肾性骨病的诊断与防治.ppt

肾性骨病的诊断与防治KDIGO指南解读 2019 12 29 1 KDOQI和KDIGO是由NKF共同指导下两个指南2003年 KDOQI KidneyDisease OutcomesQualityImprovementguidelines 关于CKD MBD的指南发表2009年 KDIGO KidneyDisease ImprovingGlobalOutcomes 全球提高肾脏病预后组织 CKD MBD 慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱 指南发表 指南发展史 2019 12 29 2 指南发展史 1995 工作组开始书写DOQI Dialysisoutcomesqualityinitiatives 指南 用于提高和标化ESRD病人的治疗 1997 发表首个指南 内容包括血液透析充分性 腹膜透析充分性 血管通路和贫血 2000 KDOQI Kidneydiseaseoutcomesqualityinitiatives 发表CKD病人的营养治疗指南 2007 KDOQI发表糖尿病指南 至此 对CKD病人共发表13个指南 2003 KDOQI发表CKD MBD指南 KDIGO组织旨在提高全球CKD病人治疗 2009 KDIGO发表CKD MBD指南 2019 12 29 3 2019 12 29 4 升高FGF 23PTH血磷降低 活性维生素D血钙 冠状动脉钙化主动脉钙化异常钙质沉积 骨组织学异常矿化转换容量骨密度减低 MoeS etal KidneyInt 2006 69 1945 1953 慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱 CKD MBD 2019 12 29 5 KDIGO临床实践指南慢性肾脏病 矿物质和骨异常 CKD MBD 的诊断 评估 预防和治疗 3 1CKD MBD的诊断 生化指标异常3 2CKD MBD的诊断 骨3 3CKD MBD的诊断 血管钙化4 1CKD MBD的治疗 以降低过高血磷 维持正常血钙为目标4 2CKD MBD中PTH水平异常的治疗4 3使用双膦酸盐 其他治疗骨质疏松药物以及生长激素治疗骨病5肾移植相关性骨病的评价和治疗 2019 12 29 6 CKD MBD的概念 CKD MBD的定义 由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变 可有 钙 磷 PTH和维生素D代谢异常 骨的转换 矿化 容量 线性生长或强度的异常 血管或其他软组织的钙化 2019 12 29 7 肾性骨病的概念 肾性骨病是特指CKD患者的骨形态学改变是CKD MBD中的骨骼病变 通过骨活检和骨组织学分析诊断 2019 12 29 8 肾性骨病 肾性骨营养不良 高转运骨病低转运骨病 包括铝相关骨病混合性骨病透析相关淀粉样变 2019 12 29 9 肾性骨病的分类 活性VD适于高转运骨病及低转换骨病中非铝中毒软骨病的防治 2019 12 29 10 ClassificationofROD TMV TurnoverHighNormalLow MineralizationNormalAbnormal VolumeHighNormalLow SlidecourtesyofSusanOtt 2019 12 29 11 高转运骨病 纤维性骨炎 成骨细胞活跃 大量骨样组织形成 并矿化成骨组织破骨细胞活跃 骨吸收增加 形成大量囊腔纤维组织广泛增生 囊性 纤维性骨炎 2019 12 29 12 低转运骨病 无动力型骨病 新生类骨质缺乏见于 甲状旁腺功能减退铝蓄积 2019 12 29 13 肾性骨病的发病机制 继发性甲旁亢发病机制低钙血症及钙敏感受体下调 低钙 高磷 VD缺乏 胃肠吸收 促进PTH释放及合成 抑制PTH降解 促进甲状旁腺组织增生高磷 刺激PTH合成 参与甲状旁腺组织增生维生素D缺乏 降低对PTH合成分泌的抑制 降低对甲状旁腺细胞增生的抑制 降低钙吸收及骨钙释放FGF 23合成增多PTH清除减少及PTH抵抗甲状旁腺自主性增生 弥漫 结节 腺瘤 腺癌 2019 12 29 14 Normal SecretoryCells EarlyNodularity DiffuseHyperplasia Nodular AdaptedfromRodriguezM etal AmJPhysiolRenalPhysiol 2005 288 F253 F265 DecreasedVDRandCaSR 甲状旁腺在CKD进程中的变化 2019 12 29 15 肾性骨病的发病机制 低转化骨病的发病机制无动力性骨病 ABD PTH绝对 骨骼PTH抵抗 或相对低下糖尿病 VD或钙磷结合剂应用不当 高钙透析骨软化症 铝沉积于骨及甲状旁腺 抑制成骨细胞功能 阻碍羟基磷灰石结晶的生长 抑制PTH分泌 2019 12 29 16 肾性骨病的临床表现 肌肉骨骼症状骨痛 骨折 肌病 关节炎 自发性肌腱断裂 骨骼畸形皮肤瘙痒转移性钙化见于软组织及正常钙化组织 