多发性骨髓瘤MM讲诉PPT课件.ppt

多发性骨髓瘤 MM 1 一 多发性骨髓瘤的概念 病因及发病机制 项目内容概念MM是浆细胞的恶性肿瘤 骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖引起溶骨性骨骼破坏 骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白 正常的多株免疫球蛋白合成受抑制 本周蛋白随尿排出 常伴有贫血 肾功能衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害 病因 1 遗传 不同的人种 其发病率不同 发病率由高到低依次为黑人 白人 黄种人 2 理化因素 长期接触离子放射 化学毒物 杀虫剂 除草剂 石棉 染发剂等 与MM的发生有关 3 慢性炎症 长期抗原刺激 淋巴网状系统长期的化学 细菌 病毒等刺激的联合作用可能会导致本病的发生 2 项目内容病因 4 病毒感染 EB病毒与MM的发生可能有关 5 染色体与肿瘤基因 部分病人有染色体异常和肿瘤基因突变 发病机制 将激活的H ras基因转入EB病毒感染的人B淋巴细胞 可导致其转化为恶性浆细胞 骨髓新生血管形成机制与骨髓瘤的进展可能有关 LAF 1 淋巴细胞活化因子 VLA 4 粘附分子极迟活化抗原 CD44等与血管形成有关的因子在骨髓瘤细胞中高表达 IL 6是骨髓瘤细胞最主要的生长因子 骨髓瘤细胞可分泌IL 6 也表达IL 6受体 因此IL 6的异常分泌可能与骨髓瘤的发病有关 骨髓瘤可产生IL 1 IFN 干扰素 等因子能够激活破骨细胞 导致骨质破坏和疏松 3 二 多发性骨髓瘤的临床表现 1 浆细胞侵润引起的症状 1 骨髓改变 骨骼疼痛 溶骨性损害或全身骨质疏松 病理性骨折以及骨骼肿块等 2 贫血 是多发性骨髓瘤常见的临床症状 原因 骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组织 肾功能衰竭 慢性病贫血 营养等原因引起 4 2 骨髓瘤分泌单株Ig引起的症状 1 高粘滞血症 临床出现头痛 头晕 视力障碍 手足麻木 肾功能损害 昏迷 昏睡等症状 2 发热与感染 与正常Ig合成受抑制有关 常见呼吸道 皮肤 泌尿系和肠道感染 以革兰阴性细菌肺炎最多见 易有带状疱疹反复发作 3 高钙血症 可引起恶心 呕吐 多尿 头痛 嗜睡 心率紊乱 甚至昏迷 4 肾脏损害 因轻链损害肾小管以及高钙血症 高尿酸血症 淀粉样变等引起肾衰竭 5 5 出血倾向 血小板数量减少 异常Ig引起血小板 凝血因子功能异常导致出血 6 淀粉样变 淀粉样物质沉积在多个脏器引起相应的症状 如腮腺肿大 舌肿大 心脏扩大 肾功能不全 7 肝 脾肿大 淀粉样变导致肝 脾肿大 多为轻度肿大 8 关节症状 部分患者关节肿痛 轻重不一 甚至类风湿样结节 6 3 其他 1 神经系统损害 脊髓与神经根压迫所致的神经根痛 肢体麻木 知觉减退 运动障碍 大小便失禁与截瘫 骨髓瘤性脑膜炎 脑神经瘫痪 多发性神经病变等 2 髓外浸润 包括肝 脾 淋巴结 肾上腺 甲状腺 胸腺等多器官引起相应症状 可表现为孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 部分患者可合并淋巴瘤 风湿性关节炎 7 三 多发性骨髓瘤的实验室检查及意义 检查项目临床意义血象 多为正细胞 正色素性贫血 红细胞呈缗钱状 白细胞 血小板可正常或减低 血沉加快 骨髓象浆细胞 10 伴形态异常 可为分化良好或呈原 幼浆细胞 核内可见核仁1 2个 双核或多核浆细胞 8 检查项目临床意义血清 尿 高球蛋白血症 白蛋白正常或蛋白检测减低 血清蛋白电泳可见异常单株Ig 即M带 轻链型及不排泌型患者例外 免疫电泳可进一步鉴定M蛋白类型及亚型 免疫球蛋白IgG IgA IgM IgE IgD以及轻链亚型 尿中可查出轻链 本 周蛋白 9 检查项目临床意义放射学检 溶骨性改变 骨骼有穿凿样溶查骨改变 弥漫性骨质疏松 在骨质破坏的基础上发生病理性骨折 骨质硬化 多为局限性改变 较少见 以上病变可见于颅骨 椎骨 肋骨 骨盆骨 锁骨及长骨近端等部位 高尿酸血大量瘤细胞溶解所致 可引起肾功症能损害 10 检查项目临床意义其他 高钙血症 高钙尿症 血液粘滞度等增高 可有血清 2 微球蛋白 乳酸脱氢酶 尿素氮 肌酐 CRP C 反应蛋白 IL 6增高 但血清碱性磷酸酶正常或轻度升高 11 四 多发性骨髓瘤的诊断标准 1 国内诊断标准 1 骨髓中浆细胞 10 并有异常浆细胞 