外周细胞淋巴瘤诊断及治疗新进展PPT课件.ppt

外周T细胞淋巴瘤诊断及治疗新进展 中山大学肿瘤医院化疗科 1 淋巴瘤 TVSB 好彩是B细胞 T细胞 真倒霉 2 淋巴瘤 TVSB B细胞淋巴瘤方案多 效果好有效药物多DFSOS T细胞巴瘤方案少 效果差有效药物少dsfos 3 WHO分类 各亚型比例 国际淋巴瘤分类研究组 对1403例分类研究 24 5 6 6 6 22 31 弥漫大B细胞 DLBCL 滤泡 FL 小淋巴细胞 SLL 套细胞 MCL 周围T细胞结外边缘区 MALT 余下各亚型 4 T NK细胞淋巴瘤 WHO2001 白血病 弥漫性1 前驱T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 T ALL T LBL 2 慢性 幼 淋巴细胞白血病 T CLL PLL 3 大颗粒淋巴细胞白血病 T LGL 4 侵袭性NK细胞白血病 ANKCL 5 成人T细胞淋巴瘤 白血病 ATCL L 皮肤型6 菌样霉菌病 赛塞里 Sezary 综合征 MF SS 7 原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 5 T NK细胞淋巴瘤 WHO2001 其它结外型8 节外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 NK TCL 9 肠病型T细胞淋巴瘤 ITCL 10 肝脾 T细胞淋巴瘤11 皮下皮下脂炎膜样T细胞淋巴瘤淋巴结型12 周围T细胞淋巴瘤 PTL 13 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 AITCL 14 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 原发性全身型 6 T NHL的治疗现状 T NHL占NHL的10 15 我国比例略高 约占NHL的25 35 发病率低 异质性明显 往往缺乏T细胞克隆免疫表型 整体来说 T NHL预后较类似B细胞淋巴瘤差 尚缺乏随机多中心比较化疗和其它治疗方法的临床实验 增强剂量化疗 造血干细胞移植以及新药的临床应用可能提高疗效 改善T NHL的预后 7 8 9 10 LymphomaWHOClassification 11 12 其传统化疗的5年生存率为30 35 13 NasalNKcelllymphomaaffectingnose lipsandpalate 14 NK TNHL 15 Diagnosis CENSOR FAIL TOTAL MEDIAN NasalNK T celllymphoma 42 50 92 1 61 NK T Nasaltype Aggressive Unclass 7 35 42 0 34 p 0 001 Proportion 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Time 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Overallsurvival NasalvsOtherNK Tcatagories Nasaln 92 Nasaltype unclassifiedn 42 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 外周T细胞性淋巴瘤的治疗 27 化疗对结内PTCL的效果 CHOP对于非 alk ALCL病人不能提供长期PFS增强剂量包含蒽环类药物的方案 疗效类似 HyperCVAD49 3年OSVSCHOP43 EscalonetalCancer2005 103 2091 2098 ACVBP 5年OS33 GELALNH87 93trials MouradetalBlood2008 108 397 剂量密度CHOEP 14 6周期后CR52 移植前 d AmoretealASH2006abs401 28 T细胞淋巴瘤自体干细胞移植 研究 类型 诊断 状态 F U OS 月 EFS 月 Blystad等 自体 ALCL 14PTCL 20 CR 敏感 36 58 48 Rodriguez MDACC 自体 ALCL 7PTCL 20 CR 敏感 43 39 32 Jantunen等芬兰 自体 ALCL 14PTCL 14 CR PR1 18 24 54 46 Kewalramani等 MSKCC 自体 PTCL 18 14例复发7例难治 36 33 22 GELl TAMO 自体 PTCL 35 31PR 4NR 34 51 43 Corradini等 自体 PTCL 20 17upfront 3例复发 41 40 38 Corradini等 异基因 PTCL 13 13例第1次可第2次复发 31 76 67 FrancineFoss医生提供 29 自体干细胞移植一线治疗PTCL的局限性 54例可评估的患者 中位年龄50岁81 为III IV期方案CHOPx4 6 DexaBEAM或ESHAP PBSC采集 CyTBI 环磷酰胺 全身照射 结果39 由于疾病进展未能行移植67 在10个月时完全缓解27 移植后疾病进展 Reimeretal