ICHQ7A 原料药的GMP指南.ppt

1 ICHQ7A GMPforAPIs ICHQ7A 活性医药物质GMP指南介绍 ICHQ7A GMPforAPIs 2 1 范围 起始物质商业产品或内部物料必须确定起始物质生产点合成产品 以API进入流程计 ICHQ7A GMPforAPIs 3 ICHQ7A章节 范围质量管理人员厂房与设施设备文件与记录物料管理生产与过程控制 包装与标贴存储与分销实验室管理验证变动管理物料的拒绝与再使用投诉与收回合同生产 含实验室 18 发酵生产的API ICHQ7A GMPforAPIs 4 2 质量管理 1 质量管理系统包括 组织结构规程工艺过程资源所有相关活动应有书面规程和记录独立于生产部门QAQC ICHQ7A GMPforAPIs 5 2 质量管理 2 中间体和成品的放行有专人负责偏差记录 分析调查关键偏差记录调查和结论沟通管理 建立书面制度法规检查结果严重GMP缺陷产品缺陷质量投诉 产品收回 等 ICHQ7A GMPforAPIs 6 质量部门的责任 1 参预所有与质量相关的活动审查 批准所有与质量相关的文件书面描述 放行或拒绝原材料 中间体 包装和标签材料BPR和BAR审查关键OOS调查和解决标准和生产指令的批准 ICHQ7A GMPforAPIs 7 质量部门的责任 2 书面描述 放行或拒绝原材料 中间体 包装和标签材料BPR和BAR审查关键OOS调查和解决标准和生产指令的批准审批有关中间体和成品质量的规程内部审计 ICHQ7A GMPforAPIs 8 质量部门的责任 3 书面描述 审批可能影响质量的变动与质量有关的投诉 调查与解决关键设备有效性 维护与校验物料 正确检验 报告结果稳定性数据支持效期 再检验日期和储存条件产品质量审查 ICHQ7A GMPforAPIs 9 生产部门的责任 1 书面描述根据书面规程 准备 审查 批准 传达生产指令根据书面规程 进行生产审查BPR 完整并签名报告 评估生产偏差 调查和记录关键偏差清洁 消毒生产设施 ICHQ7A GMPforAPIs 10 生产部门的责任 2 书面描述校验并记录维护厂房和设备 并记录审查 核实检验报告评估产品 工艺或设备变化确认新设备 更改设备 ICHQ7A GMPforAPIs 11 内部审计 定期进行记录查出问题记录整改措施沟通管理完成整改 ICHQ7A GMPforAPIs 12 产品质量审查 1 目的 证明生产过程的一致性定期进行 每年一次记录内容关键中间体和成品关键项目的检验结果所有不合格批号所有关键偏差 违规现象 相关调查工艺和分析方法变动稳定性实验结果与质量相关的退货 投诉和收回整改措施评估 ICHQ7A GMPforAPIs 13 产品质量审查 2 评估审查情况是否应采取整改措施采取整改措施的原因是否需要再验证沟通管理按时 有效地完成整改 ICHQ7A GMPforAPIs 14 3 人员 1 资格培训经验所有人员的书面职责定期培训专门操作职责相关的GMP知识培训记录 CV定期评审培训情况 ICHQ7A GMPforAPIs 15 3 人员 2 个人卫生良好的个人卫生习惯穿戴 更衣 防护不得直接接触产品不良习惯健康状况 ICHQ7A GMPforAPIs 16 4 厂房与设施 设计与建设1 空间系统对物料的保护物流与人流 防止交叉污染 ICHQ7A GMPforAPIs 17 4 厂房与设施 设计与建设2 指定区域原材料到货 标识 取样和待检中间体 成品待检中间体和成品取样不合格物料合格物料生产操作包装和标贴检验 ICHQ7A GMPforAPIs 18 4 厂房与设施 设计与建设3 工作人员活动空间清洁 卫生 冷热水 香皂 个人毛巾分离于生产区化验室分离于生产区 中间化验室可位于生产区不得相互影响 ICHQ7A GMPforAPIs 19 4 厂房与设施 公用系统1 确认与监控通风系统 防止交叉污染空气压力微生物生物限量粉尘温度湿度尤其是产品直接暴露在环境 