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尼麦角林制备工艺的研究及文献资料一、 尼麦角林的名称、结构式、分子式、分子量及理化性质通用名：尼麦角林（Nicergoline）化学名：(8)-10-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-甲醇基-5-溴-3-吡啶羧酸酯(8b)-10-Methoxy-1,6-dimethylergoline-8-methanol 5-bromo-3-pyridinecarboxylate结构式：分子式及分子量：C24H26 Br N3 O 3，484.39理化性质：白色至微黄色结晶性粉末。在氯仿中极易溶解，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。熔点133136。比旋度+20+23(40mg/ml，氯仿)二、 尼麦角林的合成路线选择依据尼麦角林的合成工艺参考了文献US3228943、GB1297890、GB2177090、EP0156645、US4232157等。其合成路线比较有代表性的主要有四种。方案一：在专利GB1297890中，是以光麦角醇-10-甲醚（即10-甲氧基光麦角醇）为原料，在吡啶溶液中，0下与5-溴烟酰氯反应生成10-甲氧基光麦角醇- 5-溴烟酸酯，再在液氨中，在金属钾、硝酸铁的存在下，与碘甲烷发生甲基化反应，反应完毕，加入氯化铵，通氮气使氨气蒸发，残余物用氯仿提取后，经乙醚精制得到尼麦角林。在专利US3228943中，介绍了光麦角醇-10-甲醚的制备工艺，是以光麦角酸为起始原料，在和无水甲醇形成的混悬液中，强冷却下通入干燥的氯化氢气体反应，再经调节PH值、氯仿提取、蒸除溶剂、乙醚精制得到光麦角酸甲酯。然后光麦角酸甲酯在绝对干燥的四氢呋喃中，以氢化铝锂为还原剂还原，即得到光麦角醇-10-甲醚。讨论：本方案以光麦角酸为起始原料，该化合物未能查到商业来源，根据其结构以及本工艺参考的文献来判断，可以通过麦角酸的光化学反应来制备，但麦角酸为国家管制的化合物，不利于生产中大量使用。另外，该工艺中用到了金属钾、氢化铝锂等物质，价格昂贵且危险。工艺中还包括绝对无水的条件，生产中难以达到。工艺中使用的液氨和氯化氢气体更是不利于环保。因此该方案不适于实际生产。方案二：专利GB2177090中提到，如果10-甲氧基麦角林衍生物从2-取代的麦角林衍生物制备，光化学反应生成的副产物和异构体比从麦角醇或麦角酸开始要明显的少。而且，所制备的2-取代光化合物可以通过简单的重结晶或其他常规的手段分离，不需要层析法提纯，收率也明显提高。该专利以麦角醇为起始原料，在干燥的二甲亚砜中，通入干燥的氯化氢气体反应得到2-氯麦角醇，2-氯麦角醇溶于甲醇硫酸体系，通过光反应生成2-氯-10-甲氧基光麦角醇，然后在强碱性（氢氧化钾）环境中与碘甲烷反应得到1-甲基-2-氯-10-甲氧基光麦角醇，再在10钯碳催化下通入氢气还原除去氯取代基，得1-甲基-10-甲氧基光麦角醇，最后与N-羟基-琥珀酰亚胺和5-溴烟酸在DCC存在下缩合生成的N-羟基-琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯反应得到尼麦角林。讨论：本方案同后面两个方案相同，都以麦角醇为起始原料。经查，麦角醇有正规商业来源。该方案通过2-位上的卤代使得反应的选择性提高，但该方案也存在较多缺点，首先，卤化时反应条件苛刻；其次，除去氯取代基时，使用钯碳催化还原，成本较高。因此，该方案也非最佳方案。方案三：EP0156645中也是用麦角醇为起始原料，与甲磺酸或甲磺酰氯反应得到麦角醇的甲磺酸酯，再与碘甲烷发生甲基化反应得到1-甲基麦角醇的甲磺酸酯，然后在硫酸-甲醇中于-20下通过光化学反应，得到1-甲基-10-甲氧基光麦角醇的甲磺酸酯，最后与5-溴烟酸钠在DMF中反应得到尼麦角林。讨论：该方案相对前述方案，反应条件比较常规，虽然也有要求无水的条件，但要求不是非常严格，本法的后处理也较简单，适合于工业生产。方案四：在US4232157中，也是用麦角醇为起始原料，但与方案三相比，没有进行甲磺酸化，而是直接在硫酸-甲醇中于室温下进行光反应，得到10-甲氧基光麦角醇。再与碘甲烷在碱性条件下反应得到1-甲基-10-甲氧基光麦角醇，最后与5-溴烟酸直接成酯得到尼麦角林。讨论：该方案非常简单直接，与方案三比较，步骤更少，反应条件更加温和，后处理也非常简单，主要为提取和重结晶，实际操作简单可行，对设备及环境的要求低，适合于工业生产。综合分析，以方案四的方法最好，经试验，按照该方法可以得到符合要求的产品，因此确定采用方案四的方法。三、 化学反应式四、 工艺流程麦角醇CH3OH/H2SO4紫外照射反应倒入冰水中，氨水调至碱性水溶液二氯甲烷提取水层有机层减压蒸除溶剂残余物10-甲氧基光麦角醇()碘甲烷乙腈重结晶反应完毕，倒入冰水中滤液沉淀二氯甲烷提取水层有机层减压蒸除溶剂残余物丙酮重结晶5-溴烟酸1-甲基-10-甲氧基光麦角醇()反应完毕，过滤二环己基脲滤液减压蒸干，加入二氯甲烷、饱和NaHCO3 水层二氯甲烷层尼麦角林粗品减压蒸干盐酸调节PH3未反应的5-溴烟酸滤液丙酮溶解，加入乙醚，冷冻析晶尼麦角林()五、 合成工艺1、10-甲氧基光麦角醇（）的制备氮气保护下，反应瓶中加入3.9LCH3OH/H2SO4（40/7.5）和麦角醇130g，加热溶解（控温3540）。