他汀类药物的肌肉不良反应.ppt

1 可定李筱筱 他汀类药物的肌肉不良反应 提纲 FDA数据 肌肉症状的定义 5 PasternakRetal Circulation2002 106 1024 28 UcarMetal DrugSaf2000 22 441 57 BruckertEetal CardiovascDrugsTher 2005 19 6 403 14 UcarMetal DrugSaf 2000 22 441 57 CorsiniA CardiovascDrugsTher 2003 17 265 85 BruckertEetal JClinEpidemiol 1999 52 589 94 他汀类药物诱发肌病的发生率 Participantsin21randomizedtrialswhodevelopedmuscledisorders elevatedcreatinekinase CK LawM RudnickaAR AmJCardiol 2006 97 8A 52C 60C 他汀类药物的肌毒性的特点 1 在极少的情况下 肌病会导致横纹肌溶解 并可能危及生命 2 他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很低 但这种危险在某些高危人群会增加 3 高危人群常存在合并用药的情况 这使得他汀类药物和其他药物间发生相互作用的危险增加 3 他汀剂量与肌病的发生相关 2005年法国Bruckert等对7924例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗后出现肌肉症状及危险因素进行观察研究 PRIMO研究 发生率由高到低依次为辛伐他汀 18 2 阿托伐他汀 14 9 普伐他汀 10 9 氟伐他汀 5 1 1 1 BruckertEetal CardiovascDrugsTher 2005 19 6 403 14 他汀类药物诱发肌病的机制 他汀诱发肌病的机制他汀类药物抑制HMGCoA还原酶CoQ10合成减少 肌细胞能量代谢异常胆固醇合成减少 导致肌细胞膜功能异常影响了与细胞分裂增值相关的物质的合成 他汀诱发肌病的机制 Myopathyisaclasseffectofstatins associatedwithstatinDoseandBloodLevel butNOTwiththedegreeofreductionofLDL C byNLS SchachterM FundamClinPharmacol 2005 19 1 117 25 EvansM ReesA DrugSaf 2002 25 9 649 63 他汀类对骨骼肌的选择性研究显示 亲水性他汀对骨骼肌影响较小 McTaggartFetal AmJCardiol 2001 87 Suppl 28B 32B 培养的人骨骼肌细胞中不同他汀类药物对胆固醇合成的抑制作用比较 2019 12 30 患者数量 n 5011 慢性缺血性收缩性心力衰竭 给予最优化的心衰治疗方案 利尿剂 ACEI ARB 受体阻滞剂 射血分数 0 40 纽约心功能分级III IV级 或 0 35 纽约心功能分级II级 年龄 60岁 瑞舒伐他汀10mg n 2514 安慰剂 n 2497 研究终点 发生心源性死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中的时间总体死亡率 访视 周数 1 到 2 2 4到 2 30 46 5 213个月 最终 3年 一项随机 双盲 安慰剂对照的研究 将瑞舒伐他汀用于慢性收缩性心力衰竭的患者 CORONA研究设计 符合入选条件开始给予最优化的心力衰竭治疗方案 随访时间中位数为2 7年 安慰剂导入 KjekshusJetal EurJHeartFail2005 7 1059 1069 2019 12 30 CORONA是在心衰患者中进行的一项新颖并充满挑战性的研究 它第一次将他汀类药物加入优化的心力衰竭治疗方案 并评价了其对患者发病率及死亡率方面的作用在这组接受强化治疗的老年心力衰竭患者中 瑞舒伐他汀10mg未能改善主要复合心血管事件结果和全因死亡率 原因可能如下 研究中患者的主要死亡原因不是他汀类药物能改善的急性冠状动脉缺血性病变 而是无法修复的心肌损害主要复合终点 心源性死亡 心肌梗死或卒中在治疗组降低了8 p 0 12 这可能与动脉粥样硬化事件减少有关 如卒中 心肌梗死 p 0 05 CORONA 总结 2019 12 30 与安慰剂组相比 瑞舒伐他汀组的住院率显著降低 无论是由于各种原因 p 0 007 心血管疾病原因 p 0 001 或是心力衰竭恶化 p 0 01 在这组老年心力衰竭患者中 超过2 500名患者对瑞舒伐他汀10mg耐受良好 安全性方面的数据与安慰剂组相似与安慰剂组相比 瑞舒伐他汀组无明显肌肉症状 肌酸激酶升高 无肝脏转氨酶明显升高 也没有肾功能的恶化 CORONA 总结 CORONA耐受性和安全性数据 KjekshusJetal NEngJMed2007 357doi10 1056 NEJMoa0706201 2019 12 30 CORONA实验室安全性数据 肌酸激酶 正常上限的10倍肌酸激酶 正常上限的10倍31肌酸激酶 正常上限的10倍并伴肌肉症状10丙氨酸转氨酶 ALT 