静脉血栓形成因素.doc

静脉血栓形成因素 19世纪virchow曾提出血栓形成的三要素为血管壁改变、血液性质的改变及血流的变化(图5-1)。血液的正常状态是通过血管内皮系统、凝血、抗凝与纤溶系统之间的相互作用和调控来完成的，其中如发生异常即可能出现病理性出血或血栓形成。所谓血栓性因素是指先天性或由于基础疾病而导致的继发性原因使血液中各系统之间平衡失调，导致血栓形成。深静脉血栓形成也与上述三要素有关。 一、血管壁的改变导致血栓形成 血管内皮细胞是血管壁的重要组成部分，它在维持血管通透性，调节血管紧张度，抑制炎症反应及维持物质合成代谢(细胞外基质的合成，激素、脂蛋白及血管活性物质的代谢)等方面有重要的功能。此外，内皮细胞可合成和分泌多种成分参与凝血、抗凝及纤溶系统的调节，从而抑制血栓的形成。 1血管内皮细胞对凝血系统的调控 (1)血管活性物质对凝血机制的调节：内皮细胞产生的血管活性物质不仅对血管紧张度进行调节，对凝血系统和局部炎症反应都有重要调节作用。血管活性物质主要分为血管内皮舒张因子(一氧化氮n0、前列环素pgl2等)和血管内皮收缩因子(内皮素et-1、血栓素txa2、血管紧张素等)。其中血管活性物质中与凝血系统密切相关的主要有n0、pgi2和txa2。凝血反应是开始于血管内皮损伤部位的血小板黏附，接下来启动外源性和内源性凝血系统。内皮细胞产生的血管性血友病因子(vwf)、血小板活化因子(paf)和血栓 素a：(txa：)，能使血小板凝集，在凝血反应中起促进作用。此外，内皮细胞的weibel- palade小体释放的p-选择素也参与血小板活化，在启动和加速血栓形成中具有重要意义。 (2)组织因子(tf)对凝血机制的调节：血管受损时，暴露tf和胶原，通过vwf和纤 维蛋白原介导的黏附和聚集，使血小板形成止血栓子，并为凝血反应提供其表面。tf作为 fviifviiia的细胞膜表面受体，是外源性凝血系统的关键因子组织因子通过介导凝血激活而形成血栓。 2血管内皮细胞对抗凝系统的调控 (1)血管活性物质对抗凝机制的调节：当血管内凝血反应发生时，内皮细胞会产生n0，它抑制血小板的活化，并释放pgl：，使血小板内的amp浓度升高，抑制血小板的凝集，调节凝血系统。 (2)抗凝血酶(at)、凝血酶调节蛋白(tm)和蛋白s(ps)对抗凝机制的调节： 在血管内皮细胞内存在三种重要的抗凝物质，即at一、tm和ps。at一不仅对抗凝血酶的凝血作用，而且对其它丝氨酸蛋白酶类的凝血因子(ixa、xa、xia和xiia)也有抑制作用，如果它与内皮细胞表面的肝素样物质结合时这种作用会被增强1000倍；作为内皮细胞表面跨膜糖蛋白的tm是内皮细胞表面的凝血酶受体，当它在血管内与凝血酶结合后，不仅能使其凝血活性降低，还能迅速与蛋白c(pc)结合，使pc活化速度增加约1000倍二活性蛋白c(apc)能使fva和fa失活，从而达到抗凝目的：ps可由内皮细胞合成，它作为激活pc的一个非酶性的辅助因子结合在磷脂表面加速apc灭活fva和fa。在纯化系统中，ps 通过抑制凝血酶及fx的活性，活化与f结合的复合物，表现出apc非依赖性抗凝活性。 (3)内皮细胞产生的组织因子途径抑制物(tfpi)对抗凝机制的调节：tfpl是在内皮 细胞和肝脏内合成的分子量为42 000的糖蛋白，它在血液中除少量与脂蛋白结合外，大部分 (5090)与血管内皮细胞表面的旰素样物质结合存在。