ICHQ7A GMPforAPIs 20 4 厂房与设施 公用系统2 循环使用的空气 交叉污染固定管道正确标识与标识记录可以使用计算机系统防止污染与交叉污染下水道排水口大小反虹吸装置 ICHQ7A GMPforAPIs 21 水 1 适当的水饮用水标准 WHO 工艺用水 理化指标微生物限量内毒素水处理工艺验证监测警戒限 行动限 ICHQ7A GMPforAPIs 22 水 2 非肠胃道 非无菌 用原料药工艺用水后工序工艺用水细菌总数大肠杆菌内毒素 ICHQ7A GMPforAPIs 23 4 厂房与设施 其他 照明污水和垃圾 工业垃圾废料容器 管道的正确标识环境卫生书面规程 卫生责任制清洁计划 进度 方法 工具 材料书面规程 清洁消毒剂使用方法 防止交叉污染 ICHQ7A GMPforAPIs 24 5 生产设备 设计与建设 大小与布局 便于使用和清洗材质 接触产品表面使用范围 符合认证范围设备与管道的正确标识设备使用物质 润滑剂不得接触产品评估偏差 确保产品安全性尽可能封闭 开放设备应尽可能减少污染最新的设备图 关键安装图仪器和公用系统 ICHQ7A GMPforAPIs 25 5 生产设备 维护和清洗1 定期清洗计划与规程责任分配目的 预防性维护清洗书面规程放行标准足够详细清洗结果具重现性和良好效果 ICHQ7A GMPforAPIs 26 5 生产设备 维护和清洗2 清洗书面规程内容责任分配计划表 消毒计划清洗方法 清洗剂 完整描述 如何稀释清洗剂拆卸与装配规程消除上批号标识步骤清洗后 使用前保护措施使用前检查步骤上工序结束与清洗设备的时间规定 ICHQ7A GMPforAPIs 27 5 生产设备 维护和清洗3 清洗过程应防止污染连续生产设备清洗 定期进行 非专用设备转产的清洗定义与认证清洗规程清洁剂选择残留物限量标准标识设备内物质清洁状态 ICHQ7A GMPforAPIs 28 5 生产设备 校验1 建立书面规程 规定书面进度计划控制称量测量监视检验等设备和仪器 ICHQ7A GMPforAPIs 29 5 生产设备 校验2 使用可追溯的校验标准可追溯到法定标准保存校验证记录 多长时间 长期关键设备和仪器的当前状态计算机系统管理其它 ICHQ7A GMPforAPIs 30 5 生产设备 校验3 校验后不合格的仪器 不得使用调查偏差对产品质量的影响沟通管理 ICHQ7A GMPforAPIs 31 6 文件和记录 文件系统和标准1 编写所有文件的书面规程 包括编写审阅批准发放 ICHQ7A GMPforAPIs 32 6 文件和记录 文件系统和标准2 修订历史记录发放修订替换撤消 ICHQ7A GMPforAPIs 33 6 文件和记录 文件系统和标准3 保存所有文件 规定保存期限开发历史报告放大生产报告技术转让报告工艺验证报告培训记录生产记录管理控制记录分销记录 ICHQ7A GMPforAPIs 34 6 文件和记录 文件系统和标准4 保存期限有效期后1年 再检验日期 销售后3年即时填写记录字迹不易于抹去注明记录填写人记录更改加注日期签名 ICHQ7A GMPforAPIs 35 6 文件和记录 文件系统和标准5 记录保存便于现场检查原件保存与影印件准确质量标准的建立和记录 书面电子签名 真实安全 ICHQ7A GMPforAPIs 36 6 文件和记录 设备清洗与使用记录 要素日期时间品名批号清洗维护操作人 ICHQ7A GMPforAPIs 37 6 文件和记录 物料记录1 物料原材料中间体成品标签包装材料 ICHQ7A GMPforAPIs 38 6 文件和记录 物料记录2 要素 1 生产商名称标识数量供应商名称供应商管理代号到货编号到货日期 ICHQ7A GMPforAPIs 39 6 文件和记录 物料记录3 要素 2 检验结果 结论物料使用情况 可追踪标签与包材的检查 检验记录不合格物料的处理决定主控标签与发放标签对照 