正常上限的3倍至少出现一次2425 1次53血肌酐血肌酐数值翻倍3223基线水平mg dL mol L 1 30 115 11 30 115 2末次随访mg dL mol L 1 45 128 11 41 125 2 安慰剂组瑞舒伐他汀组 n 2497 n 2514 患者数患者数 1n 15532n 1619 KjekshusJetal NEngJMed2007 357doi10 1056 NEJMoa0706201 NLA数据库研究 不良事件发病率 每10 000人 年 多数据库的他汀类的药物流行病学研究 Garc aRodr guezLAetal PharmacoepidemiolDrugSaf 2010 19 12 1218 24 Patientdemographicsacrossthestudies 基于多数据库的他汀类的药物流行病学研究 瑞舒伐他汀和其它他汀药物一样安全 Garc aRodr guezLAetal PharmacoepidemiolDrugSaf 2010 19 12 1218 24 ThompsonPDetal AmJCardiol 2006 97 8A 69C 76C 他汀诱发肌病的临床处置和对策 1 开始服用他汀类药物时最好有一个基线水平的CK值 特别是有肾脏或肝脏疾病时或合用其它存在代谢竞争的药物时 初次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛 肌无力等症状 尤其在开始后的1个月内确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后 应立即停药 并给予对症处理和保护肾功能 ThompsonPDetal AmJCardiol 2006 97 8A 69C 76C 他汀诱发肌病的临床处置和对策 2 建议具有症状性肌病的患者测定甲功 因为甲减时他汀代谢减慢 不建议服用CoQ10来预防和治疗他汀相关肌病 如果患者能够耐受肌病症状 而且CK不高或CK 10倍ULN 建议可以原剂量或减量继续服用 避免诱发他汀相关肌病的危险因素 PRIMO 他汀相关肌病发生的危险因素 CI con denceinterval CK creatinekinase LLT lipid loweringtherapy OR oddsratio Multivariatelogisticregressionwasperformedtocalculatetheadjustedoddsratioswith95 con denceintervals aOddsratioswerecalculatedusingpravastatinasthereference BruckertEetal CardiovascDrugsTher 2005 19 6 403 14 肌病的高风险人群 1 老年及女性患者2 系统疾病 如甲状腺功能减低 糖尿病 慢性肝肾功能不全3 特殊人群 如既往降脂治疗有肌痛症状史或肌痛家族史 曾有CK升高史等4 特殊状态 如严重感染 围手术期 创伤 强体力劳动等5 特殊药物的合用 影响CYP代谢药物及皮质激素 6 饮食 大量西柚汁 酗酒等7 高剂量他汀或与其他降脂药物联合治疗 尤其是吉非贝齐 ThompsonPDetal AmJCardiol 2006 97 8A 69C 76C 合并用药对他汀的影响 辛伐他汀 阿托伐他汀 洛伐他汀经CYP3A4代谢 抑制CYP3A4酶活性的药物主要包括大环内酯类抗生素 唑类抗真菌药 抗抑郁药萘法唑酮 环孢菌素 非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米和地尔硫 胺碘酮 氟伐他汀和瑞舒伐他汀经CYP2C9代谢 经由CYP2C9代谢药物主要为组织胺H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂奥美拉唑 但后者与他汀发生临床交互作用很少 贝特类尤其是吉非贝齐能抑制他汀类药物葡萄醛酸化而影响其清除 合用增加肌病风险 ThompsonPDetal AmJCardiol 2006 97 8A 69C 76C WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 547 HornJR etal PharmacyTimes 2004 57 58 BaettaR etal Drugs2011 71 11 1441 1467 可定 不经CYP4503A4代谢 更少与抗凝 降压等心血管常用药物发生药物相互作用经CYP4503A4代谢的药物 降压药物 抗心律失常 抗凝抗 抗血小 板药物 降糖药物 地尔硫卓硝苯地平维拉帕米尼莫地平 卡维地洛 胺碘酮奎尼丁 氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑 那格列奈瑞格列那吡格列酮沙格列汀 小结 目前的资料认为 目前的他汀药物是安全的他汀副作用多数是类效应与药物有关药物的特性 代谢 分布 脂溶性 与药物剂量有关 大剂量易诱发 与药物相互作用有关 CYP代谢 如合用吉非贝齐加重脂溶性他汀的肌肉毒性 与患者的病理生理状态有关基础疾病 CK升高 肝病 肾病等 易感性 如肌病与甲减 运动等有关 AURORA 瑞舒伐他汀在透析患