路易体病 diffuseLewybodydisease 2019 12 28 42 鉴别诊断 2 其他神经变性病伴帕金森征 2 肝豆状核变性 Wilsondisease WD 3 血清铜 铜蓝蛋白 铜氧化酶活性 尿铜 2 常有其他类型不自主运动肝脏损害角膜K F环 1 发病年龄小 临床特征 2019 12 28 43 Wilson病的病理改变 壳核空洞形成 变色伴尾状核 苍白球较轻度改变 2019 12 28 44 鉴别诊断 2 其他神经变性病伴帕金森征 3 亨廷顿舞蹈病 Huntingtondisease HD 舞蹈 手足徐动样不自主运动 临床特征 家族史 常显遗传 痴呆 精神症状有助于鉴别 确诊 遗传学检查HD基因4p16 3 2019 12 28 46 鉴别诊断 2 其他神经变性病伴帕金森征 4 多系统萎缩 Muti Systematrophy MSA 临床特征 主要累及基底节 脑桥 橄榄 小脑 自主神经系统表现锥体外系锥体系 小脑自主神经症状 根据主要症状分为 纹状体黑质变性 SND Shy Drager综合征 SDS 橄榄脑桥小脑萎缩 OPCA 2019 12 28 47 鉴别诊断 2 其他神经变性病伴帕金森征 4 多系统萎缩 MSA 纹状体黑质变性 SND 临床特征 左旋多巴疗效差 运动迟缓 肌强直震颤不明显可有锥体系 小脑 自主神经症状 累及尾状核 壳核 苍白球 2019 12 28 48 鉴别诊断 2 其他神经变性病伴帕金森征 临床特征 4 多系统萎缩 MSA Shy Drager综合征 SDS 自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍 2019 12 28 49 鉴别诊断 2 其他神经变性病伴帕金森征 4 多系统萎缩 MSA 橄榄脑桥小脑萎缩 OPCA 临床特征 小脑 锥体系症状最突出 MRI显示小脑 橄榄体萎缩 2019 12 28 50 治疗目的 神经保护治疗减缓 阻断神经变性过程 避免 推迟 减轻药物并发症 不良反应 缓解症状 减轻生活残疾 2019 12 28 51 2019 12 28 52 药物治疗 若疾病影响患者日常生活 工作能力需药物治疗 疾病早期无须特殊治疗鼓励患者多主动运动 PD仍以药物治疗为主 2019 12 28 53 药物治疗 恢复纹状体DA ACh递质系统平衡如抗胆碱能药多种改善DA递质功能药物 药物治疗只能改善症状不能阻止病情发展需终生服用 2019 12 28 54 药物治疗 多巴胺合成 代谢 左旋多巴 司吉宁 2019 12 28 55 PD药物治疗作用位点 2019 12 28 56 1 对症治疗 抗胆碱能药 副作用口干 视物模糊便秘 排尿困难严重者幻觉 妄想青光眼 前列腺肥大患者禁用 震颤明显年龄较轻患者对震颤 强直有一定效果运动迟缓疗效较差 常用安坦 artane 1 2mg 3次 d po 2019 12 28 57 2 对症治疗 金刚烷胺 amantadine 副作用较少不安 意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常等肾功能不全癫痫 严重胃溃疡 肝病患者慎用 促进N末梢释放DA减少DA再摄取单独或合用抗胆碱能药适于早期轻症患者许多患者无效或疗效短 100mg 2次 d po不宜超过300mg d 2019 12 28 58 3 对症治疗 左旋多巴制剂 左旋多巴 多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效控制症状药物PD治疗的金标准 机制 补充外源性多巴胺前体 2019 12 28 59 3 对症治疗 左旋多巴制剂 各期病人均有效对运动迟缓 肌强直疗效好对震颤亦有效 帕金宁 息宁 左旋多巴 卡比多巴 美多芭HBS控释剂美多芭快 左旋多巴 苄丝肼 2019 12 28 60 3 对症治疗 左旋多巴制剂 饭前或后1小时服用 剂量应个体化根据患者年龄 症状类型 严重程度 就业情况 经济承受能力等选择药物 治疗原则从小剂量开始缓慢递增剂量 2019 12 28 61 3 对症治疗 左旋多巴制剂 控释剂MadoparHBS 息宁 Sinemet 剂型 标准剂型美多芭 Madopa L Dopa 苄丝肼 卡比多巴 