ICHQ7A GMPforAPIs 40 6 文件和记录 主生产指令1 目的 批与批的均匀性要素日期签名QCU人员检查日期签名 ICHQ7A GMPforAPIs 41 6 文件和记录 主生产指令2 内容包括品名和代码原材料和中间体完整清单名称与代码 以追踪质量特性使用数量或配比计量单位数量不确定时 应有计算过程数量调整时 应做出说明生产区使用的主要设备 ICHQ7A GMPforAPIs 42 6 文件和记录 主生产指令3 细节操作顺序工艺参数范围取样指令 中间控制参数及合格标准各工序的完成时限相应工序的预计产量或收率 ICHQ7A GMPforAPIs 43 6 文件和记录 主生产指令4 特别注意的事项中间体或成品的贮存规定包装操作标贴操作是否有特别的贮存条件时间限制 ICHQ7A GMPforAPIs 44 6 文件和记录 BPR1 产品放行之前的检查版本是否正确是否真实准确反映了主生产指令唯一的批号日期签名 ICHQ7A GMPforAPIs 45 6 文件和记录 BPR2 BPR的内容 1 日期 时间主要设备的标识物料标识重量大小批号关键工艺参数的实际记录操作人 直接监督人 或复核人 ICHQ7A GMPforAPIs 46 6 文件和记录 BPR3 BPR的内容 2 中间检验结果相应阶段的产量 收率 中间体或成品包装与标签描述成品或中间体标签样本所有已知偏差记录评估调查成品检验报告 ICHQ7A GMPforAPIs 47 6 文件和记录 BPR4 不合格中间体或成品建立书面调查规程进行调查应扩展到其它可能的相关批号 ICHQ7A GMPforAPIs 48 6 文件和记录 QC记录1 所有项目的完整原始数据与资料样品描述名称来源批号或代码取样日期数量收到样品日期 ICHQ7A GMPforAPIs 49 6 文件和记录 QC记录2 所有项目的完整原始数据与资料检验方法说明或代码检验项目所需样品重量或大小标准品 试剂 标准溶液制备和检验数据所有检验项目的原始数据包括图谱图形图表并 注明物料名称和批号 ICHQ7A GMPforAPIs 50 6 文件和记录 QC记录3 所有项目的完整原始数据与资料检验过程的所有计算记录计量单位转换系数等效系数检验结果说明与标准的对比化验员签名 日期复核人签名 日期 ICHQ7A GMPforAPIs 51 6 文件和记录 QC记录4 管理记录分析方法的所有情况历史档案 各版本的变动记录化验仪器 装置 仪表和记录装置的定期校验分析天平HPLC GC等温度计稳定性实验OOS调查 ICHQ7A GMPforAPIs 52 6 文件和记录 BPR的审查 批生产记录与批检验记录审查书面规程QCU人员负责与本批号相关的生产偏差和检验OOS报告是BPR的一部份 放行中间体的责任 可下放给生产部门 ICHQ7A GMPforAPIs 53 7 物料管理 常规管理 书面规程到货接收 标识 待检 存储 管理 取样 检验 批准或拒绝关键物料供应商评估系统供应商必须经QCU部门同意应按规定质量标准采购物若供应商不是生产商 则应知道生产商的名称和地址关键原材料供应商变动 应执行变动管理 ICHQ7A GMPforAPIs 54 7 物料管理 接收与待检1 到货时的检查 核对标签包装的完好性放行之前的待检状态到货物料与现在物料正确隔离 防止混料大宗化工原料 非专用槽车 不得有交叉污染清洗证微量杂质的检验供应商审计 ICHQ7A GMPforAPIs 55 7 物料管理 接收与待检2 正确标识大型贮罐 相应管道 进料管每组物料的标识号 到货编号或到货批号各批物料的标识制度物料代号的可追踪性 ICHQ7A GMPforAPIs 56 7 物料管理 进厂原材料的取样与检验1 至少做一项鉴别检验可使用供应商分析证代替其它检验 建立供应商评估系统 ICHQ7A GMPforAPIs 57 7 物料管理 进厂原材料的取样与检验2 如何批准供应商充分证据 历史数据 