免疫功能受损患者肺炎病原学特点和抗感染策略PPT课件.ppt

免疫受损宿主肺部感染的病原学特点及抗感染策略 中日友好医院呼吸与危重症医学科二部李丽娟 免疫受损宿主immunocompromisedhost ICH 肿瘤 发病率升高与治疗进步自身免疫性和其他免疫相关性疾病器官移植突破和发展HIV AIDS流行 感染是影响ICH病程和预后的最重要因素 肺是感染的主要靶器官 宿主免疫功能感染 病原菌 抗菌药物 临床常见的免疫损害 1 各种原因引起的粒细胞减少或缺乏 1 白细胞减少症 leukopenia 外周血液白细胞计数低于4000 mm3 2 粒细胞减少症 neutropenia 中性粒细胞计数低于2000 mm3 3 粒细胞缺乏症 agranulocytosis 中性粒细胞计数低于500 mm3患者发生感染的危险性与粒细胞的数量 减少的时间和速率有关 临床常见的免疫损害 2 接受免疫抑制治疗者 3 器官移植后 4 自身免疫性疾病 5 放 化疗 6 有较严重的基础疾病 如糖尿病 肝硬化等 7 长期糖皮质激素应用者 8 AIDS 免疫缺陷类型和常见病原菌 粒细胞减少与感染 淋巴细胞减少与感染 长期糖皮质激素应用患者定义 非HIV免疫低下患者结核感染 大于等于15mg 大于4周 参考文献 DeniseRossatoSilvaetal Clinicalcharacteristicsandevolutionofnon HIV infectedimmunocompromisedpatientswithanin hospitaldiagnosisoftuberculosis JBrasPneumol 2010 36 4 475 484 长期糖皮质激素应用患者定义 非HIV免疫低下患者PCP感染大于20mg 大于30d 参考文献 DiamantisP Kofteridisetal Predisposingfactors clinicalcharacteristicsandoutcomeofPneumonocystisjiroveciipneumoniainHIV negativepatients JInfectChemother2014 20 412 416 长期糖皮质激素应用患者定义 非HIV免疫低下患者PCP感染大于15mg强的松 大于3月 参考文献 P Fill tre Pneumocystosisinnon HIV infectedimmunocompromisedpatients LaRevuedem decineinterne 长期糖皮质激素应用患者定义 免疫低下患者病毒感染大于等于10mg强的松 大于等于3周Stuck在meta分析中指出每日口服糖皮质激素低于10mg或者大于700mg 感染风险不会增加 应用糖皮质激素 5d或者间歇应用不会影响患者的免疫功能且合并感染的风险小于长时间或持续应用糖皮质激素的患者 参考文献 S Jouneau J S Poineuf S Minjolle Whichpatientsshouldbetestedforvirusesonbronchoalveolarlavagefluid EurJClinMicrobiolInfectDis2013 32 671 677 长期糖皮质激素应用患者肺炎 长期糖皮质激素与感染 金黄色葡萄球菌是最常见的细菌感染类型 故在长期糖皮质激素应用者肺部感染患者中 首选抗生素应该覆盖葡萄球菌和革兰氏阴性菌 奴卡菌在COPD长期应用激素患者中亦不少见 Menendez研究指出COPD和糖皮质激素应用是奴卡菌感染的主要风险 参考文献 1 Agust etal Pulmonaryinfiltratesinpatientsreceivinglong termglucocorticoidtreatment Etiology prognosticfactors andassociatedinflammatoryresponse Chest2003 123 488 498 2 Menendezetal PulmonaryinfectionwithNocardiaspecies areportof10casesandreview TheEuropeanRespiratoryJournal1997 10 1542 1546 长期糖皮质激素与感染 Garnacho在一个多中心的前瞻性研究中发现曲霉菌感染的高危因素为住ICU时间超过7天 并且合并糖皮质激素应用 OR3 5 和COPD病史 OR2 9 Trof研究指出 