从新指南看强化他汀治疗.ppt

从最新 2013ACC AHAASCVD血脂指南 看血脂管理的临床实践 讲者 单位 立足强化 谨记优化 实行简化 综观以往及最新指南 血脂管理的临床实践应强调 三化原则 KOL 流行病学研究表明 血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切 每1000人中冠心病发病数 10年冠心病死亡率 死亡数 1000 0 125100755025 150 血清胆固醇 mg dl 总胆固醇水平减少1 冠心病风险减少2 Framingham研究 n 5 209 多重危险因素干预试验 MRFIT n 361 662 204 205 234 235 264 265 294 295 200 250 300 0150 50403020 10 血清胆固醇 mg dl 总胆固醇水平升高1 冠心病风险增加2 GottoAMJr etal Circulation 1990 81 1721 1733 CastelliWP AmJMed 1984 76 4 12 15 9 13 27 92 8 早期他汀研究充分证明 LDL C是心血管疾病重要因素 他汀可使其有效降低并带来获益 安慰剂MI率 100例受试者 5年 22 6 4Sn 4 444TC6 8mmol l LIPIDCAREn 9 014n 4 159TC5 6mmol lTC5 4mmol lWOSCOPSn 6 595TC7 0mmol lAFCAPS TexCAPSn 6 605TC5 7mmol l WOS NEJM1995 333 1301 1307CARE NEJM1996 335 1001 1009LIPID NEJM1998 339 1349 13574S Lancet1994 344 1383 1389TexCAPS JAMA1998 279 1615 1622 冠心病 正常胆胆固醇水平无冠心病 高胆胆固醇水平无冠心病 一般胆固醇水平 低HDL胆胆固醇水平 冠心病 高胆胆固醇水平 1994 1998主要他汀类研究 GrundySM etal Circulation 2004 110 2 227 39 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会 中华心血管病杂志 2007 35 5 390 429GenestJ etal CanJCardiol2009 25 10 567 579 ZeljkoReiner etal EuropeanHeartJournal 2011 32 1769 1818PerkJ etal EurHeartJ 2012May3 Epubaheadofprint 高危 极高危患者的降LDL C目标愈趋严格 一系列大型临床研究推动指南演变 强化降脂时代到来 PROVE ITHPS TNT JUPITER 2013 ATPIV 2013ACC AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南 紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究 RCT 证据或荟萃分析 临床ASCVD定义为急性冠脉综合征 心肌梗死病史 稳定或不稳定心绞痛 冠脉或其他动脉血运重建 卒中 短暂性脑缺血发作 TIA 或动脉粥样硬化性外周动脉疾病 30 50 50 新指南充分强调 有效降低LDL C是减少ASCVD事件的关键要素 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 23S 27SDanielJ etal Nature 2008 451 904 913 LDL C 临床ASCVD定义为急性冠脉综合征 心肌梗死病史 稳定或不稳定心绞痛 冠脉或其他动脉血运重建 卒中 短暂性脑缺血发作 TIA 或动脉粥样硬化性外周动脉疾病 强效他汀 中效他汀 减少ASCVD事件 否 ASCVD他汀获益组 21岁 心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础 对于那些没有接受降脂药物治疗 不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL C70 189mg dL的40 75岁患者 每4 6年重新估算10年ASCVD风险 新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群 临床ASCVD LDL C 190mg dL 糖尿病1或2型40 75岁 估算10年ASCVD风险 7 5 且年龄40 75岁 否 根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险 否 他汀预防ASCVD获益尚不确定 30 50 50 高强度他汀 中强度他汀 LDL C降幅 进一步强调以往指南中强效降低LDL C50 的治疗目标 由于无相关RCT明确对LDL C目标进行评估 故未推荐确切LDL C目标值 而提示无临床症状但LDL C 70mg dL 1 8mmol L 的40 75岁患者 需定期估算ASCVD风险 2013年7月 IAS意见书 血脂异常管理的全球推荐 建议的证据基础 流行病学研究遗传学研究临床试验 RCT 病理学研究药理学研究代谢研究较小规模临床试验临床试验的荟萃分析动物实验 基础研究 2013IASPositionPaper GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia IAS再次强调LDL C最佳目标为70mg dL 1 8mmol L 专家组从RCT及其亚组分析中找到了有力的证据 证明LDL C的最佳控制水平为70mg dL 1 8mmol L 或更低 将70mg dL范围内的LDL C水平作为最佳控制目标是可以接受的 综观以往及最新指南 血脂管理的临床实践应强调 三化原则 KOL 不同指南仍均强调极高危人群LDL C目标值为降幅 50 或降至1 8mmol L以下 定义人群更广更准 LDL C目标降幅 50 或降至1 8mmol L以下 如何达到 如何帮助我的患者达到目标 AIM HIGH研究烟酸未带来心血管获益 缓释烟酸1500mgto2000mg d 所有患者服用辛伐他汀40to80mg d 加依泽替米被贝10mg d 新指南不支持非他汀治疗的获益 近期HPS2 THRIVE 也未能达到主要终点而被提前终止 迄今规模最大探索HDL C水平升高与心血管获益相关性的研究 纳入来自欧洲及中国的25 000多例患者 单个观察终点只有冠脉血运重建一项刚刚达到统计学显著意义其他终点均无差异不良事件发生风险显著性增加 研究的主要终点 冠脉死亡 非致死性心肌梗死 MI 卒中或冠脉血运重建的联合发生率 P 0 05 BarterPJ etal NEnglMed 2007Nov22 357 21 2109 22 SchwartzGG etal NEnglJMed 2012Nov29 367 22 2089 99 目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终 