tfpl与fxa结合后，抑制fxa 的活性，并且tfplfxa复合物在钙离子存在的条件下与f结合，从而阻止fix和fx的活化，抑制凝血异常。 3血管内皮细胞对纤溶系统的调控 当血液发生凝固，内皮细胞是通过释放组织型纤溶酶原激活物(tpa)对形成的血栓进行溶解并激活纤溶系统的。t-pa抑制纤维蛋白原的降解，使纤维蛋白生成减少从而发挥溶栓效果。t-pa主要受内皮细胞产生的纤溶酶原激活抑制物(pal-1)的控制。因此，血管内皮细胞通过tpa和pal-1的平衡巧妙地控制纤溶系统。 4。血管内皮细胞损伤导致血栓形成 血管内皮细胞损伤主要分为急性血管内皮损伤和慢性血管内皮细胞损伤。目前认为，慢性血管内皮细胞损伤的主要病因为动脉硬化。对血管内皮细胞进行培养，其结果表明氧化的低密度脂蛋白(lhd)能使内皮细胞对凝血系统的调节功能下降，从而引起血栓的形成。即动脉硬化使内皮细胞释放的t-pa减少而使pal-1的释放增加，同时由于内皮细胞的损伤使pgl：生成减少，这样使得血管内皮细胞处理血栓的能力下降，导致血栓的形成。急性血管内皮细胞损伤的主要病因为休克、血管炎、机械损伤、败血症等，这些因素使体内的细胞因子(白介素、干扰素-b等)产生增加，导致内皮细胞对pal-1等释放增加，抗凝物质tm、肝素样物质以及t-pa释放减少，内皮细胞不能处理过剩的血栓导致血栓形成。 正常情况下由于血管内皮细胞的完整性和产生多种抗血栓的生物活性物质对凝血、抗凝及纤溶系统进行调节，因而可以预防血栓的形成，但在某些病理因素存在的条件下，这种平衡及稳定性遭到破坏，导致血栓形成。二、血液性质的改变导致血栓形成 凝血或抗凝因子的改变，纤溶或代谢系统的异常均可发生血栓形成，这种致血栓因素可分为先天性因素和获得性因素。 1先天性血栓性因素 (1)遗传性凝血系统缺陷：凝血系统包括各种凝血因子(f)和纤维蛋白原(fibrinogen，fbg)。研究表明，f l、f ll、fix、fxl血浆水平增加可分别提高vte风险的43、21、28、22倍，高水平的fx、fxiii增加vte的风险。fv血浆水平增高可增加vte风险的12倍，而当其合并fvleiden突变时则增加到115倍。f和它的载体蛋白vwf是vte的独立危险因子，其血浆水平增加可分别提高vte风险的2867倍和38倍，且这种风险与其血浆浓度呈正相关。vwf可调节血小板黏附，促进血栓的形成，同时还可以携带f并稳定其活性，高水平的f也是儿童vte的危险因子。 1)纤维蛋白原(fbg)缺陷：纤维蛋白原在凝血酶的作用下形成纤维蛋白是形成血栓的关键。kamphuisen等通过病例对照研究，发现血浆纤维蛋白原水平59l可使vte的发病风险增加43倍。 2)凝血酶原(f)基因突变：凝血因子(f 11)即凝血酶原。凝血酶原基因3 非翻译区存在突变g20210a，使血浆凝血酶原水平上升，有增加发展为深静脉血栓的危险。其发生率为l 8，而正常健康组的发生率仅为l。g20210a突变存在地域和人种的差异，在亚非人群中罕见。2001年，ceelie等发现另一个凝血酶原的基因多态性即al9911g，可轻度增加血浆凝血酶原水平，还可通过影响g20210a等位基因使vte风险增加。另有学者研究发现，1991 1 ag合并20210ga可使vte风险增加586倍，明显高于单纯20210ga增加发生vte风险的程度，但是l9911ag在人群中分布极少，目前尚无大样本流行病学调查资料。 3)凝血因子v(fv)基因突变：fv基因含有25个外显子，存在多种基因多态性，其中fvleiden(fvl)突变是目前已知对人类威胁最大的遗传因素，大约20的dvt患者存在fvl。