在非中性粒细胞减少导致的免疫低下患者中 COPD合并糖皮质激素应用或者大量糖皮质激素的应用 每日大于20mg 持续3周 均是侵袭性曲霉菌感染的高危因素 糖皮质激素应用亦为念珠菌和侵袭性念珠菌感染的危险因素 参考文献 1 Garnachoetal 2005 IsolationofAspergillussppfromtherespiratorytractincriticallyillpatients riskfactors clinicalpresentationandoutcome CriticalCare London England 9 191 199 2 Trof R J etal 2007 Managementofinvasivepulmonaryaspergillosisinnon neutropeniccriticallyillpatients IntensiveCareMedicine 33 1694 1703 长期糖皮质激素与真菌感染 糖皮质激素可以影响中性粒细胞 单核细胞和淋巴细胞的再分布 诱导淋巴细胞调亡 体外试验指出糖皮质激素可以直接刺激烟曲霉菌的生长和降低巨噬细胞的抗真菌作用 感染风险随着糖皮质激素用量的增加而增加 参考文献 1 Philippe Betal KillingofAspergillusfumigatusbyalveolarmacrophagesismediatedbyreactiveoxidantintermediates InfectionandImmunity2003 71 3034 3042 2 Stuck A E Minder C E andFrey F J Riskofinfectiouscomplicationsinpatientstakingglucocorticoids ReviewsofInfectiousDiseases1989 69 954 963 长期糖皮质激素应用者 糖皮质激素患者患结核的比例高于未应用激素者5倍 Mok研究系统性红斑狼疮和分枝杆菌感染时指出 非结核分枝杆菌更容易感染患病时间较长的高龄的患者和泼尼松龙累计剂量较高的患者 1995年Arend回顾性总结肺孢子菌感染与既往应用免疫抑制药物的关系 发现22 患者有血管炎或者免疫性疾病 92 患者既往应用泼尼松治疗 总体死亡率在35 左右 参考文献 Arend S Metal 1995 PneumocystiscariniipneumoniainpatientswithoutAIDS 1980through1993 Ananalysisof78cases ArchivesofInternalMedicine 155 2436 2441 Jick S Setal 2006 Glucocorticoiduse otherassociatedfactors andtheriskoftuberculosis Arthritis Rheumatism 55 19 26 Mok M Yetal 2007 Non tuberculousmycobaterialinfectioninpatientswithsystemiclupuserythematosis Rheumatology 46 280 284 HIV感染 淋巴细胞减少与病原体的关系 血液病骨髓移植术后 骨随移植早期 1月 主要为败血症 细菌 IFI中期 1 3月 CMV肺炎最常见 其次PCP 细菌 其它真菌感染仍有发生后期 3月 CMV 其它病毒 肺部感染仍以细菌性为主 肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌等 结核未经化疗 粒细胞白血病容易发生化脓菌感染 而淋巴瘤易罹患结核和真菌感染 接受化疗后相关性大多不复存在 造血干细胞移植术后感染病原学 10 10 1 15d 90d 60d 120d 0 30d CVC相关性感染 G 杆菌 念珠菌或曲霉菌 单纯疱疹 CMV 带状疱疹 肺孢子虫 to12mth 特发性肺炎 移植后不同时期病原特点 感染与时间的关系分为 术后1月内术后2 6月术后6月以上 90 与功能正常患者术后感染相同 院内感染或手术切口或吻合部位 根据移植手术选择抗菌药物 许多移植中心在移植后5天常规使用广谱抗菌药物进行预防 病毒 CMV EBV PCP 曲霉菌 分枝杆菌 李斯特菌和寄生虫感染等 患者情况良好 社区流行的感染 病毒感染 乙肝或丙肝 CMV EBV等 机会感染 卡氏肺囊虫 隐球菌脑膜炎 曲霉 诺卡菌 