评估质量的稳定性若减少内控检验项目 应至少做3批全检定期做一次全检与供应商分析证比较定期检查分析证的可靠性 ICHQ7A GMPforAPIs 58 7 物料管理 进厂原材料的取样与检验3 哪些原料可以不检验工艺助剂有毒 有害品其它特殊物料可目视检验 容器 标签和批号记录做出评定记录 ICHQ7A GMPforAPIs 59 7 物料管理 进厂原材料的取样与检验4 取样规程取样件数取样部位每件取样数量考虑物料重要性 可变性 供应商历史 和分析用量指定区域取样 防止交叉污染取样容器开启后应封口 并做出标记 ICHQ7A GMPforAPIs 60 7 物料管理 存储 防止降解 污染和交叉污染与地面隔离 有清洁和检查空间存储条件和期限不影响质量先进先出户外物料 标识清楚 开启前适当清洗不合格物料标识与待检状态 ICHQ7A GMPforAPIs 61 7 物料管理 再评估 再评估目的检查其适用性如 长时间存储或暴露于热 潮 湿环境 ICHQ7A GMPforAPIs 62 8 生产与中间控制 生产操作1 物料的称量 及相应设备精度物料容器 正确标识物料名称 代码到货号或管理号 批号物料数量再评估 再检验日期 ICHQ7A GMPforAPIs 63 8 生产和中间控制 生产操作2 称重 计量 分装 应有监督 物料使用之前 生产人员应核实是否与批记录规定相符 关键操作应有相关管理部门监督 各阶段 对比实际收率与理论收率 建立预计产量 收率 范围 调查关键工序的收率偏差 调查收率偏差是否影响本工序制成品质量 ICHQ7A GMPforAPIs 64 8 生产和中间控制 生产操作3 所有偏差记录解释调查关键偏差主要设备的工艺状态标识 在设备上 或记录返工或再加工物料的管理 未经许可不得使用 ICHQ7A GMPforAPIs 65 8 生产和中间控制 时间限制 工艺过程的时间偏差 评估记录不适用的情况控制工艺指标而不是反应时间 如调pH 氢化 干燥 有标准指标 等 因为此时过程的完成取决于样品的检验中间体的储存条件应适当 ICHQ7A GMPforAPIs 66 8 生产和中间控制 中间取样和控制1 书面规程中间体质量标准的建立依据研发数据或历史数据前后工序质量标准严格程度不同关键中间控制 如工艺控制点应有书面规程经过质量部门批准 ICHQ7A GMPforAPIs 67 8 生产和中间控制 中间取样和控制2 中间过程的控制可由合格的生产部门人员进行 但调节范围必须在质量部门批准的范围 所有中间检验项目和结果是批记录的组成部份 记录完整 ICHQ7A GMPforAPIs 68 8 生产和中间控制 中间取样和控制3 书面取样规程中间过程中间体成品科学理论为依据取样后如何保证样品完整性中间检验是否需要建立OOS结果规程若目的是 监控和工艺调节则可以不必建立 ICHQ7A GMPforAPIs 69 8 生产和中间控制 混和1 混和的定义 将符合同一标准的物料合并 均匀 单批号混和后进入下工序 是生产工艺的一部份 不是混料 如 一个结晶批号 如 从几个离心机收集物料不合格批号不得混批 必须单独检验 合格后可混料 ICHQ7A GMPforAPIs 70 8 生产和中间控制 混和2 可接受的混和操作小批号的混料 增加批量同一中间体或成品的几批尾料 混和后组成新批号正确管理和记录混和后应重新检验混和操作和记录应具可追踪性 可追踪至混前的批号若物理特性属关键参数 粒度 晶形等 验证混料过程 ICHQ7A GMPforAPIs 71 8 生产和中间控制 混和3 若物理特性属关键参数 粒度 晶形等 验证混料过程关键质量特性 如粒度分布原粉密度打粉后密度晶形稳定性实验 混后批号的效期制定最旧原则 ICHQ7A GMPforAPIs 72 8 生产和中间控制 污染控制 连续生产中 上批残留物料适当控制 不得增加下批物料的杂质含量或降解物 如 磨粉机残留物 离心机湿晶体 放料后罐内残液等其它物料的污染成品纯化工序有防污染措施 