这种突变可产生apcr，使凝血酶形成增加，同时激活凝血酶活化的纤溶抑制剂(tafi)抑制纤溶过程，从而增加发生vte的风险。这种基因分布随地域和人种变化，同一地区不同人种也有差异，多见于欧美高加索人，而亚非及南美罕见或缺如。f v l杂合子可增加vte风险48倍，而纯合子则可增加5080倍。意大利的一项大型研究证实，仅6携带fvl者在65岁以前发生静脉栓塞，且绝大多数栓塞事件发生在外科手术等高vte风险期。因此，fvl作为vte的独立危险因子已得到公认，但其增加vte的确切关系及与再发vte的关系尚存在争议。1998年，国际上又报道了另外两个fv基因突变，即fvcambrige突变和fvhongkong突变。前者是7号外显子碱基序列存在g斗c改变，使得fv分子氨基酸第306位精氨酸(arg)_苏氨酸(ala)，且证实有活性蛋白c抵抗(apcr)现象；后者为7号外显子碱基序列存在a1090-+g改变，使得fvargjgln。这两种突变在正常人群中罕见，也不是vte的独立危险因子，但fvcambrige突变合并其他遗传性或获得性危险因子时是否增加dvt风险尚需进一步确认。lunghi发现fv基因的另一种多态性，即fv基因l3号外显子4070位核苷酸存在a斗g转变，使fvb结构l299位氨基酸hisjar9，可影响循环中的fv水平。folsom等还证实，r2等位基因(64070r2)可对抗活化的apc，增加fvlfv2的比例，并认为fv hl299是vte的危险因子，hr2合并fv缺陷的患者较仅有hr2或fv缺陷的患者发生栓塞的概率增加且发生时间提前。 4)凝血因子)皿(f)基因突变：f是由21和28链组成的四聚体，现已发现有20余种突变可导致f)皿a链缺失，其中有4种常见的突变，即val34leu、pr0564leu、val65 1i e、glu651 gin。 5)其它凝血因子：多数凝血因子血浆水平增加可提高vte发生的风险，而f水平降低则与vte风险有关。编码这些因子的基因大部分存在多态性，如fviir43530q、fxlic46t、fx2343insdel、fxc220a、fxc40t、fa8446、fxitl2436、vwfgl793c等，但这些基因多态性与其因子的血浆水平、活性及vte风险的关系尚未证实，因此也许存在某些尚不可检测的突变增加因子的水平和活性，使vte风险增加。 (2)遗传性抗凝血系统缺陷：抗凝血系统包括蛋白c(pc)系统、抗凝血酶(at一)和组织因子途径抑制物(tfpi)等。pc系统又包括蛋白c(pc)、蛋白s(ps)、血栓调节素(tm)、内皮细胞蛋白c受体(epcr)等。pc系统和atiil的缺乏是遗传性vte中最早发现的遗传缺陷。抗凝血系统的缺陷表现为蛋白的含量和功能异常，为常染色体遗传病。其基因突变的纯合子一般在宫内死亡或出生后不久死亡，临床常见的为杂合子。 1)抗凝血酶基因突变：egeberg(1965年)报道了第一个反复发生静脉血栓的at-缺陷症家系，为常染色体显性遗传，占欧美vte的2-6。根据我国内地和香港、台湾学者的报道，中国人此种缺陷的发生率大致相当。约有60的该酶缺陷患者在60岁以前至少发生1次vte。编码at一的基因位于染色体lq2325，约l34kb，含7个外显子。目前，已发现最少有250多种基因突变可引起此酶缺陷，并发现了至少l00个突变型的at一等位基因，包括点突变、基因缺失和插入突变。