Germany Lugano2005 abstract904 CHOP 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 强的松 DexaBEAM 地塞米松 卡莫司汀 依托泊苷 阿糖胞苷 美法仑 ESHAP 依托泊苷 甲基强的松龙 阿糖胞苷 顺铂 30 31 32 33 34 35 36 37 38 亚洲人的经验 10 ICMLLUGANOSWISSLAND 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Alemtuzumab 联合化疗治疗PTCL主要临床试验 54 55 56 57 58 59 T细胞淋巴瘤新药 核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SAHA Depsipeptide蛋白酶体抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗 许多膜相关靶点IL2受体 地尼白介素 白喉毒素CD4CD2CD30 3个不同的分子 CD52 阿仑单抗趋化因子受体其它 SAHA 辛二酰苯胺异羟肟酸 60 C N C CH2 CH2 COO 1 4 5 8 9 H H COO O HC H H N N N N H2N CH H3C H 10 NH2 Pralatrexate PDX HC CH2 C N C CH2 CH2 COO 1 4 5 8 9 H H COO O N H H N N N N H2N CH2 H3C H 10 NH2 甲氨喋呤 61 质膜 溶酶体 cysteine cysteine 半胱氨酸 cysteine PDX PDX 和天然叶酸盐 PDX FPGS ATP MgCl2 PDX G n PDX FPGH SH Gn ATP ADP 肿瘤细胞 RFC 1 cMOAT MRPATPase PDX G n 三甲喋呤 与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞 RFC 1 且更易于停留 FPGS FPGS 多聚谷氨酸合成酶 cMOAT MRP 多特异性有机阴离子转运蛋白 多药耐药相关蛋白 62 Pralatrexate2期 中期更新 I II期 T细胞淋巴瘤 11例可评估的患者 3例不可评估 4例太早 8例CR 没有PR 3例POD 总有效率72 63 Pralatrexate国际多中心试验 总有效率 CR PR 为主要终点目前状况 美国16家 加拿大2家 欧洲5家 最终可能35家 已获得孤儿药 OrphanDrug 资格 特殊评估方案 SPA Pralatrexate 吉西他滨正在进行I期研究 64 组蛋白脱乙酰基酶 HDAC 抑制剂 65 摘自NatRevCancer1 194 2001 组蛋白构成DNA 66 Depsipeptide FK228 III类HDACs抑制剂 体外IC50 nM 体外增殖阻断效应体内肿瘤生长抑制效应临床前数据 黑色素瘤 非小细胞肺癌 结肠癌 P388耐药白血病细胞心脏毒性 猝死 1 DeRuijterAJMetal BiochemJ 2003 370 373 749 2 YuXetal JNatCanInst 2002 94 504 513 3 MarshallJLetal JExpTherOncol 2002 2 325 332 4 AronJL Blood 2003 102 652 658 67 PiekarzR etal OralPresentationASH2005AnnualMeeting 外周T细胞淋巴瘤 PTCL 患者特征 n 26 68 PiekarzR etal OralPresentationASH2005AnnualMeeting PTCL中Depsipeptide的疗效 n 26 69 复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤HDACIBelinostat PXD101 II期试验 Advaniet al ASH2007 Abstract 3453 疗效持续时间 CTCL 中位17周PTCL 18 21 周 Belinostat在21天疗程中的第1 5天每天1次以1000mg m2的剂量输注30分钟 各级恶心 66 和疲乏 47 常见1例死亡 室颤 70 HDAC抑制剂 恶性肿瘤HDAC活性增高 导致肿瘤抑制基因表达减少 细胞增殖失调 细胞存活时间延长HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应诱导产生肿瘤抑制基因选择性肿瘤细胞凋亡SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性 需要进一步的研究 71 地尼白介素 白喉毒素连接物 DenileukinDiftitox 72 地尼白介素 白喉毒素的有效性和安全性CD25 皮肤T细胞淋巴瘤 CTCL III期 双盲 安慰剂对照研究 Negro Vilaretal ASCO2007 Abstract8026 CTCL患者 随机分组 L4389 11研究 n 144 L4389 14研究 n 92 地尼白介素 白