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药理学 第四十四章抗病毒药和抗真菌药 AntivirusandAntifungalDrugs 第一节抗病毒药AntivirusDrugs 抗病毒药广谱抗病毒药抗HIV药抗疱疹病毒药物抗流感病毒药物抗肝炎病毒的药物 内容提要 人感染病毒疫情回顾 病毒包括DNA及RNA病毒 病毒侵入人体的过程 病毒吸附 attachment 并侵入 penetration 至宿主细胞内 病毒脱壳 uncoating 后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制 按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成 biosynthesis 然后病毒颗粒装配 assembly 成熟并从细胞内释放 release 出来 病毒及其复制繁殖 病毒侵入人体的过程 合成病毒核酸 蛋白质 病毒颗粒装配成熟 assembly 合成核酸多聚酶 病毒脱壳 uncoating 病毒吸附侵入 attachment penetration 从细胞内释放 release 利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物 为广谱抗病毒药 对多种RNA和DNA病毒有效 甲型和乙型流感病毒 腺病毒 疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等 以多种机制抑制病毒核苷酸的合成 治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果较佳 一 广谱抗病毒药 利巴韦林 ribavirin 机体细胞在病毒感染受其他刺激后 体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质 已被证明有抗病毒作用的IFNs有三种 即IFN 和 是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物 干扰素 是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药 与利巴韦林联合应用较单用效果更好 干扰素 interferon 1 逆转录酶抑制药 核苷类 NRTIs 非核苷类 NNRTIs 2 蛋白酶抑制药 proteaseinhibitors PIs 3 整合酶抑制药 4 进入抑制剂 entryinhibiter 5 融合抑制剂 二 抗HIV药 一 逆转录酶抑制药 NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物 包括嘧啶衍生物如齐多夫定 zidovudine AZT 扎西他宾 zalcitabine ddC 司他夫定 stavudine d4T 和拉米夫定 lamivudine 3TC 等和嘌呤衍生物如去羟肌苷 didanosine ddI 和阿巴卡韦 abacavir ABC 核苷逆转录酶抑制剂 ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物 为治疗HIV感染的首选药 可减轻或缓解AIDS相关症状 为增强疗效 防止或延缓耐药性产生 临床上须与其他抗HIV药合用 引起骨髓抑制 表现为白细胞或红细胞减少 还有一定骨骼肌和心肌毒性 齐多夫定 ZDV 是一种胞嘧啶核苷衍生物 能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性 而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢 用于艾滋病的治疗 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状 头痛 恶心 身体不适 腹痛和腹泻 症状一般较轻并可自行缓解 拉米夫定 能抑制HIV的复制 其作用机制与ZDV相似 应在用餐30min以前或在用餐2h以后 空腹服用 与其他抗病毒药物联合使用 用于HIV 1感染的治疗 严重毒性是胰腺炎 其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒 脂肪变性 重度肝肿大 视网膜病变和和视神经炎 去羟肌苷 是第三个HIV逆转录酶抑制剂 为胞嘧啶核苷类似物 有对抗HIV I和HIV 2的活性 竞争性地抑制HIV逆转录酶 从而终止病毒DNA的延伸 用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗 或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染 临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用 扎西他滨 为脱氧胸苷衍生物 对HIV 1和HIV 2均有抗病毒活性 与其它抗病毒药物联合使用 用于治疗HIV感染 可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者 司他夫定 NNRTI类包括地拉韦定 delavirdine 奈韦拉平 nevirapine 和依法韦恩茨 efavirenz NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率 也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染 但从不单独应用于HIV感染 因单独应用时HW可迅速产生耐药性 非核苷逆转录酶抑制剂 利托那韦 ritonavir 奈非那韦 nelfinavir 沙奎那韦 saquinavir 英地那韦 indinavir 安普那韦 amprenavir 蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的 抑制此蛋白酶可阻止前体蛋白裂解 抑制成熟感染性病毒的生成 进而产生抗病毒作用 二 蛋白酶抑制剂 PIs 三 整合酶抑制药 雷特格韦 raltegravir 抑制的HIV整合酶为HIV病毒复制的关键酶 抑制整合酶的催化活性 防止未整合的单链HIV DNA共价插入宿主细胞的基因内 阻止前病毒的产生 从而抑制病毒复制 三 整合酶抑制药 雷特格韦 raltegravir 适用于对其他抗HIV高效联合治疗有多重耐药性的成年患者 必须与其他HIV敏感的药物联合应用 可能出现腹泻 恶心 疲倦 头痛和皮肤瘙痒 也有报道便秘 气胀 出汗和发热 四 进入抑制药 entryinhibitors CCR5受体拮抗药马拉维若 马拉维若 马拉维若 maraviroc 作用机制 阻断HIV 1的gp120与T细胞的CCR5受体结合 阻止病毒膜与细胞膜融合 使病毒不能进入CD4细胞 防止感染 临床应用 马拉韦罗作为抗HIV 1联合化疗的搭配药物之一 适用于对其他抗HIV药物耐受 而且是以CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染 马拉维若 maraviroc 不良反应 常见的副作用有咳嗽 发烧 上呼吸道感染 腹痛 腹泻 头晕和皮疹等 偶有肝功能异常 五 融合抑制剂 能与HIV 1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的HR1相结合 阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合 阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染 恩夫韦肽 enfuvirtide 五 融合抑制剂 临床应用 用于人类免疫缺陷病毒 HIV 感染 推荐用于抢救治疗 不良反应 可有失眠 焦虑 周围神经病变 疲乏 也可产生抑郁 皮肤注射部位反应的患者高达98 恩夫韦肽 enfuvirtide 三 抗疱疹病毒药物 人类疱疹病毒 herpessimplexvirus HSV 为具有包膜的DNA病毒 是目前常用的抗单纯疱疹病毒药物 对乙型肝炎病毒也有一定作用 作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化 从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶 并可掺入病毒DNA分子中 阻断病毒的DNA合成 为单纯疱疹病毒感染的首选药 也可用于乙型肝炎 阿昔洛韦 acyclovir 碘苷又名疱疹净 竞争性抑制胸苷酸合成酶 使DNA合成受阻 故能抑制DNA病毒 如HSV和牛痘病毒的生长 对RNA病毒无效 本品全身应用毒性大 临床仅限于局部用药 治疗眼部或皮肤疱疹病毒感染 碘苷 idoxuridine 伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯 口服后可迅速转化为阿昔洛韦 所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍 抗病毒活性 作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同 可治疗原发性或复发性生殖器疱疹 带状疱疹及频发性生殖器疱疹 偶见恶心 腹泻和头痛 伐昔洛韦 valacyclovir 更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似 但对巨细胞病毒抑制作用较强 约为阿昔洛韦的100倍 骨髓抑制等不良反应发生率较高 只用于艾滋病 器官移植 恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎 肠炎及视网膜炎等 更昔洛韦 ganciclovir 阿糖腺苷 vidarabine 阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷 与dATP竞争DNA聚合酶 病毒DNA合成受阻 广谱抗DNA病毒 用于HSV VZV HBV CMV等感染的治疗 不良反应较多 神经毒性如幻觉 震颤等 常有脑电图异常 胃肠道反应等 四 抗流感病毒药 利巴韦林 神经氨酸酶 血凝素 药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒的NA结合 抑制病毒脱颗粒和扩散 通过抑制病毒从被感染的细胞中释放 从而减少甲型或乙型流感病毒的传播 预防和治疗病毒性流感 最多见不良反应为恶心和呕吐 奥斯他韦 oseltamivir 扎那米韦 zanamivir 可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放 