截至目前为止所报道的at一先天性缺乏症都是杂合子，其正常功能的at一111含量约为正常人的l2。近年来发现反复发生血栓的患者，虽然at一的量正常，但活性显著降低或与肝素的结合能力低下。 2)蛋白c基因缺陷：pc是由肝脏合成的一种维生素k依赖性糖蛋白，活化的pc可灭活fva、fviiia而抑制凝血，并通过中和pal一1的作用来增强纤溶。pc缺陷为常染色体显性遗传，在正常人群中占0205，占vte患者的12。编码pc的基因位于染色体2q13-14，长lokb，含9个外显子。已发现l60多种突变，大部分为错义突变，也有启动子区的突变(包括缺失、插入、无义突变)： 3)蛋白s基因缺陷：ps是由血管内皮细胞、骨髓巨核细胞以及肝脏所产生的一种维生素k依赖性血浆蛋白。ps是活性pc的辅助因子，也可直接抑制凝血酶原和fx的复合物生成。ps缺陷占vte患者的13一5。其基因位于3号染色体上，有两个高度同源性基因，即有转录活性的psa基因(含15个外显子，位于3p111112)和假基因psb(含多个隐潜点)。现已发现l31个基因突变，其中60为错义突变，其他的为无义突变、大或小片断的缺失或插入等。 4)活性蛋白c抵抗(apcr)：apce最早由dahlback等(1993年)提出，约l75一640的血栓疾病患者存在apcr，而正常人群的apcr发生率为27。bertina等(1994年)发现apcr的分子基础是fv基因的单点错意突变，亦称为fvleiden(fvl)突变，约有15发生apcr但不存在fv l突变，缺乏fvl突变的apcr是dvt的一个独立危险因素。 5)血栓调节素(tm)：tm的异常雷同于pc和ps缺乏。在体内当凝血酶与tm结合成复合物后，能迅速与pc结合，使pc活化速度增加约1000倍。自1995年第一次报道了血栓调节素基因的变异以来，norlund等发现一例发生静脉血栓的42岁瑞典妇女，为127位g2a突变的杂合子，造成成熟血栓调节素蛋白的25位丙氨酸变为苏氨酸，该患者16岁的女儿也为基因突变的携带者，但尚未发生血栓性疾病。其后又有其他的变异被发现，有些与动脉的疾病有关。然而血栓调节素基因变异与静脉血栓形成的关系尚不肯定。 6)组织因子途径抑制物(tfpi)：tfpl是在内皮细胞和肝脏内合成的分子量为42 000的糖蛋白。tfpl与fxa结合后，抑制fxa的活性，并且tfplfxa复合物在钙离子存在的条件下与f结合，从而阻止f和fx的活化，抑制凝血异常。tfpl基因与中国汉族动、静脉血栓形成患者的关系报道尚少。 (3)遗传性纤溶系统缺陷 1)纤溶酶原：最常见的是异常纤溶酶原血症，由日本学者最早报道，为常染色体显性遗传，在日本人群中杂合子约占36，发病率为34。其导致血栓形成的机制可能与纤溶酶原转变成纤溶酶的速度或形成的酶活性低下有关，临床上多见vte反复发作。 2)纤溶酶原激活抑制物(pal一1)：pal1的主要功能为灭活组织型纤溶酶原活化物(t-pa)和尿激酶型纤溶酶原活化物(upa)，对机体纤溶系统的调节起重要作用。pal-1的基因启动子区域存在两种多态性，即一675 4g5g和a一844g。4g同源等位基因的携带者可增加pal一1的翻译，从而增加发生vte的风险：zoller等对21个有遗传性ps缺乏易栓症家族中349例研究对象研究发现，在无ps缺乏的群体中，pal一1基因的多态性与动脉或静脉血栓栓塞无关，但在ps缺乏的群体中，46基因型的纯合子的肺栓塞发生率明显增高：目前国内已有学者发现在vte患者中编码尿激酶纤维蛋a溶酶原激活剂的受体(upair)的基因plautl水平呈明显上调趋势。