安维汀疗效和安全性研究回顾和进展.ppt

罗氏医学部医学科学联络团队 抗血管生成治疗在NSCLC中的研究回顾和进展 一线 尽早 应用 目录 贝伐珠单抗疗效数据回顾和进展贝伐珠单抗的安全性数据和适用人群 一线 尽早 应用 一线治疗 一线化疗到达 瓶颈 期 如何突破 Schilleretal NEJM 2002 346 92 E4599研究 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 主要研究终点 OS其他研究终点 PFS ORR 耐受性等 Sandleretal NEJM2006 CP 卡铂AUC 6mg ml min 紫杉醇200mg m2 d1 q3w 开放性 多中心 随机对照 III期临床研究 美国等 2001 2005 贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC E4599研究 Sandler etal NEJM2006 1 00 80 60 40 20 06121824303642 生存期 月 总生存率 HR 0 79 p 0 003 95 CI 0 67 0 92 10 3 12 3 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 n 417 305个事件 卡铂 紫杉醇 n 433 344个事件 E4599研究 OS首次超过12个月 主要研究终点 PFS 次要研究终点 OS ORR等AVAiL研究中入组亚洲患者105例 国际多中心 双盲 随机对照 III期临床研究 20个国家和地区 2005 2007 AVAiL研究 贝伐珠单抗 顺铂 吉西他滨 贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC AVAiL研究 Reck etal JCO2009 CP 顺铂80mg m2d1 吉西他滨1250mg m2 d1 8 q3w 共6周期 AVAiL研究 总体和亚洲人群均有获益 各组计入总缓解率统计的患者数分别为324 323和332 Reck etal JCO2009 主要终点 安全性次要终点 疾病进展时间 TTP OS 六个月内发生CNS转移患者的安全性单组 大样本量研究 更接近于临床应用的真实环境 SAiL研究 贝伐珠单抗 一线化疗 国际多中心 单组 IV期临床研究 40个国家和地区 2006 2008 贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC SAiL研究 1 Dansin etal ECCOESMO2009 2 Laskin etal WCLC2009 化疗最多不超过6周期 SAiL研究 联合双铂化疗方案OS超过14个月 1 Dansin etal ECCOESMO2009 2 Laskin etal WCLC2009 MedianOS months 20151050 OverallSAiLpopulation1 14 6 n 2 172 总体缓解率 E45991 贝伐珠单抗15mg kg CP n 381 CP n 392 p 0 001 403020100 15 35 贝伐珠单抗7 5mg kg CG n 323 贝伐珠单抗15mg kg CG n 332 安慰剂 CG n 324 AVAiL2 p 0 0023 p 0 0001 21 35 38 总体缓解率 403020100 1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal JCO2009 总结 贝伐珠单抗一线疗效明确的一致性 可重复性 贝伐珠单抗一线联合标准化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC显著提高客观缓解率被E4599和AVAiL多个大型III期临床研究反复证实 1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal JCO20093 Manegold etal ESMO2008 4 Crin etal ASCO2009 中位PFS 月 1050 6 2 6 5 6 7 AVAiL2 7 5mg kg E45991 AVAiL2 15mg kg 中位OS 月 151050 12 3 13 4 13 6 14 6 SAiL4 AVAiL3 7 5mg kg E45991 AVAiL3 15mg kg 7 8 SAiL4 贝伐珠单抗一线联合标准化疗方案治疗晚期非鳞NSCLC的PFS和OS获益被E4599 