李斯特菌等 实体器官移植术后 肺曲霉病 免疫缺陷密切相关 ICH肺部感染的临床特征 起病缓急不一 大部分患者起病隐匿 病程较长 少数起病骤急 病情凶险 症状多变 发热是最突出和最重要的临床表现 偶可被激素掩盖或干扰 低氧 呼吸增快可能为早期的线索 症状与体征分离 发热 干咳 呼吸困难明显 但肺部体征不明显 ICH肺部感染的临床特征 临床表现不典型 激素 免疫抑制剂可干扰或掩盖患者的临床表现发热常为感染首发症状早期咳嗽的发生率仅41 多为干咳 2 3 4 5 肺部体征不明显X线表现与感染发展不同步 感染控制后表现可能更明显X线上以多叶病变为主 间质病变相对较多 肺部病变的CT表现 局限性实变 局灶性 叶段分布细菌感染分枝杆菌感染结节样 伴或不伴空洞单个或多发结节 脓血栓 真菌 分枝杆菌实变或结节中出现空腔 曲霉菌 脓血栓 军团菌结节周围毛玻璃样病变 晕轮征 曲菌 肺部病变的CT表现 弥漫性或间质性改变常见 PCP 肺孢子菌肺炎 CMV 巨细胞病毒 VZV 水痘 带状疱疹病毒 少见 细菌 分枝杆菌 真菌血行播散 结核 真菌 组织胞浆菌或隐球菌 肺曲霉病 免疫缺陷患者的常见影像 免疫功能持续低下 血管侵袭性改变Halosign肺梗死样楔形实变影多发结节免疫功能重建空洞或空气新月征慢性肺曲霉病Ballholesign内壁不规则的厚壁空洞 肺曲霉病 免疫正常患者的常见影像 慢性肺曲霉病空洞 伴或不伴空气新月征Ballholesign气道播散性肺曲霉病细支气管炎或支气管肺炎树芽征非对称团片影或 和双侧向心性实变 ICH与非ICH肺结核患者比较 非AIDS与AIDS并PCP临床表现比较 对免疫功能低下者感染强调四早早期诊断早期免疫重建早期留取病原学标本早期治疗 病原学 非创伤性诊断措施 直接痰液检查 涂片革兰染色检查 抗酸染色 直接涂片观察 直接涂片荧光显微镜检查 痰培养血培养痰与尿中的细菌抗原的测定血清学及分子生物学检测 病原学 侵入性技术 纤维支气管镜PSB 保护性毛刷 BAL 支气管肺泡灌洗 TBB 经支气管活检 CT引导下经皮肺穿刺胸腔镜开胸活检 文献证据 BALF的阳性率 JRS 免疫受损患者 HAP 诊疗流程 粒细胞减少 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 1 血液系统恶性肿瘤 2 放疗或化疗 3 药物诱发 1 血液系统恶性肿瘤 2 脾切除术后 3 应用抗CD20抗体 1 HIV患者 CD4计数 200cells uL 2 应用免疫抑制剂 3 应用抗肿瘤制剂 4 血液系统恶性肿瘤 5 DM 肾衰 6 应用生物制剂 比如 TNF JRS 免疫受损患者 HAP 诊疗流程 奴卡菌结核分枝杆菌非结核分枝杆菌隐球菌 MRSA铜绿假单胞菌肺炎克雷伯杆菌大肠埃希菌 免疫受损患者 HAP 诊疗流程 影像学示局部浸润影 初始治疗无效或者在抗感染过程中出现肺炎 耐药细菌性肺炎需要考虑 铜绿假单胞菌 沙雷氏菌 曲霉菌 隐球菌 放射线菌 奴卡菌 军团菌 结核杆菌 非结核分枝杆菌 免疫受损患者 HAP 诊疗流程 粒细胞减少 体液免疫功能缺陷 细胞免疫功能缺陷 若合并弥漫性肺疾病需要考虑 曲霉菌 PCP CMV 结核分枝杆菌 PCP CMV 结核分枝杆菌 非结核分枝杆菌 隐球菌 奴卡菌 HSV RSV 水痘 带状疱疹 腺病毒 副流感病毒 军团菌 肺炎球菌 肺炎球菌 流感嗜血杆菌 奴卡菌 治疗效果不佳 需要考虑 若治疗效果不佳 免疫受损患者 HAP 诊疗流程 局部浸润影 弥漫浸润影 痰涂片 痰培养 细菌 分枝杆菌 胸片血培养尿抗原 军团菌或隐球菌 胸部CT HRCT BAL TBLBCMV抗原呼吸道分泌物分枝杆菌 PCP HSVPCR检测或病毒分离血清抗原测试 隐球菌 曲霉菌 G试验 内毒素测定CD4计数治疗效果不佳时需要TBLB或者联合外科肺活检 ICH抗生素治疗的基本要素 广谱 高效 安全性高 参考文献 3 戴自英主编 实用抗菌药物学 上海 上海科学技术出版社 第三版2000 98 101 ICH肺部浸润影的处理原则 免疫功能轻度低下的病人 常规处理 可等到培养及药敏结果治疗中重度低下的病人 一旦怀疑感染存在 必须马上开始经验性治疗 在培养及药敏结果出来后再进行针对性治疗中重度低下的病人 若体温超过38 5 且除外其他原因 则应先考虑感染之可能性 需立即进行经验性治疗尽可能纠正同时存在的免疫缺陷 ICH肺部感染经验性药物治疗 综合考虑患者免疫功能低下的 时间特定因素各单位病原菌流行情况抗生素应选广谱 强效 低毒 