upar可促进局部纤维蛋a溶酶的形成，plauir呈上调趋势提示vte形成后激活了纤维溶解系统，促进血栓的溶解。 3)凝血酶激活的纤维蛋a溶解抑制剂(tafi)启动子多态性：tafl是强大的纤维蛋a溶解抑制剂，tafl启动子多态性可使tafl抗原水平升高，从而导致肺栓塞的发生。franc0等研究了127例健康人以及388例静脉血栓患者5 调节区的基因突变，发现了7个tafl的基因多态性，其中438gg、1053cc、1102gg、1690aa的tafl水平最高，与438agaa、1053tctt、1102tgtt、1690gagg相比，p=00003；而l52aa、530cc、1925tt的tafl水平稍高，与152ag、530ct、1925tc相比无统计学意义。 (4)高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemiahhcy)：hhcv在a种人和中国人中已被证实是vte的独立危险因子，其机制可能与破坏血管内皮、激活血小板、抑制pc的活性有关。最常见的遗传因素包括5，10一甲基四氢叶酸还原酶(3ithfi)和胱硫醚8合成酶(cbs)的基因突变。mthfr基因定位在lp363上cdna全长约22kb。目前发现最常见的2个基因突变位点为c677t和al298c，而这两种突变引起轻、中度高同型半胱氨酸升高，而严重的同型半胱氨酸血症多由cbs基因突变昕致833 t_c可使cbs催化半胱氨酸与丝氨酸结合形成蛋氨酸的活性降低，从而导致hhc3：研究证实，hhcy可以增加vte的风险，但mthfr的c677t和al298c增加vte的风险很小甚至没有，这可能与mthftl增加半胱氨酸水平并不足以增加vte的风险有关。 (5)其他：肝素辅助因子、血管紧张素转换酶(ace)、血小板相关基因插入缺失等的基因多态性均可能与vte风险有关，但这些多态性是否增加发生vte的风险尚需进一步研究证实。 2。获得性血栓因素 所谓获得性血栓因素是由于合并不同的疾病而引起血栓的形成。最著名的是l9世纪法国内科医生troussean提出的癌症患者存在血栓倾向，又称troussean症候群，一般认为获得性血栓因素多由复杂原因而引起。 (1)继发性凝血功能亢进：一般认为各种临床病理状态如恶性肿瘤、高脂血症、糖尿病、妊娠、口服避孕药、慢性骨髓增殖性疾病都能导致凝血功能的亢进，从而发生血栓。抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物也可伴发血栓性疾病。另外，吸烟、高血脂可使血小板激活，继而黏附、聚集形成血栓，这尤其是在动脉血栓形成中起关键作用。 (2)获得性抗凝因子低下：at一111、pc和ps缺乏除先天性因素外，还可由维生素k缺乏的消化系统疾病引起。凝血与抗凝系统失衡必将导致血栓形成。 (3)获得性纤溶能力降低：pal一1与年龄、肥胖、血清三酰甘油相平行，败血症、术后、妊娠后期等都可使其增加。由于pal1上升，抑制t-pa使纤溶能力下降而产生血栓倾向。 (4)代谢异常 1)脂蛋白(a)：脂蛋白(a)即lp(a)，是与ldl相类似的脂蛋白。大量研究表明lp (a)血症与纤溶酶原具有高度的结构同源性，即可抑制纤溶酶原激活，也可竞争性地结合纤维蛋白，但它并没有纤溶酶活性，故可降低纤溶活性，易导致血栓形成。 