AVAiL SAiL等多个大型III IV期临床研究反复证实 总结 贝伐珠单抗一线治疗明确的一致性 可重复性 NCCNv2012 2英文版推荐贝伐珠单抗 化疗作为非鳞NSCLC的一线标准治疗 NCCNv2011中文版推荐贝伐珠单抗 化疗作为非鳞NSCLC的一线标准治疗 贝伐维持应用 效能更佳 维持治疗 AdaptedfromFolkman Cancer PrinciplesandPracticeofOncology2005 肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程 VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中维持过度表达的血管生成因子 因此 维持应用贝伐抗血管生成治疗 以达到最大的临床获益具有合理性 肿瘤血管生长贯穿肿瘤生长全过程 AVAPERL 研究设计a a随机 开放 III期研究 b贝伐剂量 7 5mg kg 培美曲塞剂量 500mg m2 顺铂剂量 75mg m2 主要终点 PFS次要终点 OS ORR等 F Barlesietal EMCC2011 AVAPERL 自诱导阶段的PFSa F Barlesietal EMCC2011 AVAPERL 自诱导阶段的OSa F Barlesietal EMCC2011 一线安维汀 培美曲塞 顺铂之后的维持治疗安维汀 培美曲塞 安维汀 安维汀 培美曲塞 安维汀 安维汀 培美曲塞 培美曲塞 贝伐珠单抗 标准化疗 至多6个周期 ARIES BevacizumabRegistry InvestigationofEffectivenessandSafety 一线晚期非鳞型NSCLC n 2 172 贝伐珠单抗 7 5mg kgor15mg kg 每三周一次 标准化疗 至多6个周期 SAiL SafetyofbevacizumabinLung PD 贝伐珠单抗治疗到疾病进展 一线晚期非鳞型NSCLC n 2 000 PD 贝伐珠单抗治疗到疾病进展 SAiL和ARIES研究 验证贝伐维持应用的价值 SAiL研究 贝伐维持治疗疗效和安全性 Dansin etal ESMO2010 贝伐维持治疗后TTP和OS显著延长 ARIES研究 贝伐维持治疗结果 分析表明 无论PFS还是OS 贝伐维持治疗较不维持治疗组均有显著延长 注 PFS和OS均为维持开始计算的值 如果加上诱导治疗的时间 那就是加上18周 也就是4 1个月 Kostyetal EMCC2011 2011年EMCC中 Kosty壁报分析ARIES研究 探索一线诱导治疗后贝伐珠单抗暴露量与生存的关系结果贝伐珠单抗维持治疗周期数增加则死亡风险下降 同时给出另一个明确的量化概念 那就是每增加一个贝伐珠单抗治疗周期 死亡风险下降4 5 Kostyetal EMCC2011 ARIES研究 贝伐维持治疗结果 Kosty etal EMCC2011 Sandler etal WCLC2011 Dansin etal ESMO2010 总结 贝伐珠单抗维持治疗明确的一致性 可重复性 贝伐 2线的应用 二线治疗 美国Anderson癌症中心的II期临床研究 一线铂类为基础的化疗多中心 随机试验2004 2005年n 122PS 0 2 99 2 PS 0 1 Dox 75mg m2Pem 500mg m2Bev 15mg kgErolotinib 150mg day RoyS Herbst 2007ASCOJCO 2007 25 30 4743 50 PD 52weeks 研究结果 二线治疗仍可获益 RoyS Herbst 2007ASCOJCO 2007 25 30 4743 50 不良反应 RoyS Herbst 2007ASCOJCO 2007 25 30 4743 50 与之前的临床研究比较 属可控范围 安维汀剂量 15mg kg 培美曲塞剂量 500mg m2 奥沙利铂剂量 120mg m2 主要终点 ORR次要终点 PFS OS RebeccaSH etal JThoracOncol 2008 3 1153 8 马萨诸塞州的II期临床研究 PD 研究结果 PFS 5 8months 95 con denceinterval4 1 7 8months OS 12 5months 95 con denceinterval7 3 17months ORR 27 DCR 71 RebeccaSH etal JThoracOncol 2008 3 1153 8 不良反应 与之前的临床研究比较 属可控范围 RebeccaSH