钙化防御 关节钙化 心血管钙化钙化防御外周组织缺血坏死 皮肤溃疡 血管钙化透析相关淀粉样变 腕管综合征 肩痛 2019 12 29 17 肾性骨病的诊断 2019 12 29 18 肾性骨病的诊断 血中指标 磷 钙 PTH 维生素D 骨特异性碱性磷酸酶 BAP 血铝检测及去铁敏试验影像学 骨及甲旁腺骨活检 双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析 铝的组织化学染色 2019 12 29 19 诊断金标准 诊断CKD相关性骨病的金标准 双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析 证据 单剂量口服四环素法 四环素1gQd 1天 期间间隔6 9天 再口服四环素1gQd 2天 1 2天后做骨活检 进行骨矿化率及形成率的测定 慢肾脏病骨代谢及其疾病K DOQI指南2 2019 12 29 20 骨质稀少 2019 12 29 21 骨吸收 2019 12 29 22 放射学检查 纤维性骨炎 指骨骨膜下侵蚀 锁骨 骨盆和头颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样改变 骨软化 假性骨折 2 M淀粉样变 骨囊肿 脊柱关节病 2019 12 29 23 骨活检 纤维性骨炎 成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加 类骨质增多 小梁周围纤维化 骨软化 类骨质缝增宽 四环素标记骨矿化降低 铝相关性骨病 铝染色超过骨小梁表面积15 骨形成率 220 m2 mm2 d非动力性骨病 类骨质正常或降低 骨形成率降低 混合性骨病 纤维性骨炎和骨软化同时存在 2019 12 29 24 KDIGO指南 生化指标异常 对于成人患者 推荐从CKD3期开始监测血清钙 磷 PTH及碱性磷酸酶活性的水平 1C 对于儿童患者 建议从CKD2期开始以上监测 2D CKD3 5期监测间隔时间 建议检测维生素D 建议分别对血清钙 磷测定结果进行独立分析 以共同指导临床实践 不建议使用钙 磷乘积 Ca P 2D CKD3期 每隔6 12个月检查血清钙 磷水平 根据PTH基线水平和CKD进展情况决定PTH的检查间隔时间 CKD4期 每隔3 6个月检查血清钙 磷水平 每隔6 12个月检查PTH水平 CKD5期及5D期 每隔1 3个月检查血清钙 磷水平 每隔3 6个月检查PTH水平 CKD4 5D期 每隔12个月检查碱性磷酸酶活性 如PTH水平升高 则可增大检测频率 2019 12 29 25 1 25 OH 2D3的变化 Martinezetal NDT1996 11 22 28 N 150 2019 12 29 26 检测频率 2个指南比较 27 KDIGO指南 骨 对于CKD3 5D期患者 进行骨活检的合理指征包括 病因不明的骨折 持续性骨痛 病因不明的高钙血症 病因不明的低磷血症 可能的铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKD MBD之前 对于出现提示CKD MBD证据的CKD3 5D期患者 不建议进行常规BMD检查 因为与在普通人群中的情况不同 BMD不能预测CKD3 5D期患者发生骨折的风险 也不能预测肾性骨营养不良的类型 2B 对于CKD3 5D期患者 建议使用血清PTH和骨特异性碱性磷酸酶来评价骨病严重程度 因为上述指标的显著升高或降低可以预测潜在发生的骨转化 2B 2019 12 29 28 骨特异性硷性磷酸酶 ALP KDIGO骨特异性硷性磷酸酶 ALP 可用于评价骨骼病变CKD3期患者应检测一次ALP CKD5期患者应每年检测一次ALP没有给出靶目标范围检测方法和标本采集较PTH方便KDOQI没有提到ALP 2019 12 29 29 KDIGO指南 血管钙化 对于CKD3 5D期患者 建议使用侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化 并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化 二者可以合理地替代以CT为基础的影像学技术 2C 当CKD3 5D期患者合并存在血管 瓣膜钙化时 建议将其心血管疾病风险列为最高级别 2A 可据此指导CKD MBD患者的管理 2019 12 29 30 血管钙化的机制 高磷血症高钙血症ElevatedCaxP 骨代谢异常 基质沉积 尿毒症毒素 血管平滑肌细胞 成骨样细胞 刺激因子Cbfa 1BMP 2 钙化抑制因子的缺失Fetuin AMatrixGlaProtein 血管钙化 骨丧失了对钙磷缓冲的能力 GRF下降 2019 12 29 31 2019 12 29 32 冠状动脉钙化与血透时间 GoodmanWGetal NEnglJMed 2000 343 1478 Proportionwithcalcification Durationofdialysis yrs 2019 12 