抑制甲型流感病毒 金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺 抗病毒谱也较广 主要用于预防甲型流感病毒的感染 不良反应包括紧张 焦虑 失眠及注意力分散 有时可在老年病人出现幻觉 癫痫 金刚烷胺和金刚乙胺 干扰素是机体细胞在病毒感染或受刺激后 体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质 干扰素有三种 分别由人体白细胞 纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生 目前使用基因工程 五 抗肝炎病毒药物 干扰素干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物 干扰素 是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药 五 抗肝炎病毒药物 干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用 在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用 干扰素能激活宿主细胞的某些酶 降解病毒的mRNA 抑制蛋白的合成 翻译和装配 与利巴韦林联合应用较单用效果更好 干扰素 核苷类抗肝炎病毒药 本类药有拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸 选择性抑制HBVDNA聚合酶 抑制HBVDNA复制和终止DNA链的延长 药物的作用强度依赖于活性三磷酸代谢产物与HBVDNA聚合酶的亲和力及其细胞内半衰期长短 拉米夫定 lamivuding 3TC 在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸 选择性抑制HBVDNA聚合酶 抑制HBVDNA复制和终止DNA链的延长 拉米夫定 lamivuding 3TC 对HBV和HIV病毒感染治疗较好的效果 适用于慢性乙型肝炎患者 年龄16岁或以上 HBVDNA阳性 ALT增高 胆红素低于50 mol L的患者 剂量为100mg d 疗程至少1年 根据应答情况延长用药 直至完成应答后6个月 阿德福韦 adefovirDipivoxil 无环腺嘌呤核苷同系物 口服后为体内酯酶水解 释放出阿德福韦而起作用 适用于HBeAg和HBVDNA阳性 ALT增高的慢性乙肝患者 特别是对拉米夫定耐药的患者 联合拉米夫定 对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者能有效抑制HBVDNA 促进ALT复常 且耐药率更低 恩替卡韦 entecavir 鸟嘌呤核酸同系物 治疗慢性乙型肝炎患者 在细胞内的t1 2为15小时 对HBVDNA的聚合酶和逆转录酶有明显抑制作用 其抑制乙肝病毒的作用较拉米夫定强30 1000倍 第二节抗真菌药AntifungalDrugs 内容提要 抗真菌药抗生素类唑类丙烯胺类嘧啶类 抗真菌药物 antifungalagents 是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物 根据化学结构的不同可分为抗生素类 antibiotic 如两性霉素B 唑类 azole 如酮康唑 丙烯胺类 allylamine 如特比奈芬 嘧啶类 pyrimidine 如氟胞嘧啶等 棘白菌素类 echinocandins 如卡泊芬净等 抗真菌药 两性霉素B amphotericinB 两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性 为广谱抗真菌药 对新生隐球菌 白色念珠菌 芽生菌 荚膜组织胞浆菌 粗球孢子菌 孢子丝菌等有较强抑菌作用 高浓度时有杀菌作用 抗生素类抗真菌药 两性霉素B amphotericinB 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合 从而改变膜通透性 引起真菌细胞内小分子物质 如氨基酸 甘氨酸等 和电解质 特别是钾离子 外渗 导致真菌生长停止或死亡 抗生素类抗真菌药 静脉滴注用于治疗深部真菌感染 真菌性脑膜炎时 除静脉滴注外 还需鞘内注射 如对新生隐球菌病的治愈率为75 死亡率下降25 30 口服仅用于肠道真菌感染 局部应用治疗皮肤 黏膜及眼角膜等表浅部真菌感染 临床应用 较多 常见寒战 发热 头痛 呕吐 厌食 贫血 低血压 低血钾 低血镁 血栓性静脉炎 肝功能损害 肾功能损害等 如事先给予解热镇痛抗炎药 抗组胺药及糖皮质激素 可减少治疗初期寒战 发热反应的发生 应定期进行血尿常规 肝肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量 不良反应 两性霉素脂质体 近年来已有3种供临床使用 脂质体剂型 AmBisome 用脂质体将两性霉素B包裹而成 胶样分散 ABCD 用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包裹脂质体 复合物 ABLC 是脂质体与两性霉素B交织而成 两性霉素脂质体制剂 均能减轻两性霉素B的毒性 尤其是肾脏毒性明显减少 与输液有关的毒性反应如发热 寒战 恶心仍可发生 但发生率要比传统两性霉素B低 抗真菌作用和机制与两性霉素B相似 