etal JThoracOncol 2008 3 1153 8 总结 一线 二线 目录 贝伐珠单抗疗效数据回顾和进展贝伐珠单抗的安全性数据和适用人群 贝伐珠单抗安全性概况 迄今为止 全球已有1 000 000例患者接受过贝伐珠单抗的治疗 贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的安全性已经得到多个大型临床研究的证实 贝伐珠单抗副反应大多数与VEGF抑制有关 因此副反应是可以预见 预防和有效管理的 总的说来 贝伐珠单抗引起的相关严重不良事件的发生率较低 只要临床选择合适的患者 做好不良事件的预防 就可以有效地避免及减少不良事件的发生 肺出血中央型肿瘤 基线空洞 抗凝治疗CNS转移老年患者 哪些患者适合贝伐珠单抗的治疗 1050 无中央肿瘤 n 1 633 0 7 0 7 有中央肿瘤 n 578 SAiL 1050 无中央肿瘤 n 758 0 5 1 2 有中央肿瘤 n 731 ARIES 3级肺出血 Griesinger etal ESMO2010 Kumar etal ASCO2010 SAiL研究排除了肿瘤侵犯或者邻近大血管 3级肺出血 贝伐珠单抗并未增加中央型肿瘤患者严重肺出血的发生率 SAiL和ARIES研究 C A B D E F 没有大血管邻近 浸润和包绕的中央型肿瘤适合接受贝伐珠单抗治疗 案例由德国Grosshansdoff医院MartinReck教授提供 贝伐珠单抗并未增加基线空洞患者严重肺出血的发生率 ARIES研究 基线空洞不是严重肺出血的危险因素目前已经达成专家共识 但治疗过程中有空洞形成是否与严重肺出血相关尚有争议 应谨慎使用 1050 无基线空洞 n 1 257 0 8 0 9 SPH 有基线空洞 n 213 Kumar etal ELCC2010 Spigel etal ELCC2010 基线空洞与严重肺出血 p 0 999 治疗过程中空洞与严重肺出血 不同肿瘤类型中的3个随机临床实验Meta分析 Leighl etal BrJCancer2011 PH pulmonaryhaemorrhage 贝伐珠单抗并未增加抗凝治疗患者的出血发生率 Meta分析 Griesinger etal ASCO2008 Wozniak etal ASCO2010 1050 无抗凝治疗 0 2 0 7 Grade 3haemoptysis PH 有抗凝治疗 SAiL SAiL ARIES ARIES Anticoagulationusedincludedheparinandwarfarin n 1 547 n 1 875 n 152 n 92 0 9 0 贝伐珠单抗并未增加抗凝治疗患者的严重肺出血发生率 SAiL和ARIES研究 NSCLC患者本身肺出血的发生率有升高风险 主要原因是疾病本身因素 贝伐和其他抗VEGF药物治疗NSCLC过程中 肺出血的发生率是很少的 但是可能是比较严重的 确切的发生机制还不明确 以鳞状细胞癌为主的肺癌和 或大于2度的肺出血史 定义为3个月曾经出现过 2 5ml的鲜血 患者不应接受贝伐治疗研究显示 没有临床或影像学特征 包括空腔形成和中央肿瘤位置 为接受贝伐珠单抗治疗的患者发生重度肺出血的可靠预测因素 大血管浸润及支气管血管浸润 肿瘤包绕或临近血管可预测肺出血 能否接受贝伐治疗并不受到患者年龄 体力状况 服用抗凝或抗血小板药物的影响 目前最佳的NSCLC患者肺出血处理方法尚未建立 在这个过程中 介入科和外科可能在挽救过程中有重要作用 将来的主要研究方向是肺出血发生的病理生理机制以及与抗VEGF药物的相互关系 肺出血发生的危险因素等 M Recketal AnnalsofOncologyNovember4 2011 预防和管理贝伐珠单抗治疗NSCLC患者可能引起的肺出血风险 专家共识 肺出血中央型肿瘤 基线空洞 抗凝治疗CNS转移老年患者 哪些患者适合贝伐珠单抗的治疗 BesseB etal ClinCancerRes 2010 16 1 269 78 CNS转移是入组时排除标准组织专家核查病例资料 发现基线隐匿性的或治疗过程中发生的CNS转移 分析CNS转移病人的脑出血情况 2项贝伐珠单抗治疗的单组安全性研究 SAiL ATHENA 4 382例 2项入组经治CNS转移患者的前瞻性临床研究 PASSPORT ATLAS 845例 A B C 贝伐珠单抗治疗并未增加CNS转移患者2级以上脑出血发生率 回顾性Meta分析 CNS转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 基于在多种肿瘤中