29 33 血管钙化与死亡率 钙化积分 0 钙化积分 1 钙化积分 2 钙化积分 3 钙化积分 4 ProbabilityofSurvival DurationofFollow up months 020406080 BlacherJetal Hypertension 2001 38 938 1 00 0 75 0 00 0 25 0 50 Comparisonbetweencurveswashighlysignificant x2 42 66 P 0 0001 2019 12 29 34 动静脉内瘘 AVF CT MSCT 2019 12 29 35 DSA 平片 2019 12 29 36 X 线平片椎旁动脉钙化积分 AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX RayfilmviatheKauppila smethod KauppilaetalAtherosclerosis1997 132 235 240 Raggietal KidneyInternational2007 2019 12 29 37 指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升 Bi dimensionalechocardiographicstudieswereperformedutilizingSequoia512 Siemens Erlangen Germany orVivid7 GeneralElectric Milwaukee WI equipment Aorticandmitralvalvecalcificationweresimplyassessedaspresentorabsentwithoutapplyinganyquantificationmethod Raggietal KidneyInternational2007 2019 12 29 38 肾性骨病的治疗 2019 12 29 39 CRF高血磷的危害 高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生 PTH基因表达 促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1 a羟化酶活性 拮抗1 25 OH 2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高 软组织钙化危险增加 2019 12 29 40 不同类型的磷结合剂的比较 Cannata AndiaJB NephrolDialTrans 2002 17 Suppl11 16 19 RitzEJ JNephrol 2005 18 221 228 GoodmanWG NephDialTrans 2003 18 Suppl3 iii2 iii8 2019 12 29 41 肾性骨病的治疗血磷靶目标 KDOQI CKD5期的血液透析或腹膜透析患者 血磷目标应为3 5 5 5mg dL 1 13to1 78mmol L KDIGO CKD3 5期患者 血磷应维持在正常范围 CKD5期的透析患者 应尽量将血磷维持在正常范围内 正常范围如下2 5 4 5mg dL 0 81 1 45mmol L KDIGO血磷靶目标比KDOQI更严格 但有较强的循证医学证据支持 换算系数 0 3229 2019 12 29 42 KDIGO血磷目标的证据 Observationaldata Block etal JAmSocNeprho2004 15 2208 KDIGOtargetrange N 40538 43 肾性骨病的治疗血钙靶目标 KDOQI 纠正血钙应维持在正常范围 8 4 9 5mg dLor2 10 2 37mmol L KDIGO CKD3 5期患者 血钙应维持在正常范围 8 5 10or10 5mg dLor2 10 2 50or2 63mmol L KDIGO将血钙正常范围上限提高至2 50mmol L 使更多患者达到新靶目标 循证医学的证据证明该靶目标是安全的 换算系数 0 25 离子钙 0 2495 总钙 2019 12 29 44 KDIGO血钙目标的证据 RRremainsrelativelyevenbetween8 5 10mg dL JAmSocNephrol 2004 15 2208 2218 N 40538 45 肾性骨病的治疗血PTH靶目标 KDOQI 根据不同CKD分期 设置不同的靶目标 CKD3期 iPTH 70pg mL CKD4期 iPTH 110pg mL CKD5期 iPTH100 300pg mL 超过各CKD分期的靶目标 应给予相应治疗KDIGO CKD5期 iPTH应维持在正常上限的2 9倍100 600pg mL 根据不同的检测方法 iPTH过低或过高 应及时给予相应的治疗 2019 12 29 46 活性维生素D治疗甲旁亢机制 直接作用 抑制甲状旁腺细胞增殖 减少PTH合成和分泌 增加甲状旁腺钙敏感性间接作用 