骨髓瘤细胞 或组织活检证实为浆细胞瘤 2 血清中出现大量单克隆免疫球蛋白 M蛋白 IgG 35g L IgA 20g L IgD 2g L IgE 2g L IgM 15g L 或尿中单克隆免疫球蛋白轻链 本 周蛋白 1g 24h 少数病例出现双 三克隆性增高 12 3 无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松只有 1 和 3 项者属不分泌型多发性骨髓瘤 只有 1 和 2 项者经除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症后可诊断多发性骨髓瘤诊断IgM型MM除符合 1 2 项外 须有典型的多发性骨髓瘤的临床表现和多发部位溶骨性病变 13 14 分期 15 七 多发性骨髓瘤的临床分期 分期标准骨髓瘤细胞数 体表面积 符合下列各项 血红蛋白 100g L 血钙正常 X线正常或只有孤立的溶骨性病 2 75mmol L X线多处进行性溶骨性 1 2 1012损害 M成分合成率高 IgG 70g L IgA 50g L 尿本 周蛋白 12g 24h 16 分期标准骨髓瘤细胞数 体表面积A组 血肌酐浓度 173umol L B组 血肌酐浓度 173umol L 17 八 多发性骨髓瘤的鉴别诊断 1 反应性浆细胞增多症 有原发病或病因 如病毒感染 结缔组织 恶性肿瘤等 骨髓中浆细胞多 10 且为成熟型 无骨骼损害 M成分含量低 且多为多克隆性 2 转移癌 有原发病灶 血清 尿中无M成分 骨髓中可找到转移癌细胞 病理可以证实 18 2019 12 28 19 3 甲状旁腺功能亢进症 本病可有骨损害及肾功能障碍 但常有骨质反应性增生 血 尿中无M成分 骨髓无异常浆细胞 血清碱性磷酸酶增高 4 原发性巨球蛋白血症 本病M成分为IgM 多 10g L 骨髓中主要为淋巴样浆细胞 多无骨损害 5 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 MGUS 无MM典型的临床表现 无骨质破坏 骨髓中浆细胞 10 血清中M蛋白轻度增高 且3年基本不变 骨髓浆细胞标记指数 1 要注意约10 的患者数年后可能发展为MM或其他恶性肿瘤 20 九 多发性骨髓瘤与原发性浆细胞白血病的鉴别 鉴别项目多发性骨髓瘤原发性浆细胞白血病年龄多见于老年较年轻病程进展缓慢发展快 预后不佳临床表现骨痛 肾损害 高粘滞贫血 出血 发热 肝脾肿综合征大 骨痛较轻X线检查骨损害无明显骨质破坏血象白细胞数不高 可见少白细胞数增高 浆细胞 20 量骨髓瘤细胞或决对值高于2 109 L骨髓浆细胞 10 浆细胞明显增生 原始 幼稚浆细胞 20 伴形态异常单克隆成增高明显 有IgG IgA 较低或正常分IgD IgE 轻链型等治疗MP M2方案 表542 同急性白血病 21 十 多发性骨髓瘤的治疗 1 治疗原则 无症状 病情稳定的MM患者及冒烟型骨髓瘤暂不治疗 定期随访 当病情进展 临床和实验室指标 出现症状时即行治疗 症状性MM无论分期均应立即治疗 缓解后可行干扰素维持治疗 2 支持治疗 除非发生脊椎压缩骨折外 应适当活动 多饮水 预防感染 血制品输注 贫血严重时应与予以输血 低蛋白血症时输白蛋白等 改善患者一般状况 缓解临床症状 提高化疗耐受性 22 3 化疗化疗为现阶段的主要治疗手段 常用方案有MP M2 VAD等 详见多发性骨髓瘤常用的化疗方案 4 放疗放疗对孤立性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤目前仍是最好的办法 局部放疗可缓解局限性骨痛症状 总剂量15 20Gy分次照射 半身和全身照射仅适合于常规治疗无效的难治与复发的MM 5 并发症的治疗 1 高钙血症 水化 每日补液2000ml以上 增加钙的排泄 利尿 大剂量速尿 80mg 静注 同时补充液体和电解质 激素 波泥松40 60mg d 降钙素 4U 肌注 1次 12h 23 2 高尿酸血症 水化 补液 利尿 碱化尿液 碳酸氢钠 口服或静脉注射 别嘌呤醇 100mg 口服 3次 日 3 高粘滞综合征 血浆分离术 4 肾损害的治疗 预防肾炎 高钙血症 高尿酸血症等诱发肾衰的因素 避免使用肾毒性药物 肾衰时行腹膜透析或血液透析 6 造血干细胞移植 1 异基因造血干细胞移植 适用于45岁以下者 可使部分患者达到治愈 但相关病死率高并受到供者来源的限制 2 自体造血干细胞移植 适用于70岁以下老年患者 不受供者配型的限制 可提高疗效 但复发率高 不宜根治 24 