BadyearsforHDL CV 1304 CR 0013 有效期2014年3月 非他汀治疗获益尚不明确 且有潜在不良反应 潜在不良反应 他汀获益已被反复证实 故新指南只对他汀治疗做明确推荐 LDL C目标降幅 50 或降至1 8mmol L以下 如何达到 如何帮助我的患者达到目标 基于RCT证据 新指南对不同LDL C降幅做他汀种类 剂量的明确推荐 黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的 这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少 斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准 但并未在入选评估的RCTs中验证 仅来自一项RCT的证据 IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量 尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量 但是因肌病 横纹肌溶解症 风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 有充分证据的高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg 复合次要终点 研究未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析 研究结果均为全组患者的结果 指南剂量推荐中明确指出 阿托伐他汀40mg数据仅基于该试验不能耐受80mg而减为40mg的13 患者得到的该次要终点 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 多中心前瞻性随机开放性研究 8 888例既往急性MI患者 定义为冠心病死亡 非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏 任一主要事件加卒中 任一主要事件 任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗 前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗 无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40mg d 24周时250例 6 研究结束时587例 13 IDEAL研究 未提供直接阿托伐40mg数据 且暴露阿托伐80mg安全问题 心脏保护研究 HPS 表明 辛伐他汀40mg带来显著血管事件获益 根据基线LDL C的主要血管事件 SIMVASTATIN安慰剂 10269 10267 比值比 95 CISTATIN更好安慰剂更好 入组时血脂水平LDL C mg dl 282 16 4 668 18 9 358 21 0 871 24 7 100 100 130 1083 21 6 1356 26 9 130 2033 19 8 2585 25 2 ALLPATIENTS 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 Clin Cardiol Vol 27 Suppl III June2004 TNT研究表明 阿托伐他汀80mg将LDL C降得更低 进一步降低事件 主要心血管事件累积发生率 相对危险降低22 主要心血管事件 CHD死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中 时间 年 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 阿托伐他汀10mgLDL C降至101mg dL 2 6mmol L 阿托伐他汀80mgLDL C降至77mg dL 2 0mmol L HR 0 78 95 CI0 69 0 89 P 0 001 0 1 2 3 4 5 6 0 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 0 14 JUPITER研究表明 瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达44 以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据 RidkerPMetal NEnglJMed2008 359 2195 207 可定40mg未在中国上市 瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症 CV 1103 CR 0063 既往无CAD病史 n 17802 男性 50岁 女性 60岁LDL C 130mg dLhsCRP 2 0mg L 新指南明确指出 并非所有他汀剂量均有充分证据 1 HoldaasH etal JAmSocNephrol2011 22 1335 41 2 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 207 3 ColhounHM etal Lancet2004 364 685 96 4 SeverPS etal Lancet2003 361 1149 58 5 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 6 NEnglJMed2006 355 549 59 7 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1495 504 8 LaRosaJC etal NEnglJMed2005 352 1425 35 9 SchwartzGG etal JAMA 2001 285 13 1711 8 10 SEARCHStudyCollaborativeGroup AmHeartJ 2007 154 5 815 23 823 e1 6 11 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 9326 7 22 上述他汀中只有瑞舒伐10 20mg 阿托伐10 80mg 辛伐20 40mg有充分证据 由于 他汀6原则 为验证终点差别 故临床试验只选用最大剂量阿托伐 无任何数据说明阿托伐10至80mg之间剂量是否足以获益 证据 无证据 为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀 VOYAGER是一项大型荟萃分析 共分析了37项 研究期 4周的32 258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀治疗的随机对照研究 探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效 