头孢克洛干混悬剂稳定性研究.doc

头孢克洛干混悬剂稳定性研究头孢克洛干混悬剂稳定性研究摘要：目的：考察头孢洛克干混悬剂的稳定性，预测其有效期，为药物保管和使用提供合理依据。方法：以制剂的性状、酸度、溶出度、有关物质和含量变化为稳定性考察指标，采用加速试验和长期试验方法，对头孢克洛干混悬剂的稳定性进行考察。结果：头孢克洛干混悬剂稳定性较好，在室温 25C ，相对湿度(RH )60的环境下保持性状的稳定，其在室温下有效期约2年。结论：头孢克洛干混 悬剂的稳 定性 良好。关键词：头孢 克洛 干混悬剂 稳定性A bstract：Obiective：To observe the stability of cefaclor dry suspension，predict the period of validity，provide reasonable basis for storage an d app ly. Method:take characters acidity dissolution related su bstances and content variation as index to observe the stability of cefaclor using accelerated test and long-term tria1Resu lt:The dry susp ension of cefaclor could m aintain the stability of the traits in the environ ment of room temperatu re 25 and RH 60.and the effective period w as abou t 2 years at room tem peratureConclusion:The dry su spen sion of cefaclor h ad good stabilityKeywords ：Cefaclor Dry suspension Stability头孢克洛(cefaclor，CC L)为第二代 口服头孢菌素 ，为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；微臭，昧苦；在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶_l_。头孢克洛具有抗菌谱广 、高效、口服吸收良好、组织分布广、不良反应轻微等突出优点，成为当前临床上治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染性疾病较理想、较可靠的一线抗生素药物 。本研究通过对头孢克洛干混悬剂的稳定性进行考察 ，预测其有效期，为该制剂的临床用药提供合理的依据，保证患者的用药安全。1 仪器与试剂1.1试剂与试药 ：头孢克洛标准品由中国药品生物制品检定所提供，头孢克洛干混悬剂由广东省博罗新锋药业集团有限公司提供；乙腈为色谱纯；水为双蒸馏水 ，其他试剂均为分析纯。12 仪器：戴安高效液相色谱仪(PDA 一100 二极管阵列检测器 ，A SIlO0 自动进样器，P680A 四元泵 ，变色龙色谱软件，A utoscience A X W 一5 柱温箱)；PH S一3C 酸度计 (上海佑科仪器仪表有限公司)；ZR S-8G 智能溶出仪(天津盛鑫通达仪器有限公司)。2 方法与结果21 含量测定方法的建立211 色谱条件及专属性实验：色谱柱：C 。 250nm 46nm (迪马公司)；流动相 A ：0 78磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠 78g，加水溶解并稀释至 1000m l，用磷酸调节 pH 值至4 0 )；流动相B ：078磷酸二氢钠溶液(pH 40 )一乙腈(55：45)；流速 ：10m lm in ；检测波长为 220nm ；进样量 101xL ，室温；线性梯度洗脱 ，洗脱 安排 ：030m in ：95A 5B ，3045m in：75A 25B ，4550m in ：0100B ，平衡 5m in，5161m in ：95A 5B ，平衡5m in。同时精密称取头孢克洛对照品及头孢克洛 8-3一异构体对照品 0005g，加流动相溶解并制成每 lml中分别含头孢克洛及头孢克洛 8-3一异构体约 02m g 的混合溶液，取 20tzl注入液相色谱仪，记录色谱图，如图 1，头孢克洛峰与头孢克洛 83一异构体峰的分离度为 152，符合规定。理论板数按头孢克洛峰计算不低1500 。212 溶液制备：取头孢克洛干混悬剂 0 32g(约相当于头孢克洛 20m g)，精密称定 ，置 lOOm l 量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，超声 5m in ，摇匀 ，取续滤液，作为供试品溶液；精密称取头孢克洛对照品 10m g，置 50m L 量瓶中，加流动相溶解稀释至刻度，超声 5m in 摇匀 ，作为对照品溶液；以流动相为阴性溶液。将上述溶液按 211 项下进样，在与对照品色谱相应的位置上无阴性干扰(图 2 )。图2 阴性对照溶液H PLC图21_3 标准曲线的制备 ：精密称取头孢 克洛对照品 (含量932)15m g，置 50m L 量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度,超声5r a in ，摇匀 ，分别精密量取此液 2、4 、6 、8 、10m L ，置 10m L量瓶中，用流动相稀释至刻度 ，摇匀，作供试液，微孔滤膜滤过，进样，记录色谱图。以供试液浓度(C )为横坐标，峰面积(A )为纵坐标 ，计算 回归方程 ，回归方程为 A =1678891C一102946 ，r= 0 99 98 。21 4 精密度试验：按 211 项下方法，精密称取同批次头孢克洛干混悬 剂适量 (约相 当于 头孢克 洛 20m g )共 6 份 ，分别置100m L 量瓶中，制成供试品溶液，进样 ，计算峰面积 RSD 为109，表明仪器精密度良好。