ICHQ7A GMPforAPIs 73 9 包装与标贴 书面规程 包装材料和标签到货鉴别待检取样检查 检验放行管理办法不合格不得使用记录 ICHQ7A GMPforAPIs 74 9 包装与标贴 包装材料 容器的适用性 防止污染与变质容器的清洁 消毒容器材质 不得与产品发生反应重复使用的容器书面清洗规程前次标签内容的清除 书面 ICHQ7A GMPforAPIs 75 9 包装与标贴 标签发放管理1 仅授权人员方可进入标签储存区 书面规程发放 使用 退回标签数量相符 评估已贴标签与发放标签数量差异调查上述差异 并经质量部门批准销毁所有印有批号的多余标签 退回标签应正确标识 作废或过期标签应予以销毁 ICHQ7A GMPforAPIs 76 9 包装与标贴 标签发放管理2 标签打印应符合批记录规定打印标签的检查正确符合主生产记录对检查做出记录批生产记录应有该批产品使用标签的样本 真实 已打印 ICHQ7A GMPforAPIs 77 9 包装与标贴 操作1 书面规程 正确使用包材和标签操作区应有足够空间 避免混淆中间标签内容 至少应有品名 批号 储存条件 ICHQ7A GMPforAPIs 78 9 包装与标贴 操作2 操作前检查 已清除上批物料这种检查应记录在批生产记录 设备使用记录包装后检查 容器与标签正确检查的记录 是包装操作的一部份检查结果反映在批生产记录中出厂后 若密封破损或丢失 应通知收货人 存在产品被更换的可能性 ICHQ7A GMPforAPIs 79 10 存储与分销 1 物料存储条件与设备温度 湿度记录关键贮存条件指定临时 单独储存区 等待决定待检拒绝退货收回 ICHQ7A GMPforAPIs 80 10 存储与分销 2 销售前提质量部门放行成品和中间体在待检状态下发运必须有质量部门授权相应管理和控制记录运输过程不得影响产品质量标签应注明特殊储存和运输条件生产厂确保承运人遵守上述条件建立销售制度系统 以便产品收回 ICHQ7A GMPforAPIs 81 11 实验室管理 一般管理1 书面规程取样检验批准或拒绝原始数据的记录 符合第6章规定 原始数据的保存 ICHQ7A GMPforAPIs 82 11 实验室管理 一般管理2 标准与检验规程与注册文件一致建立高于注册文件的标准文件 相应部门起草 质量部门审查批准标准检验规程变动管理 ICHQ7A GMPforAPIs 83 11 实验室管理 一般管理2 质量标准杂质限量有机杂质无机杂质残留溶媒微生物限量 标准与整改限量细菌总数致病菌内毒素标准与整改限量 ICHQ7A GMPforAPIs 84 11 实验室管理 一般管理3 即时操作 即时记录 所有偏离行为应做记录和解释 OOS规程调查结果记录调查规定 对数据进行分析 评估 确定是否存在重大问题整改任务和任务分配再取样 再检查 必须遵守书面规程 ICHQ7A GMPforAPIs 85 11 实验室管理 一般管理4 试剂与标准溶液书面配制与管理规程正确标识名称规格配制日期截止使用日期配制人 ICHQ7A GMPforAPIs 86 11 实验室管理 一般管理5 基准标准品 规程与记录来源 储存 使用 供应商建议官方认可的基准标准品 可不检验内部基准标准品 无官方标准品 检验 保证特性和纯度检验记录分析报告 ICHQ7A GMPforAPIs 87 11 实验室管理 一般管理6 工作标准品 书面规程制备鉴别检验与分析报告批准储存首次使用时 使用基准标准品标定定期确认每批工作标准品 ICHQ7A GMPforAPIs 88 11 实验室管理 检验 建立杂质含量情况已知杂质 未知名杂质特性鉴别定性分析指标 保留时间等 杂质含量范围已知名杂质类别 无机 有机 溶媒定期对比 现行杂质含量与注册文件或历史数据目的 原材料动 设备操作参数 工艺变动是否影响杂质含量 ICHQ7A GMPforAPIs 89 11 实验室管理 分析报告 