对念珠菌属的抗菌活性较高 且不易产生耐药性 制霉素主要局部外用治疗皮肤 黏膜浅表真菌感染 口服吸收很少 仅适于肠道白色念珠菌感染 注射给药时制霉素毒性大 故不宜用做注射 局部应用时不良反应少见 口服后可引起暂时性恶心 呕吐 食欲不振 腹泻等胃肠道反应 制霉菌素 nystatin 灰黄霉素杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属 小芽孢菌属和毛菌属 对生长旺盛的真菌起杀灭作用 而对静止状态的真菌只有抑制作用 对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用 可沉积在皮肤 毛发及指 趾 甲的角蛋白前体细胞中 干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管 抑制其有丝分裂 灰黄霉素 grifulvin 灰黄霉素主要用于各种皮肤癣菌的治疗 对头癣疗效较好 指 趾 甲癣疗效较差 常见有头痛 头晕等反应 恶心 呕吐等消化道反应 皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应 临床应用与不良反应 唑类 azoles 抗真菌药可分成咪唑类 imidazoles 和三唑类 triazoles 咪唑类包括 酮康唑 咪康唑 益康唑 克霉唑和联苯苄唑等 酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药 三唑类包括 伊曲康唑 氟康唑和伏立康唑等 可作为治疗深部真菌感染首选药 唑类 azoles 抗真菌药 唑类 azoles 可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成 使真菌细胞膜缺损 增加膜通透性 进而抑制真菌生长或使真菌死亡 作用机制 酮康唑是第一个口服广谱抗真菌药 口服可有效地治疗深部 皮下及浅表真菌感染 亦可局部用药治疗表浅部真菌感染 如与食品 抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服 可降低酮康唑的生物利用度 口服酮康唑不良反应较多 酮康唑 ketoconazole 咪康唑为广谱抗真菌药 口服时生物利用度很低 目前临床主要局部应用治疗阴道 皮肤或指甲的真菌感染 因皮肤和黏膜不易吸收 无明显不良反应 益康唑抗菌谱 抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿 咪康唑 miconazole 益康唑 econazole 克霉唑为广谱抗真菌药 口服不易吸收 血药峰浓度较低 代谢产物大部分由胆汁排出 1 由肾脏排泄 t1 2均为3 5 5 5h 局部用药治疗各种浅部真菌感染 克霉唑 clotrimazole 联苯苄唑抑制24 甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇 也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸 从而双重阻断麦角固醇的合成 使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药 具有广谱高效抗真菌活性 临床用于治疗皮肤癣菌感染 不良反应包括接触性皮炎 一过性轻度皮肤变红 烧灼感 瘙痒感 脱皮及龟裂 联苯苄唑 bifonazole 伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广 体内外抗真菌活性较酮康唑强5 100倍 可有效治疗深部 皮下及浅表真菌感染 已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物 口服吸收良好 生物利用度约55 不良反应发生率低 主要为胃肠道反应 头痛 头昏 低血钾 高血压 水肿和皮肤瘙痒等 伊曲康唑 itraconazole 氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属 念珠菌属和球孢子菌属等作用 是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药 与氟胞嘧啶合用可增强疗效 口服和静脉给药均有效 不良反应发生率低 常见恶心 腹痛 腹泻 胃肠胀气 皮疹等 因氟康唑可能导致胎儿缺陷 禁用于孕妇 氟康唑 fluconazole 伏立康唑为广谱抗真菌药 对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性 抗真菌活性为氟康唑的10 500倍 对多种耐氟康唑 两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用 不良反应主要为胃肠道反应 其发生率较氟康唑低 患者更易耐受 伏立康唑 voriconazole 卡泊芬净 caspofungin 棘白菌素类抗真菌药物 有广谱抗真菌活性 是葡聚糖合成酶抑制剂 能有效抑制 1 3 D 葡聚糖的合成 从而干扰真菌细胞壁的合成 主要用于治疗念珠菌败血症和念珠菌感染 卡泊芬净 caspofungin 作用机制为抑制真菌细胞壁生成 通过非竞争性抑制葡聚糖合成酶 导致真菌细胞生长过程中细胞壁葡聚糖缺乏 渗透压失常而最终产生真菌细胞溶解 在酵母细胞中还见到细胞膜麦角固醇含量减少 稀醇化酶向