及使患者达标之间的关系 VOYAGER荟萃分析12 n 32 258 50 AURORA1 JUPITER2 CARDS3 ASCOT LLA4 IDEAL5 SPARCL6 PROVE IT7 TNT8 MIRCL9 IDEAL3 SEARCH10 HPS11 1 HoldaasH etal JAmSocNephrol2011 22 1335 41 2 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 207 3 ColhounHM etal Lancet2004 364 685 96 4 SeverPS etal Lancet2003 361 1149 58 5 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 6 NEnglJMed2006 355 549 59 7 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1495 504 8 LaRosaJC etal NEnglJMed2005 352 1425 35 9 SchwartzGG etal JAMA 2001 285 13 1711 8 10 SEARCHStudyCollaborativeGroup AmHeartJ 2007 154 5 815 23 823 e1 6 11 HeartProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2002 360 9326 7 22 12 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 同时充分数据表明 瑞舒伐他汀 20mg 稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块 瑞舒伐他汀已在36个国家及地区获批稳定延缓动脉粥样硬化的适应症 包括10个亚太地区市场 瑞舒伐他汀 20mg 稳定逆转亚裔人群动脉粥样硬化斑块的研究 1 Duetal PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013 Poster1184 369 2013 2 Under review 3 NoharaetalCircJ 2012 76 1 221 9 4 NoharaetalCircJ 2013 77 1526 33 5 Takayamaetal CircJ 2009 73 2110 17 6 Leeetal AmJCardiol 2012 109 1700 1704 7 Hongetal CircJ 2011 75 2 398 406 新指南强调 在开始服用他汀前 医生应与患者一起评估潜在不良反应及药物相互作用等 R tzBravoAE etal DrugSaf 2005 28 3 263 75 CzirakyMJ etal AmJCardiol 2006 97 8A 61C 68C 充分考虑药物代谢相互作用 处方前仔细阅读药品说明书 CYP3A4是他汀药物相互作用的最重要原因 他汀由于与CYP3A4作用 肌肉及其他不良反应显著增加 瑞舒伐他汀90 原形排泄 10 经CYP2C9排泄 无3A4引起的药物相互作用 阿托伐经过CYP3A4代谢 2013年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药物相互作用部分 特别强调CYP3A4相互作用 临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢 BellostaS etal Circulation 2004 109 23Suppl1 III50 7 WilliamsS etal Psychosomatics2007 48 6 537 47 如何避免药物相互作用的不良影响 柯元南等 中华老年心脑血管病杂志 2007年9月第9卷第9期 577 8 阿托伐他汀随剂量增加 肝酶增高发生率显著升高 32 对55项双臂的与安慰剂对比的研究和80项双臂或多个活性对照组的研究 共246 955例患者进行分析 评估不同他汀在安慰剂对照或活性对照中的危害 NaciH etal CircCardiovascQualOutcomes 2013Jul1 6 4 390 9 5mg 5 10mg 10 20mg 20mg 辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时 LDL C降幅只多5 6 而肌肉或肝功能异常风险增加4 5倍 DavidsonMH AmJCardiol 2002Nov20 90 10B 50K 60K 谨慎选择安全 有证据 可使患者达到治疗目标的他汀 VOYAGER是一项大型荟萃分析 共分析了37项 研究期 4周的32 258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀治疗的随机对照研究 探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效 及使患者达标之间的关系 NichollsSJ etal AmJCardiol 2010 105 1 69 76 VOYAGER荟萃分析 n 32 258 50 AURORA1 JUPITER2 CARDS3 ASCOT LLA4 IDEAL5 SPARCL6 PROVE IT7 TNT8 MIRCL9 1 HoldaasH etal JAmSocNephrol2011 22 1335 41 2 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 207 3 ColhounHM etal Lancet2004 364 685 96 4 SeverPS etal Lancet2003 361 1149 58 5 PedersenTR etal JAMA2005 294 2437 45 6 NEnglJMed2006 355 549 59 7 CannonCP etal NEnglJMed2004 350 1495 504 8 LaRosaJC etal NEnglJMed2005 352 1425 35 9 SchwartzGG etal JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 考虑到种族差异 虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批 但未在中国上市 获批的瑞舒伐他汀20mg是安全的 而阿托伐80mg是全球范围最大剂量 临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀 安全性 IDEAL3 SEARCH10 HPS11 综观以往及最新指南 血脂管理的临床实践应强调 三化原则 KOL 不同指南仍均强调极高危人群LDL C目标值为降幅 50 或降至1 8mmol L以下 定义人群更广更准 谨慎