7 生物制剂 1 干扰素 干扰素具有抗肿瘤活性和下调IL 6R的作用 20 有效 300万U 皮下或肌注 3次 周 应用0 5 1年 2 IL 6单抗 能降低患者血中IL 6浓度 糖皮质激素也可抑制IL 6基因转录 维甲酸也可下调IL 6R 8 双膦酸盐类可抑制破骨细胞活性 阻止骨质破坏 缓解疼痛 如博宁60 90mg 静滴 1 2次 月 9 反应停可抑制骨髓瘤血管的形成 用量 每日200mg 每2周增加200mg 逐渐增至每日800mg 25 化疗方案 26 十一 多发性骨髓瘤常用的化疗方案 化疗药物剂量用法时间 天 周期方案MP马法兰 Melph 0 25mg Kg d 口服第1 4天或4 6周或6 8mg d第1 7天泼尼松 Pred 100mg d或口服第1 4天或60 80mg d第1 7天M2改良环磷酰胺 CTX 600mg 静滴第1天4周长春新碱 VCR 1 4mg 静滴 注 第1天卡氮芥 BCNL 0 5 1mg 静滴第1天马法兰 Melph 0 1mg Kg d 口服第1 7天强的松 Pred 40 60mg 口服第1 7天逐渐减量至14天CP方案环磷酰胺 CTX 1000mg 静滴第1天间歇3 4周波泥松 Pred 100mg d口服第1 4天 27 化疗药物剂量用法时间 天 周期方案VAD长春新碱 VCR 0 4mg d静滴 注 第1 4天4周重复1次阿霉素 ADM 10mg d静滴第1 4天地塞米松 Dex 20 40mg d静滴第1 4天ABCM阿霉素 ADM 30mg 静注第1天每6周重复1次卡氮芥 BCNU 30mg 静注第1天环磷酰胺 CTX 100mg 口服第21 24天马法兰 Melph 6mg 口服第21 24天VAMP长春新碱 VCR 0 4mg静滴 注 第1 4天3 4周重复1次阿霉素 ADM 9mg 静滴第1 4天甲基波泥松龙 MP1000mg d静滴第1 5天C VAMP环磷酰胺 CTX 500mg 静滴第1 8 15天长春新碱 VCR 0 4mg 静滴 注 第1 4天3 4周重复1次阿霉素 ADM 9mg d 静滴第1 4天甲基波泥松龙 MP 1000mg静滴或口服第1 5天 28 化疗药物剂量用法时间 天 周期方案VMCP长春新碱 VCR 1mg 静注第1天每3周重复1次马法兰 Melph 6mg 口服第1 4天环磷酰胺 CTX 100mg 口服第1 4天波泥松 Pred 60mg 口服第1 4天VBAP长春新碱 VCR 1mg 静注第1天每3周重复1次卡氮芥 BCNU 30mg 静注第1天阿霉素 ADM 30mg 静滴第1天波泥松 Pred 60mg 口服第1 4天二线化疗方案 PEDA足叶已甙 VP 16 100mg d 静注第1 4天每3 4周重复1次地塞米松 Dex 40mg d 静注或口服第1 5天阿糖胞苷1000mg 静注第5天顺铂20mg 静注第1 4天CE环磷酰胺 CTX 600mg 静注第1 5天每3 4周重复1次足叶已甙 VP 16 180mg 静注第1 5天 29 化疗药物剂量用法时间 天 周期方案HDMP马法兰 Melph 140mg 静注第1天每3 4周重复1次甲基波泥松龙 Pred 1000mg d静滴或口服第1 4天VAMP见上VAD见上 30 十二 多发性骨髓瘤的疗效判定指标及标准 1 直接指标 血清或尿中M蛋白比治疗前减少50 以上 浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50 溶骨性损害再钙化 2 间接指标 骨髓中浆细胞减少80 以上或降至2 982mmol L 降至正常 血尿素氮 10 71mmol L 降至正常 日常生活自理状况 performancestatus 改善两级以上 31 3 疗效标准 1 部分缓解 具有如下1和2个条件 直接指标至少有一项达到要求 间接指标至少有两项达到要求 2 进步 下列各项中至少有一项合乎要求 只有一项直接指标达到要求 血清或尿中M蛋白减少20 50 浆细胞肿瘤缩小20 50 至少有两项间接指标达到要求 3 无效 符合以下两个条件者 异常值均未达到进步要求 只有一项间接指标达到要求 32 十三 影响多发性骨髓瘤预后的不良因素 1 反映浆细胞恶性克隆增生能力高的指标 浆细胞标记指数 PCL1 较高 血清胸腺嘧啶核苷激酶 STK 增高 浆细胞形态较幼稚 出现多药耐药 MDR1 2 反映肿瘤的负荷量增高 2 微球蛋白升高 分期 3 反映肾功能受损的指标 血清肌酐升高 2 微球蛋白升高 33 4 反映肿瘤与机体的相互作用 C