治疗性研究证据的评价与应用.ppt

治疗性研究证据的评价与应用 主要内容 一 前言二 治疗性研究的设计类型三 治疗性研究的实施过程四 治疗性研究证据的评价五 治疗性研究证据的应用 评价临床研究证据的重要性 随着计算机技术和医学信息的迅猛发展 患者越来越容易获得各种医学知识并寻求医务人员的解释 各种媒体上提供的医学信息和对疾病的建议有时相互矛盾或缺乏严格的科学依据 患者缺乏鉴别真伪的能力 医务人员不得不面临诸多的问题而不堪重负 证据来源复杂 一 前言 一 前言 证据质量良莠不齐 全世界每年有200多万篇有关生物医学的文章发表在2万余种生物医学杂志上 然而 针对某一专题的医学文献中真正有用的不足15 有些文献未经同行严格评价 或带有商业性 即使是发表在有名的医学杂志上的文章也存在诸多问题 医务人员面临的挑战是如何应用最新的 真实的证据为患者治病 评价临床研究证据的重要性 我国临床治疗性研究质量的现况 一 前言 35种中华牌医学杂志164RCT 1999 2000 随机分配方法 15 合格6 错误79 不清楚 一 前言 我国临床治疗性研究质量的现况 组间基线的一般情况 可比性 基线资料29 清楚16 无组间基线信息55 组间基线不清楚 举例 一 前言 47岁绝经期妇女常规妇科检查后 你建议她采用雌激素替代治疗 该患者拿出一份剪报 该剪报评论了1篇发表在国内著名医学杂志上的文章 并反对使用雌激素替代治疗 理由是增加乳腺癌的发病风险 为了说服她 你与她讨论这篇文章 证明绝经妇女使用雌激素可降低心脏病的风险 她又拿出1篇刚发表的文章 说使用雌激素会增加心血管病的死亡率 你在阅读这篇文章的时候 并没有认识到这些文献的严重缺陷 你手头也没有现成的方法学质量高的文章来证明使用雌激素替代治疗不会增加乳腺癌的风险 你没能说服患者使用雌激素替代治疗 同时你自己也对该治疗方案的利弊感到困惑 一 前言 随着循证医学知识的普及和循证治病证据的实用化 临床医师不断会遇到类似的问题 因此 严格评价所阅读的临床研究证据 不可避免的摆到每一位临床医生的面前 研究证据分类 一 前言 原始研究证据作者根据自己的工作经验和科研成果写成的原始论文 主要涉及病因 诊断 治疗和预后 研究证据 二次研究证据对原始文献的系统阅读 综合分析 加工提炼和概括论述 如 Meta分析系统评价综述临床实践指南决策分析经济学分析 实验性研究证据给受试对象施加一定的干预措施 如 随机对照试验非随机对照试验 观察性研究证据未施加干预措施 如队列研究病例 对照研究断面调查描述性研究病案报道 设计类型 二 治疗性研究的设计类型 随机对照试验 RCT 随机对照试验是采用随机分配的方法 将符合要求的研究对象随机分配到试验组和对照组 然后接收相应的试验措施 在一致的条件或环境下 同步进行研究和观察试验试验效应 并用客观的效应指标 测量试验结果 评价试验设计 RCT被公认为评价多数干预措施疗效的金标准或标准治疗方案RCT是治疗性和预防性研究的最佳设计类型 二 治疗性研究的设计类型 随机对照试验 RCT 随机分配所有的研究对象所有研究对象有同等的机会被分配到治疗组或对照组同时进行随访观察 二 治疗性研究的设计类型 随机对照试验 RCT 常用的随机分组方法查随机数字表计算机随机法 如 SAS软件 分层随机法区组随机法 二 治疗性研究的设计类型 随机对照试验 RCT 需强调 随机分配的成功实施 不仅要产生不可预测的随机分配序列 更应该注重对产生的分配方案进行完善的隐藏 二 治疗性研究的设计类型 随机对照试验 RCT 分配隐藏方案 中心控制分配方案药房控制分配方案采用按顺序编号 密封 不透光的信封预先编号的系列 相同的容器计算机现场随机 二 治疗性研究的设计类型 交叉试验 2组受试对象接受两种不同的治疗措施 然后相互交换治疗措施 最后将结果进行比较分析 在两种治疗措施交换期间 需要有一定的洗脱期 适用于评价治疗措施 特别是症状或体症反复出现的慢性疾病 如 支气管哮喘 溃疡病 高血压等 属前瞻性研究 可消除不同个体间差异 减少样本量的需求 但研究周期长 适用范围窄 依从性差 二 治疗性研究的设计类型 自身前后对照试验 同一组受试对象在前后两个阶段接受两种不同的治疗措施 比较两种治疗措施的疗效和安全性 在两种治疗措施交换期间 需要有一定的洗脱期 使受试对象的情况在第二阶段开始时与第一阶段开始前基本相似 适用范围 优缺点同交叉试验 二 治疗性研究的设计类型 历史对照研究 回顾性研究 两组病人基线不一致 结果受诸多偏倚和混杂因素的影响 二 治疗性研究的设计类型 非随机同期对照研究 虽属于前瞻性研究 但受试对象是随意或任意分配入组 因此 研究结果易受多种结果受诸多偏倚和混杂因素的影响 必须知道 了解bias会出现在科研设计的哪些环节 评价证据的目的 寻找bias 临床科研设计的目的 防止bias 三 治疗性研究的实施过程 分配隐藏 对随机产生的随机序号进行隐藏 指在整个试验过程中 研究者 受试者 统计师 监查员对每位受试者的治疗用药情况均保持未知 