2)高同型半胱氨酸血症(hhcy)：维生素8。及维生素b，：是hey代谢过程中重要的辅酶，叶酸是5一甲基四氢叶酸合成的原料。研究表明血栓栓塞的患者中，叶酸及维生素b，浓度与hcy的水平有明显的负相关。而补充叶酸、维生素b。及维生素b，：后，血浆hey水平降低。所以，叶酸、维生素b。及维生素b，：缺乏均可导致hhcy，从而激活血小板并抑制pc的活性，终导致血栓形成。三、血流的改变导致血栓形成 血管内血液流动的速度对血栓形成有重要影响，血流流速高可使局部不易积蓄足够的凝血物质，不易发生凝血，难以形成血栓；而血流淤滞则易使局部积蓄凝血物质，特别是静脉瓣与静脉壁之间可形成死角空间，发生凝血而形成血栓。此外，血液黏度增高也是血栓形成的重要因素。血浆中纤维蛋白原水平或其它分子物质，红细胞数量和可变形性均影响血液黏度。13、静脉血栓形成的危险因素 因肺栓塞而死亡在欧美国家多见引起临床各专科的关注。肺动脉的血栓90来源于下肢及盆腔深静脉血栓形成，3035ca的深静脉血栓形成患者在临床中发生肺栓塞。因此可以理解为肺栓塞是深静脉血栓形成的合并症，为了避免血栓形成，采用抗凝治疗；对已经发生的血栓形成采用溶栓治疗；为阻断游离血栓回流至肺动脉采用下腔静脉滤器的安装等，是目前临床治疗和预防肺栓塞的对策。 一、危险因素 1856年德国病理学家virchow提出血栓形成的三个基本条件，即局部血栓形成与血流的淤滞、血液凝固功能亢进、局部血管内皮细胞损伤有关。这三个条件直至今天仍然适用。本章所要叙述的是肺栓塞发生与静脉血栓直接关联的因素，这些因素是在起什么作用以及这些危险因素的累积作用。 二、静脉血栓栓塞的病史 曾经有过深静脉血栓形成或肺栓塞的治疗经历是再发肺栓塞的最大危险因素。临床对照观察表明，如曾有过一次深静脉血栓形成或肺栓塞的治疗经历，即使正在抗凝治疗，6个月以内再发率为10，如有2次以上治疗经历，再发率达20。有深静脉血栓形成、肺栓塞既往史的患者，住院期问再发的危险性与无既往史的相比可高达8倍之多。有静脉血栓栓塞venous thromboembolism：vte)既往史的患者，加之手术，长期卧床，恶性肿瘤等新的危险因素，再发生可能性进一步提高。 三、年龄 vte的发生几率与年龄明显相关，发生几率与年龄呈指数函数变化。80岁以上人群比20岁人群发病率增加200倍，一般来说年龄超过40岁的被认为是危险因素，每超过l0岁，其危险性增加2倍(图131)。 四、大手术 所谓大手术是指在全身麻醉状态下，所需30rain以上的手术，包括胸、腹、妇科、泌尿、 骨科、脑外科手术等。 五、骨科手术 髋关节或膝关节置换术是发生深静脉血栓形成的高危手术，两者发生深静脉血栓形成的几 率近50。 六、脊髓损伤 外伤性脊髓损伤，特别是伴有下肢麻痹的患者，容易合并深静脉血栓形成，其发生几率达38，肺栓塞发生几率为5。 七、骨盆、下肢骨折 包括胫骨骨折的石膏固定也是高危因素，但服用抗凝药物可减少其危险性。 八、多发性外伤 许多外伤伴有外伤性骨折，所以难以评价单纯外伤的影响，有报告认为外伤也是高危因素。但也有报道与对照组相比未有明显差异。有报道颜面、胸部、腹部外伤其深静脉血栓形成的阳性率达40一56。 九、恶性肿瘤 恶性肿瘤术后比非肿瘤术后患者，其深静脉血栓形成发生几率高23倍。乳腺癌、肺癌、脑肿瘤、妇科肿瘤、直肠癌、胰腺癌、胃癌等均是深静脉血栓形成的高危因素。