分析报告的真实性内容 尽可能以数字形式表示分析结果标准与实际结果签字与日期 生产商名址 电话再包装后新分析报告 ICHQ7A GMPforAPIs 90 11 实验室管理 稳定性实验1 书面 持续的规程稳定性实验结果能够证明 储存条件再检查日期有效期检验方法 经过验证能够检出产品是否稳定 ICHQ7A GMPforAPIs 91 11 实验室管理 稳定性实验2 样品储存条件 与市场相似的容器 尺寸可略小ICH准则 批数 首次 大生产的头3批 历史数据证明至少2年稳定性 可少于3批 每年至少1批 至少检验1次 未生产 检验频率 0 3 6 9 12 18 24 30 36 42 48 等货架寿命越短 检验频率越高 ICHQ7A GMPforAPIs 92 11 实验室管理 效期和再检验期 有稳定性数据支持通常是建立再检验日期 而不是有效期 根据小试结果决定有效期 再检期 前提小试与大生产工艺相同小试成品质量能够代表大生产产品质量再检验样品 具代表性 ICHQ7A GMPforAPIs 93 11 实验室管理 留样 包装和保留留样目的 今后对各批成品进行质量评估不是将来的稳定性实验保存期限 有效期后1年 或分销后3年 长者计 再检验日期 分销后3年包装形式 至少为市场容器 或好于市场容器 留样数量 足于至少2次全检 ICHQ7A GMPforAPIs 94 12 验证 制度1 验证主文件 公司级目的方法工艺验证清洗验证分析方法验证中间检验方法验证计算机系统验证验证的设计 审查 批准 各阶段文件的生成 记录规定 ICHQ7A GMPforAPIs 95 12 验证 制度2 制度应确定 关键参数的范围开发或历史数据 产品的属性影响质量的工艺参数常规生产中关键工艺参数的控制范围制度还应规定 影响质量和纯度的关键工序 ICHQ7A GMPforAPIs 96 12 验证 文件1 书面验证方案 各验证工作的具体化由质量部门审查批准验证方案的内容 关键工艺步骤认可标准验证类别 追溯性 预测性 同步验证工序运行次数 ICHQ7A GMPforAPIs 97 12 验证 文件2 验证报告 根据验证方案 总结结果评估偏差做出结论是否需要纠偏变动建议验证方案制定之后的所有变动做出记录进行评估 ICHQ7A GMPforAPIs 98 12 验证 确认 工艺验证之前 文件证明设计确认 DQ 设计的设施 设备或系统适用于计划目的安装确认 IQ 安装或修改的设备 系统符合批准的设计和用户要求运行确认 OQ 安装或修改的设备 系统符合在预计操作范围内运行性能确认 PQ 设备和辅助系统联运之后 能够按批准的工艺和标准有效 再现性地运行 ICHQ7A GMPforAPIs 99 12 验证 工艺验证1 PV定义 文件证明 在规定参数下 工艺过程能够有效 重复地生产符合规定标准和质量特性的中间体或成品 验证方法 3种预测性 优先使用追溯性同步验证 ICHQ7A GMPforAPIs 100 12 验证 工艺验证2 预测性验证影响质量和纯度的关键操作 在分销前完成同步验证批数少 不经常生产工艺变动后 现有批数不够可进行销售 但必须监控和检验措施追溯性验证工艺成熟 所有变动对质量影响不大 ICHQ7A GMPforAPIs 101 12 验证 工艺验证3 追溯性验证适用范围关键质量特性和工艺参数据明确中间控制标准和控制点已经建立无重大工艺 产品故障人员失误 非适用性设备故障 杂质含量已经明确选择批号能够代表所有批号 具代表性可以使用留样 获取所需数据 ICHQ7A GMPforAPIs 102 12 验证 工艺验证程序 工序运行次数 预测性和同步验证 连续3批或更多 取决于工艺的复杂性 追溯性验证 10 30个连续批号 工艺验证期间的管理控制和监测关键工艺参数 与质量无关的参数不在验证范围之内 杂质限量 与历史 研发或临床毒理数据具可比性 或更好 ICHQ7A GMPforAPIs 103 12 验证 验证后管理 