紫外照射反应（HPLRN 250W的菲利浦紫外灯，330nm ,2040），反应结束后，将反应液倒入约15L冰水中，缓慢加入1.7L氨水，二氯甲烷萃取（4L3），有机层水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物用乙腈重结晶，得到产品（）102g，收率70。产品质量控制：性状棕色粉末熔点183187。反应过程监测：TLC硅胶GF254板，展开剂 CH3OH：CHCl3：NH4OH20：80：0.2，荧光254nm显色，原料点（Rf0.55）消失。2、1-甲基-10-甲氧基光麦角醇（）的制备反应瓶中加入77g研细的KOH和650ml二甲亚砜，搅拌10min，加入100g（），1520下继续搅拌45min，缓慢滴加25ml碘甲烷（控温30左右），加毕，继续反应1h。反应完全后，将反应液倒入冰水约2.5L中，过滤，收集沉淀，另外滤液用二氯甲烷提取（750ml3），有机层水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物与沉淀合并，用丙酮重结晶，得产品（）68g，收率65。 产品质量控制：性状类白色结晶性粉末熔点213216反应过程监测：TLC硅胶GF254板，展开剂 CH3OH：CHCl3：NH4OH20：80：0.2，荧光254nm显色，原料点（Rf0.45）消失。3、尼麦角林（）的制备反应瓶中加入178g 5-溴烟酸、66g（）和2.1L四氢呋喃，搅拌下加入49g二环己基碳二亚胺（控温30左右）。反应完全后，冷却至0，过滤除掉沉淀（二环己基脲）。滤液于35下减压蒸干，残余物加入1.9L二氯甲烷，搅拌溶解，加入饱和NaHCO3溶液1.2L，静置分层。水层用盐酸调节PH3，过滤回收未反应的5-溴烟酸（收率约为75）；有机层水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品。粗品加入240ml丙酮，搅拌加热至全溶，冷却至室温，加入1.2L乙醚，冷冻析晶，过滤，减压干燥，得产品（）90g，收率约85。产品质量控制：性 状白色至微黄色结晶性粉末熔 点133136比旋度+20+23（40mg/ml，氯仿）反应过程监测：TLC硅胶GF254板，展开剂 CH3OH：CHCl3：NH4OH20：80：0.2，荧光254nm显色，原料点（Rf0.6）消失。六、 三废处理1、废渣：主要是无水Na2SO4和反应中生成的二环己基脲可焚烧后掩埋处理。 2、废气：本工艺中基本无有害气体生成，主要是后处理过程中溶剂如二氯甲烷、乙醚挥发，通过生产场所中配置良好的通风条件，可有效减轻危害。3、废液：1）可以回收套用的溶剂如乙腈、丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醚等回收。2）反应中产生的废水液经中和后排放。七、 中试数据1、各步反应的投料及收率数据：批 号030514030526030604（）的制备投料麦角醇200g麦角醇200g麦角醇300g产量158g154g240g收率70.268.468.4（）的制备投料（）156g碘甲烷39.2ml（）152g碘甲烷38.2ml（）235g碘甲烷60ml产量106.5g102g155g收率65%6462.9（）的制备投料（）105g5-溴烟酸285g（）100g5-溴烟酸270g（）152g5-溴烟酸410g产量137g132g205g收率80.981.883.62、各中间体及终产品的理化性质数据批 号030514030526030604中间体()性状棕色粉末棕色粉末棕色粉末熔点183185183186184187中间体()性状类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末熔点214216213215213.5215终产品()性状白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末熔点133.5135.0134.5135.5134.0135.5比旋度+21.03+21.04+21.07含量99.9%99.9%100.3%八、 制备尼麦角林所用原料和试剂的规格及来源名称规格来源麦角醇进口北京百灵威化学技术有限公司甲醇工业品江西江氨化学工业有限公司浓硫酸优等品上海青凤化工厂氨水AR上海颖川化工有限公司无水Na2SO499上海汶水化工有限公司乙腈优等品上海化工实业有限公司KOHAR上海丰润化工有限公司二甲亚砜99.9南京大唐化工公司碘甲烷99上海圣宇化工有限公司丙酮99上海圣宇化工有限公司5-溴烟酸99%台州市黄岩南方化工有限公司四氢呋喃AR上海圣宇化工有限公司二环己基碳二亚胺99昆山市石浦年沙助剂厂二氯甲烷