以防止对试验治疗的评估产生主观偏差 盲法 三 治疗性研究的实施过程 研究对象 合格研究对象 研究结果 盲法 随机分配方案的隐藏 对照组 试验组 随机抽样 随机分配 Distinction 三 治疗性研究的实施过程 Allocation InterventionGroup ExposedtoIntervention Follow up Outcomes Selectionbias TargetPopulation Attritionbias Performancebias Detectionbias ControlGroup NotexposedtoIntervention 三 治疗性研究的实施过程 SelectionBias 编号 查随机数字表 产生随机序号 封存随机序号 随机分配 分配方案隐藏 SelectionBias 发生在选择和分配研究对象时 三 治疗性研究的实施过程 Treatment Control OutcomeAssessment Isthistheonlydifferenceinwhathappens Allocationatrandom 三 治疗性研究的实施过程 Performance Detectionbias 发生在干预措施的实施进程中发生在结果测量的过程中 控制措施 三 治疗性研究的实施过程 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性 研究结果的重要性 随机 分配隐藏 盲法 失访和退出 1治疗措施的效应大小 2治疗措施的效应值精确性 研究结果的适用性 1你的患者是否与研究证据中的对象相似 2该治疗措施在你的医院是否可以实施 3你的患者从治疗中获得的利弊如何 4患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观和期望如何 严格评价证据 1 研究对象是否随机分配 是否隐藏了随机分配方案2 研究对象随访时间是否足够长 所有纳入的研究对象是否均进行了随访3 是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析 是否采用意向分析法分析结果 4 是否对患者和医师采用盲法5 除试验方案不同外 各组患者接受的其他治疗方法是否相同6 组间基线是否可比 1 研究结果的真实性 研究对象是否随机分配 是否隐藏了随机分配方案 是否设立对照组 对照组 指设立条件相同 诊断一致的一组对象 除不接受被研究的某项疗法外 其他方面都应与试验组相同是否采取随机化分配治疗方案保证试验组与对照组的可比性是否实现随机分配的隐藏随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入患者 执行者不知道患者将接受何种治疗 患者是否真正随机分配是决定防治性研究科学性最关键的问题 研究对象随访是否完整 对于决定结果评定的可靠性十分重要 研究对象随访时间是否足够长 所有纳入的研究对象是否均进行了随访 随访时间应该根据不同疾病有足够的长度 失访的定义指在试验某一时间点上 需要测定患者结果时 却不能找到该患者 失访的常见原因 治疗有不良反应 患者不愿继续接受治疗 或患者在随访这段时间中已经死亡 由于症状已缓解 患者不愿继续治疗或随访 患者由于搬迁离开原地址 病人拒绝接受某些检查 特别是创伤性检查 失访病例在10 20 之间 可试行将观察组丢失的病例数计入无效 而对照组丢失的病例数作为有效 重新作统计学处理并计算其差异 如仍具有临床和统计学意义 则结果仍有真实性及应用价值 失访对结果评定的影响 失访率超过20 研究的结果不可信 是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析 意向治疗分析 intention to treat ITT分析 是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者 不管是否最终接受分配给他的治疗 完成治疗分析 perprotocal PP分析 可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去保留随机化分配的优点导致假阴性结果的可能性增加 确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象 分析时剔除了失访者的资料可能会过高地估计治疗结果 失访者越少 PP与ITT的结果越接近 结果越可信 盲法是指患者 医师或研究者不知道患者接受的是治疗措施还是对照措施 是否采用盲法 对于结果变量是客观性指标时 不采用盲法可能会影响对照组的依从性 对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要 需考虑伦理问题 除试验方案不同外 各组患者接受的其他治疗方法是否相同 除干预措施外 