定期审查已验证系统定期评估系统定期评估工艺评估工艺 系统运行的有效性不需要再验证的情况 系统或工艺无重大变动质量审核确认 系统 工艺条件下的产品符合规定 ICHQ7A GMPforAPIs 104 12 验证 清洗验证1 清洗规程的验证针对性 对污染的产生对质量危害性最大的过程前工序 清洗验证有时不要求清洗规程的验证要求反映设备的实际使用形式共用设备 若清洗方法相同 应选择最难清洗的物料验证根据效价 毒性和稳定性计算残留量 ICHQ7A GMPforAPIs 105 12 验证 清洗验证2 清洗验证方案内容设备情况描述清洗步骤使用材料认可的清洗标准 监测和控制参数分析方法取样类型如何取样 如何标识 ICHQ7A GMPforAPIs 106 12 验证 清洗验证3 清洗验证的取样方法刮取 擦试漂清 直接萃取 定量检测设备表面的残留物清洗验证的分析方法对残留物灵敏的分析方法 并经过验证检测限量具足够灵敏度检测方法的回收率 ICHQ7A GMPforAPIs 107 12 验证 清洗验证4 清洗验证的残留限量的规定实际可达到可验证根据最有害残留物制定可根据已知药理 毒理或生理特性制定 ICHQ7A GMPforAPIs 108 12 验证 清洗验证5 清洗验证后管理定期监控日常生产中清洗规程的有效性分析 检验目测能够看到小范围的污染情况 否则取样或分析 ICHQ7A GMPforAPIs 109 12 验证 分析方法验证1 验证非药典方法 或非公认方法所有方法实际使用条件下的适用性记录 ICHQ7A GMPforAPIs 110 12 验证 分析方法验证2 ICH方法指南 分析方法验证指南美国FDA检查官指南 色谱方法验证指南色谱方法的计算机系统验证指南 等验证前分析仪器的确认 天平 HPLC GC系统等验证后方法变动管理 详细记录变动原因 适当数据证明变动方法与原方法同样准确可靠 ICHQ7A GMPforAPIs 111 13 变动管理1 正式的变动系统 制度公司级系统级 书面规程内容 如何标识变动记录审查批准 ICHQ7A GMPforAPIs 112 13 变动管理2 分系统建立变动管理规程原材料质量标准分析方法设施 支持系统设备 含计算机硬件 工艺步骤标贴和包装材料计算机软件 ICHQ7A GMPforAPIs 113 13 变动管理3 所有与GMP相关的变动建议相关部门起草 审查 批准质量部门复核 批准变动建议的评估 证明文件对质量的潜在影响确定检验 验证程度需要变动的内容 ICHQ7A GMPforAPIs 114 13 变动管理4 变动分类微小重大科学论证变动所需检验和验证内容变动性质变动程度变动对工艺产生的效果合理的变动 ICHQ7A GMPforAPIs 115 13 变动管理5 变动批准后 执行时确保修订所有相关文件评估头几批产品生产检验对有效期 再检验日期的影响需稳定性实验 加速长期通知 影响质量和工艺的变动通知制剂生产厂 用户 ICHQ7A GMPforAPIs 116 14 物料的拒绝和再使用1 拒绝标识正确进入待检状态返工或再加工最终的处理应有记录 ICHQ7A GMPforAPIs 117 14 物料的拒绝和再使用2 返工返至现行工艺过程的某工序 如重结晶 蒸馏 过滤 磨粉若返工批数太多 这类返工应视为常规生产步骤 中间制控 由中间检验结果决定是否继续一个工艺过程 是日常操作 不是返工 未参加反应的物料返回某工序 重复化学反应视为返工 但是 该工序是现行工艺的一部份 必须确保 此时 副产品或过度反应的物料不影响产品质量 ICHQ7A GMPforAPIs 118 14 物料的拒绝和再使用2 再加工不合格物料再加工之前 应调查原因再加工批号 质量与原工艺质量相当评估 检验稳定性实验记录进行同步验证说明工艺 操作方法 预期结果若只有1批 应有报告 检验合格后方可放行建立规程对比再加工杂质含量与现行工艺杂质含量分析方法 现行方法不适用时 IC