复发性流产.ppt

复发性流产的研究与诊治进展 复发性流产 recurrentspontaneousabortion RSA 指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产 自然流产 通常是指妊娠过程失败 胚胎死亡和胚胎及附属物排出 排出物或胚胎及附属物 1000g 孕周 28周 病因明确者 50 60 染色体异常型母体生殖道解剖异常内分泌性感染性自身免疫性病因不明者 40 50 同种免疫性 病因 染色体异常型 指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产 大多数胚胎异常由亲代生殖细胞形成中错误引起 因此其父母染色体检查往往是正常的 早期自然流产时 染色体异常的胚胎占50 60 多数为染色体数目异常 其次为染色体结构异常 数目异常有三体 三倍体 及X单体等 结构异常有染色体断裂 倒置 缺失和易位 染色体异常型 1 先天性发育异常子宫畸形 单角子宫 双角子宫 双子宫 子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境 造成流产 宫颈机能不全 宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛 是导致晚期习惯性流产的主要原因 2 后天性子宫疾病Asherman综合征 由宫腔创伤 如刮宫过深 感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植 其他 子宫肿瘤可影响子宫内环境 生殖道解剖异常 1 黄体功能不全 黄体中期孕酮峰值低于28 62nmol L 或子宫内膜活检与月经周期时间不同步 相差2天以上 即可诊断为黄体功能不全 黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23 60 孕酮分泌不足 可引起妊娠蜕膜反应不良 影响孕卵着床和发育 导致流产 2 多囊卵巢综合征在习惯性流产中 多囊卵巢综合征的发生率高达58 而且其中有56 的患者LH呈高分泌状态 现认为 多囊卵巢综合征高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成 卵母细胞过早成熟 排卵时已是 老龄卵 从而影响受精和着床过程 内分泌异常型 3 高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳 当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全 4 糖尿病妊娠早期 21天内 血糖控制良好的糖尿病患者 流产的发生率与非糖尿病组无差异 但血糖控制不良者流产发生率可高达15 30 另外 妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素 5 甲状腺功能异常有研究表明 甲状腺功能减退或亢进与流产有关 甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常 并见流产发生率显著升高 内分泌异常型 同型半胱氨酸 homocysteine Hcy 人类细胞和组织生长所必需的氨基酸 来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸 VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶叶酸是体内甲基的供体缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低 阻碍蛋氨再生成 造成了Hcy的蓄积 高同型半胱氨酸血症 抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体APA系统性红斑狼疮抗核抗体 ANA 干燥综合征抗可抽提的核抗原抗体 ENA 自身免疫型 自身免疫型 APA引起复发性流产的机制 1 高凝状态作用于血管内皮上的磷脂 抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生 促进血管收缩及血小板聚集与血小板磷脂结合 诱导血小板的粘附与活化与 2GP 1的结合抑制了 2GP 1的抗凝血活性 2 直接干预受精卵的发育 着床和胚胎的生长抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞 使胎盘 HCG合成和分泌减少抑制滋养细胞增殖减弱滋养细胞侵蚀能力 干扰子宫螺旋动脉血管重铸 病因不明型 同种免疫型该型流产的诊断是排除性诊断 即排除染色体异常 解剖结构异常 内分泌失调 生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因 未能发现其他导致流产的原因 称之为同种免疫型 也可称为原因不明复发性流产 同种免疫型 主要发病机理 1 组织相容性抗原系统 HLA 与复发性流产1 滋养细胞膜上存在的HLA G抗原 通过与NK细胞和T细胞上的抑制性受体结合 传导抑制信号 阻抑细胞毒效应 保护或阻抑细胞免受蜕膜NK细胞和CD 8T细胞杀伤 如果HLA G表达异常或在接触HLA G时释放细胞因子异常 则会对滋养层产生免疫攻击 导致流产 