促进小肠钙吸收 提高血钙水平 反馈抑制PTH分泌 2019 12 29 47 维生素D应用 KDOQI若iPTH超过靶目标 应检测血25 OH D若血25 OH D 30ng ml 应给予维生素D250 000IU每周或每月治疗KDIGO所有CKD患者均应检测血25 OH D对于25 OH D不足或缺乏的患者应予维生素D2或D3治疗 治疗原则同一般人群新指南对于25 OH D紊乱患者提出更高的要求 包括检测和治疗两个方面 2019 12 29 48 KDIGO PTH治疗目标 对于CKD3 5期且未接受透析的患者 适当的PTH水平目前不明 然而 对于全段PTH iPTH 水平超出检测的正常值上限的患者 建议首先评价是否存在高磷血症 低钙血症和维生素D缺乏 2C 可合理使用以下方法对上述异常进行处理 减少饮食中磷的摄入 服用磷结合剂 补钙和 或天然维生素D 证据未分级 对于CKD3 5期且未接受透析的患者 如果PTH进行性升高并且在纠正了可调节因素后仍持续高于正常值上限 则建议使用骨化三醇或维生素D类似物进行治疗 2C 2019 12 29 49 KDIGO PTH治疗目标 对于PTH水平升高或正在上升的CKD5D期患者 为了降低PTH水平 建议使用骨化三醇或维生素D类似物或拟钙剂 亦可将拟钙剂与骨化三醇或维生素D联合使用 2B 在出现高钙血症的患者中 推荐骨化三醇或其他维生素D制剂减量或停用 1B 在出现高磷血症的患者中 推荐骨化三醇或其他维生素D制剂减量或停用 2D 在出现低钙血症的患者中 推荐根据病情严重程度 同时使用的其他药物以及临床症状和体征对拟钙剂进行减量或停用 2D 在iPTH水平低于正常值上限的2倍时 建议骨化三醇 维生素D类似物和 或拟钙剂减量或停用 2C 在出现严重甲状旁腺功能亢进 HPT 的CKD3 5D期患者中 如果临床 药物治疗失败 建议进行甲状旁腺切除术 2B 2019 12 29 50 维生素D的应用 目前存在的问题 不检测血清iPTH 凡慢性肾功能不全即用活性VD 此危害是 诱发无动力性骨病 致成软组织钙化未将血磷水平及钙磷乘积将达许可范围 就给予活性VD治疗不知道不同CKD分期病人 应用活性VD治疗甲旁亢血清iPTH指标及治疗目标值不同不知道冲击治疗剂量要参考血清iPTH水平决定 2019 12 29 51 使用1 25 OH 2D3的指征 甲旁亢iPTH pg ml 正常值上限的倍数治疗选择极轻度1200 10倍药物治疗往往无效 2019 12 29 52 1 25 OH 2D3使用的方法 1 常规口服疗法 0 25 0 5 g d2 口服冲击疗法 2 4 g 次 2 3次 w3 静脉注射疗法 轻 中度0 5 1 0 g dialysis中 重度2 4 g dialysis 2019 12 29 53 1 25 OH 2D3冲击治疗的注意事项 高钙血症处理 低钙透析液 2 5 3 0mEg L 高磷血症处理 使用磷结合剂 2019 12 29 54 甲状旁腺手术切除的指征 有明确的继发性甲旁亢证据 排除铝中毒有下列任何一项者1 iPTH 600 800pg ml2 内科治疗抵抗 VD 磷结合剂 3 高钙 高磷 高AKP 高钙磷乘积4 进行性骨骼 难治性瘙痒 关节疼痛 骨折或畸形5 异位钙化 骨 关节 软组织 血管 6 甲状旁腺肿大 2019 12 29 55 铝相关骨病的治疗 预防 铝制剂 透析用水铝检测去铁敏治疗 5 15mg kg 7 10天一次 结合高通膜 血液灌流 血液滤过血铝 200ug l时进行 2019 12 29 56 KDIGO和KDOQI指南的区别 对CKD MBD患者进行个体化治疗应根据各项指标的动态变化而不是单一指标进行治疗强调重视对CKD3 5期 非透析 患者的预防和治疗 减少CKD MBD的发生在CKD MBD的诊断方面 骨活检并不作为常规推荐 但是骨代谢指标的检测和检测血管钙化的腹部侧位片应在临床被广泛应用KDIGOCKD MBD指南和既往KDOQI骨代谢疾病指南存在一定的差异 需要更多临床试验证实其可行性 2019 12 29 57 小结 临床工作中应根据病人的具体情况进行个体化的处理 指南中的指导意见仅供临床工作者参考 不是考核医疗质量的指标 更不能用作对不同诊断 治疗意见的的判断依据 在临床工作中要结合我国具体的医疗条件及患者情况 参照该指南进行使用 2019 12 29 58 谢谢 2019 12 29 59 KDIGO指南 使用双膦酸盐 其他治疗骨质疏松药物以及生长激素治疗骨病对于CKD1 2期患者 如果出现骨质疏松和 或骨折危险 根据世界卫生组织标准 推荐按照普通人群的治疗方案进行管理 1A 对于CKD3期患者 如果PTH水平在正常范围且出现骨质疏松和 或骨折危险 根据世界卫生组织标准 建议按照普通人群的治疗方案进行管理 2B 对于CKD3期患者 如果出现CKD MBD的生化检查异常以及低BMD和 或脆性骨折 则建议根据生化指标改变的幅度和可逆性以及CKD的进展情况来选择治疗方案 同时考虑进行骨活检 2D 对于CKD4 5D期患者 如出现了CKD MBD特异性的生化指标异常 低BMD和