有机磷酸酯类中毒及解救.ppt

有机磷酸酯类中毒及解救 理论部分 有机磷酸酯类 organophosphates 主要作为农业和环境卫生杀虫药 如敌百虫 dipterex 美曲磷酯 马拉硫磷 malathion 乐果 rogor 敌敌畏 DDVP 等 有些则作为战争毒气 如沙林 sarin 梭曼 soman 和塔崩 tabun 等 本类药物临床治疗价值不大 主要为毒理学意义 属于难逆性抗AChE药 分子结构 式中R和R 多是烷基 如CH3 C2H5 C3H7等 Y一般是氧或硫 X是烷氧基 烷硫基或卤素 乙酰胆碱 ACh 为胆碱能神经递质 性质不稳定 极易被体内胆碱酯酶 AChE 水解 乙酰胆碱受体 毒蕈碱 muscarine 型胆碱受体 M受体 烟碱型 nicotine 胆碱受体 N受体 中毒机制 有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸上的羟基相结合后 生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶 结果使AChE失去水解ACh的能力 导致ACh在体内堆积 引起一系列中毒症状 若不抢救及时 AChE可在几分钟或几小时内 老化 老化可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂 生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶 此时即使用AChE复活药 也难以恢复酶的活性 必须等待新生的AChE出现 才可水解ACh 此过程可能需要几周时间 酯解部位 阴离子部位 AChE 异氟磷 磷酸化的AChE不能自动水解 解磷定与磷酸化的AChE复合物 解磷定 磷酸化解磷定 中毒表现 一 急性中毒1 M样症状眼 瞳孔缩小 视力模糊 眼痛腺体 流涎 流泪 流涕 出汗或大汗淋漓呼吸系统 胸闷 气短 呼吸困难泌尿系统 小便失禁消化系统 恶心 呕吐 腹痛 腹泻心血管系统 心率减慢 血压下降 2 N样症状激动骨骼肌 M受体 肌肉震颤 抽搐 严重者肌肉无力甚至麻痹 3 中枢症状激动中枢的 N受体 中毒早期以中枢兴奋为主 可有兴奋 不安 继而出现惊厥 后期转为抑制 出现意识模糊 共济失调 昏迷 并伴有谵妄 严重中毒晚期 出现因呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制 血管运动中枢抑制引起的循环衰竭 危及生命 急性中毒死亡可发生在5min至24h内 取决于摄入体内的毒物种类 量 途径及其他因素 二 慢性中毒 多发生于长期接触农药的人员 突出表现为血液AChE活性持续下降 而临床症状不明显 主要症状为神经衰弱综合症候群 头痛 头昏 视力模糊 思想不集中 记忆力减退 多汗 失眠 易倦 乏力等 偶见肌束颤动及瞳孔缩小 中毒防治 1 预防2 急性中毒的治疗 1 迅速清除毒物以免继续吸收 皮肤 经口 2 尽快使用解毒药物M受体阻断剂 阿托品 对抗毒蕈碱样作用 胆碱酯酶复活药 解磷定原则 早期 反复 足量 联合 敌百虫不能用碱性溶液洗胃 因可变成毒性更强的敌敌畏 对硫磷忌用高锰酸钾洗胃 否则可氧化成对氧磷而增加毒性 迅速经肾排泄或在肝脏代谢 其t1 2不到1小时 若中毒超过36小时 胆碱酯酶己 老化 则无效或效差 中毒防治 胆碱受体阻断剂 阿托品 atropine 治疗急性有机磷中毒的特异性 高效能解毒药物 1 对抗体内M样作用 减轻或消除M样症状2 对中枢N受体无明显作用 不能对抗中枢症状 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物 常用的有 碘解磷定氯解磷定 解毒机理 胆碱酯酶复活药均是吡啶甲醛肟的季铵盐 其化学结构中的肟基具有较强的亲核性 季铵盐在体液中离解度较高 形成带正电的阳离子 通过静电引力与胆碱酯酶分子中的阴离子部位相结合 结合后使肟基趋向于磷酸化胆碱酯酶的磷原子 磷原子是亲电子性的 易与亲核性的肟基结合成复合物 后者继而裂解为肟 磷酸酯和游离的胆碱酯酶 酶得以复活 磷酸化解磷定由尿排出 酯解部位 阴离子部位 AChE 异氟磷 磷酸化的AChE不能自动水解 解磷定与磷酸化的AChE复合物 解磷定 磷酸化解磷定 药理作用 对骨骼肌的作用最为明显 能迅速控制肌束颤动 对中枢神经系统的中毒症状也有一定的改善作用 不能直接对抗体内积聚的ACh的作用 对M样症状效果较差 故应与阿托品合用 临床应用 有机磷中毒解救 但有选择性 在马拉硫磷 对硫磷中毒解救时疗效好 在敌百虫 敌敌畏中毒时疗效稍差 对乐果中毒无效 不良反应 一般治疗量时 不良反应少见 但如果剂量超过2g或静脉注射速度过快 由于药物本身的神经肌肉阻断作用和抑制AChE的作用 可产生轻度乏力 视力模糊 眩晕 恶心 呕吐和心率加快等症状 可引起口苦 咽痛和对注射部位的有刺激性 实验部分 目的 观察有机磷酸酯类中毒的症状理解解救药阿托品 碘解磷定的解救作用及机制掌握家兔耳缘静脉注射的方法 原理 阿托品M症状碘解磷定M N症状 尤其肌颤效果明显 实验动物 家兔 2 5 3 0kg 实验器材 实验药品 10 敌百虫 0 05 硫酸阿托品 5 解磷定 实验步骤 抓取 称重 固定 观察家兔一般状态 瞳孔大小 唾液 呼吸 心率 大小便 肌张力 肌震颤等 2 复制有机磷中毒模型10 敌百虫1 5ml kg iv 观察到M症状 N症状出现即为模型建立 家兔耳缘静脉注射 兔耳的外缘血管为静脉 中央的血管为动脉 注射前将动物放入兔体固定箱内 使兔头露于箱外 以防注射时挣扎 先除去注射部位的被毛 用左手食指和中指夹住耳缘静脉近心端 使其充血 亦可用动脉夹夹住 并用左手拇指和无名指固定兔耳 用右手持注射器将针头顺血管方向刺入静脉 刺入后再将左手食指和中指移至针头处 协同拇指将针头固定于静脉内 便可缓缓注射 如注射阻力过大或局部肿胀 说明针头未刺入血管 应拔出重新刺入 首次注射应从静脉的远心端开始 以便进行反复注射 3 解毒 M症状出现后 耳缘静脉注射0 05 atropine2ml kg后 观察家兔M症状的缓解情况 待肌颤出现后立即耳缘静脉