21 5 重 复性 试验 ：按 211 项下方法 ，取 同批 次头孢克洛 十混悬剂供试品溶液 5 份分别进样 ，计算色谱峰面积的 RSD 为178，表明实验的重复性良好。216 稳定性试验：按 211 项下方法，取同批次头孢克洛干混悬剂供试品溶液，于 0 、1、2 、4 、6、8h 各进样测定一次 ，测量峰面积的 RSD 为 106，表明头孢克洛在 8h 内稳定性良好。2 2 考察项目及检验标准2 21 性状：本品为细小白色或微黄色粉末 ，气芳香，昧甜在考察期间不得发生改变。2 22 酸度：取本品适量 ，加水制成每 1m l 中含头孢克洛 25m g的混悬液，参照中国药典 2010 年版二部(附录 H )测定 pH值 。pH 值应在 3050。223 溶出度：以水 900ml为溶出介质，转速为每分钟 50 转，参照中国药典 2010 年版二部头孢克洛颗粒项下及附录 X C 项下第二法桨法ll_项下操作 ，经 30r a in，取溶液适量 ，滤过，取续滤液适量 ，用水定量稀释制成每 lm l约含 01m g 的溶液，作为供试品溶液 ，另取头孢克洛对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每 lm l约含 01m g 的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算溶出度 ，限度为标示量的80，应符合规定。224 杂质峰与对照品主峰之比：参照中国药典 2010 年版二部头孢克洛干混悬剂项下-操作，取本品装量差异项下的内容物适量(约相当于头孢克洛 05g)，置 100m l量瓶中，加 027磷酸二氢钠(pH 25)溶解并稀释至刻度，摇匀 ，滤过 ，取续滤液作为供试品溶液；照头孢克洛项下的方法测定 ，取对照溶液 10注入液相色谱仪 ，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 20，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各201xL，分别注入液相色谱仪 ，记录色谱图至主峰保留时间的25 倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的 2 倍(20)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的 3 倍 (30)。225 含量测定 ：按 21 项下含量测定方法进行测定。23 加速试验：在超常条件下进行加速试验 ，通过加快市售包装中药品的化学或者物理变化速度来考察药品的稳定性 ，对药品在运输 、保存过程中可能遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察 ，并初步预测样品的规定的贮存条件下的长期稳定性。头孢克洛干混悬剂样品三批，置于 40C恒温培养箱 ，于 0 月、1 月、2 月、3 月和 6 月取样测定稳定性试验检测的各项指标，其中性状始终保持为细小白色粉末 ，结果见表 13。表 1 第一批加速试验考察结果(402。相对湿度 755表 2 第二批加速试验考察结果(402C 。相对 湿度 755)表 3 第三批加速试验考察结果(4O2。相对湿度 755加速试验结果表明，头孢克洛干混悬剂在半年的稳定性考察 中，各项质量指标如性状 、酸度、溶出度等，均无明显变化 ，而含量在半年中略有下降，有关物质略有上升，但所有指标均符合单个杂质峰面积不大于对照品溶液主峰面积 (2)，各杂质峰面积的和不大于对照品溶液主峰面积的 3 倍(30)的限度，在质量控制限度之内。2 4 长期试验 ：在上市药品规定的贮存条件下进行 ，考察药品在运输 、保存 、使用过程中的稳定性，直接地反映药品稳定性的特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。因此取头孢克洛干混悬剂样品三批，置 R H 60。10的干燥器于内，再将干燥器置于 25恒温培养箱中，营造 RH60，25qE_ +2C 长期试验环境。并于 1、3 、6、9、12 、18 、24 月取样测定稳定性试验检测的各项指标。其中性状始终保持为细小白色粉末，结果见表 4 6。表 4 第一批长期试验考察结果(252oc ，相对湿 度 6010)表 5 第二批长期试验考察结果(25C2C ，相对湿 度 6010)表 6 第三批长期试验考察结果(252。相对湿度 6010)长期稳定性试验结果表明，头孢克洛干混悬剂在两年的稳定性考察 中，各项质量指标如性状、酸度、溶出度 、水分 、含量、有关物质均无明显变化，所有指标均符合在标示量 90-110之间，在质量控制限度之内，结果表明，头孢克洛干混悬剂稳定性较好，在室温 25，相对湿度 60的环境下能保持性状的稳定。三批样品测定结果变化很小，药品长时间稳定 良好 ，最终根据长期试 验的结果确定本品在室温下的有效期 为 2年。3 讨 论混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜的方法制成粉末状或颗粒状制剂使用时加水迅速分散成混悬剂，这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，在混悬剂中药物以微粒状态分散，分散度较大，胃肠道吸收迅速，有利于提高生物利用度_5。混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更好的稳定性。而药物与制剂的稳定性反映在内在含量变化及外在物理变化之中。本实验根据药典的有关规定 ，建立了头孢克洛干混悬剂的含量测定方法，且该方法能分离头孢克洛及其分解产物，专一性好，灵敏度高，可用于头孢克洛的稳定性研究，且根据加速试验和长期试验的结果 ，可分析得出头孢克洛制成头孢克洛干混悬剂后，在室温下的有效期约为 2 年。参考文献1国家药典委员会中华人民共和国药典(20 10 年版二部)s北京 ：化 学工业 出版社 ，