弥散型制剂或水剂美多芭快 2019 12 28 62 3 对症治疗 左旋多巴制剂 标准剂型美多芭 Madopa 250用法 空腹用药 餐前1h 餐后2h 2019 12 28 63 3 对症治疗 左旋多巴制剂 控释剂MadoparHBS 息宁 SinemetCR 剂型 MadoparHBS 息宁CR只用于L DA长期综合征的部分病人 剂末现象 疗效耗尽 夜间肌痉挛等 不能替代美多芭 Sinemet作为首选药物 2019 12 28 64 对症治疗 左旋多巴制剂 剂型 弥散型制剂或水剂美多芭快 吸收迅速起效快 约10min 适于吞咽障碍 清晨运动不能 2019 12 28 65 对症治疗 左旋多巴制剂 流行病学研究显示长期左旋多巴治疗显著延长PD患者寿命期望值 左旋多巴应用后PD患者寿命期望值增加了一倍 从 10年到平均20年 2019 12 28 66 对症治疗 左旋多巴制剂 消化道症状体位性低血压心律失常幻觉 焦虑 错乱 副作用 狭角型青光眼精神病活动性消化道溃疡 L Dopa禁忌证 2019 12 28 67 EarlyorLate 并发症的出现 生活质量 您将如何选择左旋多巴制剂 2019 12 28 68 较差的生活质量活动能力下降 因跌倒和受伤 较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低 延迟使用左旋多巴可能的不利 2019 12 28 69 药效 并发症 病程 5 10年 剂未现象 开关现象 异动症 僵住现象 DA储存 2 0 1 37 认知功能障碍 1 47 左旋多巴与药物引起的并发症 2019 12 28 70 药物治疗的并发症 1 运动症状波动 MotorFluctuations 剂末效应 Wearing off 疗效减退每次给药后固定时间内出现运动功能下降用药后又改善 开 关 现象 On off 无法预测的运动不能 运动改善交替出现症状在突然缓解 加重中波动可僵住 Freezing 2019 12 28 71 发生运动症状波动的机制 2019 12 28 72 药物治疗的并发症 1 剂峰运动障碍 Peak dosedyskinesia 2 异动症 Dyskinesia 2 剂初 剂未期运动障碍 Onset end of dosedyskinesia 2019 12 28 73 药物治疗的并发症 2 异动症 Dyskinesia 3 清晨肌张力障碍 Early morningdystonia 晨起运动困难第一次服药后即好转CNS内药物储存不足 2019 12 28 74 异动症的分类 2019 12 28 75 异动症的特征 常因紧张 压力 活动 运动诱发 一旦发生可持续很长时间 Priming 诱导 大剂量短期使用左旋多巴大剂量短效受体激动剂 常从下肢开始发展至上肢 颈部 躯干 2019 12 28 76 大量多巴胺神经元进行性变性死亡 左旋多巴治疗的并发症发生机制 2019 12 28 77 溴隐停 协良行 泰舒达 药物 剂量 作用受体 7 5 15mg d D2 D1 0 25 1 5mg d D2 D1 50 150mg d D2 D3 4 对症治疗 多巴胺受体激动剂 年轻PD患者早期可单用 中晚期患者与复方L Dopa合用 2019 12 28 78 5 对症治疗 单胺氧化酶B MAO B 抑制剂 早期病人可单用或与美多芭合用治疗中期病人不易引起异动症 症状波动 副作用消化道症状体位性低血压失眠多见不宜晚上用 司吉林 seleegiline 丙炔苯丙胺 deprenyl 5 10mg 2次 d 抑制多巴胺氧化降解减少氧化自由基生成 2019 12 28 79 6 对症治疗 儿茶酚 氧位 甲基转移酶 COMT 抑制剂 柯丹 Comtan 恩托可朋 Entacapone 200mg po 5次 d为宜 答是美 Tasmar 托可朋 Tolcapone 100 200mg 3次 d po副作用 腹泻 意识模糊运动障碍 转氨酶 注意肝脏毒副作用 抑制L Dopa在外周代谢维持L Dopa血浆稳定浓度与美多芭 息宁合用增强后者疗效减少症状波动单独使用无效 2019 12 28 80 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540