两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响 干扰 co intervention 当治疗组额外接受了有利的治疗 结果人为地夸大了该治疗措施的有效性 例1 在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中 与对照组相比 治疗组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性 例2 在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导 咨询 帮助 导致增加了直接影响最终结局的结果 除试验方案不同外 各组患者接受的其他治疗方法是否相同 沾染 contamination 当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗 结果人为地夸大了对照组的疗效 例1 在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中 可能因对照组成员 多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染 例2 在比较硬化剂疗法与 受体阻滞剂预防食管静脉再出血时 后一组患者出现出血时 也被送去做硬化剂注射止血 此种情况亦称为沾染 基线情况 包括各种临床特征和预后因素如性别 年龄 体重指数 基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断 功能诊断等 组间基线是否可比 基线情况不一致 说明治疗前两组可比性差 可能对结论有影响 一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性 年龄 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性评价 1研究对象是否真正的随机分配 采用随机双盲对照试验 纳入病例按入组先后顺序编号 按区组随机法随机进入试验组 参附脱毒胶囊组 对照组 可乐定组或安慰剂组 李静 康林 张树森等 参附脱毒胶囊与可乐定控制海洛因依赖戒断症状的随机双盲对照研究 J 中国药物依赖性杂志2002 2 3 125 128 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性评价 1研究对象是否真正的随机分配 204例妇女入选 按1 1随机分组 分层随机法随机 盐酸雷洛昔芬RLX组 60mgd 102例 安慰剂组 1片d 102例 每一研究中心入组68例 其中34例随机分入雷洛昔芬RLX组 34例随机分入安慰剂组 两组研究对象的基础资料 具有可比性 表1 入组前受试者均签署知情同意书 本研究经各研究中心伦理委员会批准 中华妇产科杂志 2003 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性评价 1研究对象是否真正的随机分配 自1999年9月至2000年9月收治的急性脑梗塞患者305例 患者按入院日期单 双号 随机分为治疗组216例 对照组89例 ChinJPrevContrChronNon communDis Octaber2002 Vol10 No 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性评价 1研究对象是否真正的随机分配 226例病人 按就诊顺序随机分为ASA 阿司匹林 组113例与对照组113例 张家口医学院学报 1998 15 3 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性评价 2是否隐藏了随机分配方案 采用随机双盲对照试验 纳入病例按入组先后顺序编号 按区组随机法随机进入试验组 参附脱毒胶囊组 对照组 可乐定组或安慰剂组 并采用密闭不透光的信封封存随机序号 李静 康林 张树森等 参附脱毒胶囊与可乐定控制海洛因依赖戒断症状的随机双盲对照研究 J 中国药物依赖性杂志2002 2 3 125 128 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性评价 2是否隐藏了随机分配方案 226例病人 按就诊顺序随机分为ASA 阿司匹林 组113例与对照组113例 张家口医学院学报 1998 15 3 四 防治性研究证据的评价 举例 提出问题 女性 55岁 血脂异常患者 当主管医师应用阿乐 阿托伐他丁 为其治疗时 患者问 阿乐治疗与舒降之相比哪个降血脂疗效好 阿托伐他丁治疗高脂血症的降血脂疗效 有哪些副作用 即 阿托伐他丁 干预措施 治疗高脂血症 疾病 是否比辛伐他丁 对比因素 降血脂效果好 结局指标 四 防治性研究证据的评价 检索结果 题目 阿托伐他丁治疗高脂血症的疗效和安全性作者 北京阿托伐他丁临床试验协作组杂志 中华心血管杂志 