感染部位有效浓度高的杀菌剂宜足量 静脉给药 粒细胞减少与抗感染治疗 时间 器官移植术后 经验性治疗选用强有效 广谱的杀菌剂 如疑G 球菌早期选用万古 考虑G 杆菌尤其是铜绿假单胞菌选用头孢他啶或吡肟或亚胺培南 氨基苷类对确诊的病人进行治疗 经验性用药基本原则 造血干细胞移植术后预防感染策略 时间 骨髓移植后 30天以内 真菌感染 具有针对曲霉的抗真菌药物3O 100天 病毒特别是CMV100天后 病毒 包膜菌 抗真菌治疗非常重要 CMV有病毒复制依据时立即给予治疗 监测重要 特定因素 长程激素治疗 真菌 针对曲霉阳性球菌 针对MRSA铜绿假单胞菌混合感染卡氏肺孢子菌肺炎 Chest 2003 123 488 498 感染部位抗生素浓度不够感染部位未切开引流 有坏死组织等诊断有误 如非感染性发热产生对抗菌药物耐药出现二重感染等等 注意寻找疗效不好的原因 药敏结果调整用药方案 对免疫功能极度低下者 治疗方案调整不能完全根据体外药敏结果 只能根据检出的病原菌调整治疗如痰培养阴性而治疗后有效 可继续用原治疗方案如病情无好转或反见恶化 应作进一步的病原检查 选用以往未曾使用的抗微生物药物 调整治疗方案原则 治疗ICH肺部感染药物的选择 正确的诊断 前提循证依据 保证药理 药效 毒理 基础宿主的病理生理状况 重要的参考医疗决策 艺术 病例1 中日医院 姓名 刘XX性别 男年龄 58岁入院时间 2016 11 02主诉 呼吸困难 咳嗽 咳痰伴发热6天 既往心脏移植术后4月余 口服 强的松10mgbid 他克莫司2mgbid 骁悉0 75gbid 血气分析 PH7 516 PCO233 3mmHg PO260 4mmHg SO297 血常规 WBC14 97 109 L Neut95 HGB137g L Lym0 47 109 L CRP16mg dl PCT0 01ng ml ESR54mm hrG试验152 8 GM试验0 09 2016 11 7 病例1 中日医院 时间 2016 11 3结果 支气管粘膜正常 灌洗 右肺中叶内侧段 60ml 回收30ml 痰病原学 BALF基因芯片和病毒检测 CMV和肺孢子菌 BALFG试验286 7pg ml GM0 814 血清G试验152 8pg ml GM0 09ug L 病例1 中日医院 更换治疗 更昔洛韦和磺胺 出院日期 在院状态 病例2 中日医院 姓名 陈XX性别 女年龄 54岁入院日期 2016 9 8医院 中日友好医院呼吸四部入组号 001 0022灌洗 A组 病例2 中日医院 主诉 患者主因发热28天 全身广泛皮疹23天既往 干燥综合征病史4年余 服用激素 白芍总苷治疗 具体不详 入院查体 T37 1 P140次 分R20次 分BP123 86mmHg 神志清楚 双肺散在哮鸣音 心律齐 腹软 双下肢不肿 血气分析 PH7 48 PCO227 8mmHg PO2114mmHg SO298 9 鼻导管吸氧2L 分 胸部CT 治疗经过 给予泰能联合哌拉西林舒巴坦 更昔洛韦治疗患者仍有发热 血常规 WBC2 42 109 L Neut1 58 109 L HGB84g L Lym0 57 109 L CRP1 99mg dl PCT2 35ng ml ESR74mm hr GM试验0 43ug L T淋巴细胞亚群 CD4 T细胞 138cell ul CD8 T细胞 59cell ul Th Ts2 34 支气管镜检查和病原学 时间 2016 9 12结果 左肺下叶背段支气管开口处少量分泌物 灌洗 左肺下叶基底段 120ml 回收40ml 痰病原学 BALF真菌培养 黄曲霉菌 BALFG试验 GM0 67ug L 血清G试验 GM 病毒 预后 患者系统性红斑狼疮继发感染性休克 细菌感染 肾功能衰竭 凝血功能障碍 消化道出血 病情重 对症支持治疗效果不佳 予2016 9 23自动出院 GM实验与曲霉菌 年欧洲癌症研究和治疗组织和侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组 在修订后的 侵袭性真菌病定义 中 试验可应用于支气管灌洗液标本作为拟诊 标准之一 GM实验与曲霉菌 等报道在心 肺移植患者中 采用 0 为折点时 血清 试验诊断侵袭性曲霉菌病的敏感度和特异度为 和 和 分别为 和 中 试验的敏感度和特异度均为 将折点设为 的 试验敏感度为 特异度为 为 为 且比其他方法提前数天到 周诊断侵袭性肺曲霉菌病 2016IDSA IA诊断 半乳糖甘露聚糖 GM 检测 