研究发现 在原因不明复发性流产患者的绒毛滋养细胞上 HLA G表达水平明显降低 同种免疫型 2 HLA中存在易感基因单元型和易感基因 导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应 研究发现 HLA DQB1 0604 0605等位基因与DQA1 01 DQB1 0604 0605单元型可能是该病的感基因单元型和易感基因 同种免疫型 2 保护性抗体和 或 封闭抗体异常与复发性流产封闭抗体可通过与母体反应性淋巴细胞结合 或通过与抗原结合 达到阻断细胞免疫反应的目的 这类抗体产生将取决于对胎儿抗原的识别 抗体 AB 介导的胚胎毁损或保护 对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用 胚胎毒性ABs Fab Fc 不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用 封闭ABs 隐匿胚胎抗原 导致流产 胚胎保护 甘露糖 同种免疫型 3 细胞免疫与复发性流产1 NK细胞与复发性流产NK细胞根据膜表面标记 可分为 CD56 CD16 和CD56 CD16 两个亚群 前者对胚胎起免疫杀伤和排斥作用 后者对胚胎起免疫防护和营养作用 研究发现 原因不明难免流产患者与正常妊娠妇女相比 原因不明难免流产患者蜕膜中CD56 CD16 大颗粒淋巴细胞明显增多 而CD56 CD16 大颗粒淋巴细胞明显降低 同种免疫型 2 巨噬细胞分泌细胞因子异常与复发性流产巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用 妊娠期巨噬细胞能产生一系列细胞因子 IL 1 IL 6 TNF a 转化生长因子 TGF 前列腺素E2 PGE2 一氧化氮 NO 以及吲哚胺2 3二氧化酶 IDO 参与妊娠子宫细胞因子网络系统 调节细胞的生长 分化 抑制局部免疫反应 松弛平滑肌 在保持子宫处于安静状态中起重要作用 巨噬细胞活性异常可导致流产的发生 导致流产 Th1TNFaIFN IL 2IL 12IL 18 Th2IL 4IL 5IL 6IL 10IL 13 Th1应答为主Th1细胞因子触发 同种免疫型 CD4 T细胞可分为Th1和Th2两个亚群 Th1细胞分泌IL 2 IFN 及TNF 有免疫杀伤作用 可抑制胚胎着床 滋养细胞生长和胚胎发育 对妊娠有害 Th2细胞分泌IL 4 IL 5 IL 10等 主要介导B细胞增殖 抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受 有利于妊娠 3 Th1 Th2平衡失调与复发性流产 同种免疫型 研究表明 正常妊娠时 Th1 Th2比值的变化向以Th2型细胞因子为主的模式转化 当Th1 Th2比值的变化向Th1型细胞因子偏离时 则可能会损伤胎盘滋养细胞和胎儿 导致复发性流产的发生 对原因不明复发性流产患者进行主动免疫治疗 可促使Th1 Th2平衡向Th2型细胞因子为主的模式转化 从而有利于妊娠获得成功 RSA的病因筛查流程 一般检查 包括病史采集 妇科检查 影像学等物理诊断技术 特殊检查 染色体检查 夫妇染色体核型分析 绒毛培养细胞核型分析 解剖因素检查 B超检查 必要时添加子宫输卵管碘油造影或宫 腹腔镜 宫腔镜检查 内分泌检查 包括性激素 甲状腺及胰岛功能测定等 巨细胞病毒 弓形虫感染等方面的检测 血凝状态的检测 血小板聚集试验 PagT D 二聚体 血小板膜颗粒蛋白 Gmp 140 和部分凝血活酶时间 APTT 自身抗体检测 包括IFANA 荧光抗核抗体 ENA抗体 抗可抽提的核抗原抗体 包括抗Sm RNP SS A SS B等 ACL 抗心磷脂抗体 抗 2 糖蛋白 1抗体 抗 2 GP 1抗体 LAC 狼疮抗凝因子 等 其他免疫指标检查 包括IgG IgM IgA C3 CH50 微量淋巴细胞毒试验及单向混合淋巴细胞培养抑制实验等 RSA筛查流程 自身免疫型的治疗 采用小剂量 短疗程 个体化免疫抑制和抗凝疗法 具体用法如下 1 免疫抑制疗法采用小剂量泼尼松指征为抗磷脂抗体持续阳性或呈中 高水平药物剂量5mg d用药时间 确定妊娠开始用药 用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化 频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束 用药期间抗体水平转阴1 2个月可考虑停药 合并SLE者 泼尼松用药剂量及用法根据SLE治疗方案 自身免疫型的治疗 2 抗凝疗法采用小剂量阿司匹林和 或低分子肝素 阿司匹林适用于血小板激活状态者 血小板聚集试验和 或GMP 140水平增高 用药时间 从确定妊娠开始至产前3天 药物起始剂量为25mg d 后继用量根据控制血小板聚集试验在35 75 ml之间所需要的剂量调节 一般用量在25 75mg d之间 PAGT 35 停药 自身免疫型的治疗 低分子肝素 依诺肝素 适用于D 二聚体水平等于或大于1 0 g ml的高凝状态者或APTT 30秒的高凝状态者 用药时间 从确定妊娠开始妊娠期间密切检测D 二聚体水平变化 药物剂量为4000UQD皮下注射 后继剂量为根据D 二聚体水平维持在0 2 0 4 g ml左右 进行剂量调整 D 二聚体水平维持在0 2 0 4 g ml或A