2001 29 3 132 135 四 防治性研究证据的评价 评价 阅读文章 目的评价阿托伐他汀 商品名阿乐 治疗高脂血症 特别是高胆固醇血症和混合型高脂血症的疗效和安全性 方法211例高脂血症患者随机分为两组 A组 阿托伐他汀组110例 给予阿托伐他汀10mg d B组 辛伐他汀组101例 给予辛伐他汀10mg d 观察降脂疗效和不良反应 结果高胆固醇血症 阿托伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇 LDLC 动脉硬化指数 TC HDLC HDLC 作用优于同剂量的辛伐他汀 P均 0 05 对于混合型高脂血症患者 阿托伐他汀降低甘油三酯 TG 作用亦明显优于辛伐他汀 P 0 05 结论我们建议阿托伐他汀可用于高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗 关键词 阿托伐他汀 辛伐他汀 高脂血症 四 防治性研究证据的评价 基本原则 研究结果的真实性 研究结果的重要性 随机 分配隐藏 盲法 失访和退出 1治疗措施的效应大小 2治疗措施的效应值精确性 研究结果的适用性 1你的患者是否与研究证据中的对象相似 2该治疗措施在你的医院是否可以实施 3你的患者从治疗中获得的利弊如何 4患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观和期望如何 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 1 研究对象是否随机分配 是否隐藏了随机分配方案 本研究描述 试验组阿托伐他汀 商品名为阿乐 112例和对照组辛伐他汀 商品名为舒降之 105例进行随机单盲平行对照试验 根据随机数字表进行随机化分组 本试验 作者在方法中提到用随机数字表即是随机对照试验 但未提及对随机分配方案进行了隐藏 可能发生选择性偏倚 是真正的随机 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 2 是否随访了纳入研究的所有病人 观察期是否足够长 是随机对照研究 我们还应看是否随访了所有纳入研究的病人实际 临床研究要做到随访全部纳入病人 有时会很难 特别是需要长期观察的研究 由于许多客观和主观原因 研究对象会出现退出 不依从 失访 剔除等情况 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 失访通常认为失访率应小于10 特殊情况下失访率不能超过20 同时是否对失访原因要作以说明是否对失访进行了意向治疗分析 intention treat ITT 2 是否随访了纳入研究的所有病人 观察期是否足够长 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 本研究描述 试验结束时 试验组有2例失访 对照组有3例失访 均剔除之 另外 对照组1例因腹胀退出试验 不参加疗效分析 但计入不良反应 最后进行疗效分析者 试验组110例 对照组101例 其中合并TG 2 03mmol L者 混合型高脂血症 试验组52例 对照组53例 仅有高胆固醇血症患者试验组58例 对照组48例 2 是否随访了纳入研究的所有病人 观察期是否足够长 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 2 是否随访了纳入研究的所有病人 观察期是否足够长 本研究 随访者大于90 结果可以接受 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 2 是否随访了纳入研究的所有病人 观察期是否足够长 本研究描述 共观察8周 认为 该研究观察期的设定是合理的 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 3 是否对随机分配入组的所有病人的有关结果都进行了分析 意向治疗分析 intension to treatanalysis ITT ITT 是指在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者 不管是否最终接收分配给他的治疗 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 优点 ITT分析可以防止预后较差的病人在最后分析中被排除出去 可以保留随机化分配的优点 即两组可比性 使结论更可靠 缺点 如果有较多病人未遵循给定的随机分组 则两组之间的差异将减小 导致阴性结果的可能性增加 3 是否对随机分配入组的所有病人的有关结果都进行了分析 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 3 是否对随机分配入组的所有病人的有关结果都进行了分析 试验组 治愈率 80 100对照组 治愈率 75 