GM检测对于建立早期诊断是一项有效的辅助检查 尤其当用于感染高危患者的系列筛查时 2008IDSA指南 对于特定患者亚群 血液系统恶性肿瘤 HSCT 推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液 BAL 中的GM 作为诊断IA的精确标志物 强烈推荐 证据级别高 2016IDSA指南 鉴于多项研究证实对于血液系统恶性肿瘤或HSCT患者 血清GM检测敏感性高 约70 2016IDSA指南强烈推荐GM检测作为诊断IA的精确标志物 2016IDSA IA诊断 GM检测 对于粒缺患者 最适的诊断原则是血GM 2次 周 影像 联合其他生物标记物对于接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者 血清GM作为筛查工具 预测价值不佳 大多数检测结果是假阳性BAL检测GM 与培养相比 敏感性超过70 即使是在接受抗真菌治疗的情况下 不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液GM 但可对这类患者的支气管镜样本检测GM 强烈推荐 证据级别高 不建议对SOT接受者或慢性肉芽肿性疾病 CGD 患者筛查GM 强烈推荐 证据级别高 对于实体器官移植 SOT 接受者 GM检测的敏感性降低到20 左右对于CGD患者 GM检测常出现假阴性 病例3 中日医院 姓名 周XX性别 男年龄 45岁住院日期 2016 07 21主诉 淋巴瘤放疗后间断咳嗽 喘憋4月 既往史 6月前诊断为 弥漫性大B细胞淋巴瘤 行R CHOP方案化疗 2个周期 后于4月11日 15日入医科院肿瘤医院行第3周期化疗 R CHO方案 患者继续按嘱行第5 6次化疗 方案更换为吉西他滨 异环磷酰胺 地塞米松片 顺铂 病例3 中日医院 血气分析 PH7 41 PaO282mmHg PaCO238 1mmHg SaO296 2 未吸氧 血常规 白细胞总数4 26 10 9 L 中性粒细胞总数3 8 10 9 L 淋巴细胞总数0 28 10 9 L 中性粒细胞百分数89 1 血红蛋白99g L 血小板430 10 9 L ESR71mm h CRP31mg L D 二聚体定量1 14mg L G试验57 57pg mL GM试验 0 08 血肿标 CA125 993 1u ml 余 病例3 中日医院 治疗经过 7月27日肺穿刺物活检示 肺组织实变 大量纤维组织增生 伴大片坏死 未见B细胞淋巴瘤累及 银染及PAS染色见隐球菌 7月28日行腰椎穿刺术 抽出清亮脑脊液 留取标本分送脑脊液常规 外观 无色透明 蛋白 细胞总数8 mm3 白细胞数2 mm3 生化 糖 3 73mmoL L 氯 123mmoL L 蛋白定量 0 077g L 隐球菌涂片 染色 真菌培养 隐球菌抗原乳胶凝集试验结果 图5 74 病例4 中日医院 姓名 鲁XX性别 男年龄 48岁入院日期 2015 12 18主诉 间断皮疹 发热4月 咳嗽 咳痰1月 皮肤巩膜黄染2天既往 成人still病 给予泼尼松30mgbid 2015 9 11 治疗 后 2015 9 22 调整为醋酸泼尼松20mgtidpo 上述症状好转后出院 出院后规律口服醋酸泼尼松20mgtidpo治疗 病例4 中日医院 PCT2 8ng ml CRP7 7mg dl 血常规示 WBC13 0 109 L Neut49 8 PLT295 109 L 肝功能示 ALT345U L AST316U L TBIL165 5umol L DBIL94 96umol L G实验19 86pg ml GM实验0 19pg ml 胸部CT示 2015 11 3 双肺炎症 双下肺结节 肺部真菌合并细菌感染 病例4 中日医院 病例4 中日医院 痰培养 肺炎克雷伯杆菌 痰培养 奴卡菌 病例4 中日医院 予泰能 阿米卡星 磺胺 米诺环素等治疗后好转 复查肺部CT 2017 3 16 病例5 中日医院 性别 男年龄 32岁入院时间 2016 10 30主诉 咳嗽 咳痰伴发热2月既往患者急性髓系白血病M2型行骨髓穿刺确诊6月 给予HA等方案化疗后效果不佳 目前口服BCL 2抑制剂venetoclax靶向药物治疗 病例5 中日医院 胸部CT 2016 9 17 病例5 中日医院 2016 12 5 外周血涂片 原始幼稚细胞16 50 血小板减少 病例5 中日医院 病例5 中日医院 BALF标本离心后取沉淀涂片做革兰染色镜检 组织切小块放载玻片上滴