100 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 3 是否对随机分配入组的所有病人的有关结果都进行了分析 试验组 失访2人对照组 失访1人 退出1人 本研究 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 3 是否对随机分配入组的所有病人的有关结果都进行了分析 本研究描述 随机分组后 试验组112例2例失访 对照组失访3例 不纳入结果分析 另对照组1例因腹胀退出试验 不纳入疗效分析 但计入不良反应 本研究 未采用ITT分析建议 可采用较严格的方法 即对照组失访者按有效 试验组失访者按无效 重新进行比较 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 4 对治疗措施和结果测量是否采用盲法 盲法 指在临床试验过程中 不让受试对象和 或试验实施者和 或 效应评价者等试验参与者知道受试对象接收的是试验措施还是对照措施 目的 可有效的避免受试对象 试验实施者 试验结果评价者和统计学家等人员的主观因素对试验结果的影响 以求客观 真实地反映试验效应 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 本研究描述 试验分组 采用随机单盲平行对照的试验方法 选择同类药辛伐他汀 舒降之 作为对照药 本研究 描述了采用单盲 但未说明盲法的实施对象 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 5 除试验措施不同外 各组患者接受的其他治疗措施是否相同 本研究描述 治疗前停用原降脂药 服用安慰剂2周 清洗期 可以认为 各组患者接受的其他治疗措施相同 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 6 组间基线是否可比 试验前组间的基线情况是否一致 基线比较对非研究因素 但对研究结果有影响的主要因素进行比较 看是否在试验前除了试验措施外 组间的其他重要特点均相同 随机分配后 理论上试验组和对照组影响结果的因素均衡一致 但实际上不一定如此 特别是样本量较小时 目的 评价可比性 保证结果的真实性 四 防治性研究证据的评价 研究结果的真实性评价 本研究描述 两组治疗前基本情况 治疗前两组在年龄 身高 体重 血尿常规 肝肾功能 血糖 血脂等方面差异均无显著性 P 0 05 所以两组具有可比性 组间比较 治疗前两组间差异均不明显 本研究 基线可比 但未给出具体数据 6 组间基线是否可比 四 防治性研究证据的评价 研究结果的重要性评价 1治疗措施的效应大小 2治疗措施的效应值精确性 四 防治性研究证据的评价 研究结果的重要性评价 治疗效果如何 有许多用于治疗研究结果的评价指标治愈率 好转率等 相对危险度 RR relativerike 相对危险度降低率 RRR relativerikereduction 绝对危险度降低率 ARR absoluteriskreduction NNT 挽救一个病人免于发生某种临床事件 需要治疗具有此类危险的病人数 NNT numberneededtotreat 四 防治性研究证据的评价 研究结果的重要性评价 1 相对危险度 relativerisk RR 试验组事件发生率RR 100 对照组事件发生率 是试验组事件发生率与对照组事件发生率的比值 说明前者是后者的多少倍 四 防治性研究证据的评价 研究结果的重要性评价 2 比值比 OR oddsratio 试验组的暴露比值OR 100 对照组的暴露比值 是回顾性研究中估计暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍的指标 四 防治性研究证据的评价 研究结果的重要性评价 3 相对危险降低率 RRR relativerikereduction 对照组事件率 试验组事件率RRR 100 对照组事件率 反映试验组与对照组某病发生率的增减的相对量 例 在一项评价普萘洛尔预防食管静脉首次出血的RCT研究中 1TT分析结果显示两年中对照组 无干预 出血率为61 干预组 普萘洛尔治疗 出血率为26 RR 26 61 43 说明普萘洛尔干预组的出血率为对照组出血率的43 ARR 61 26 35 说明普萘洛尔干预组比对照组降低出血的幅度为35 RRR 61 26 61 57 说明患者服普萘洛尔两年中发生首次出血的危险性较对照组减少57 四 防治性研究证据的评价 研究结果的重要性评价 4 绝对危险降低率 ARR absulaterikereduction 反映试验组与对照组某病发生率的增减的绝对量 ARR 对照组事件发生率 试验组事件发生率 四 防治性研究证据的评价 研究结果的重要性评价 4 对患者采用某种防治措施处理 得到一例有利结果需要防治的病例数 numberneededtotreat NNT N