中药制剂学.doc

药剂学：研究药物配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的综合性应用技术科学。中药药剂学常用术语：药物与药品：凡用于预防、治疗和诊断疾病的物质称为药物；包括原料药与药品剂型：将原料药加工制成适合于医疗或预防应用的形式，称药物剂型，简称剂型。如汤剂、煎膏剂、散剂等制剂：将药物加工制成具有一定规格，可直接用于临床的药品。玉屏风口服液、阿胶泡腾颗粒剂等调剂：按照医师处方专为某一病人配制，注明用法用量的药剂调配操作。中成药：中药成药的简称，指以中药为原料，在中医理论指导下，按规定的处方和制法大量生产，有特有名称，并标明功能主治、用法用量和规格的药品。处方药和非处方药新药：指未曾在中国境内上市销售的药品我国现存第一部医药经典著作，战国时期黄帝内经开创药剂学。东汉时期神农本草经是现存最早的本草专著，强调根据药物性质需要选择剂型。我国最早的一部药典新修本草；张仲景的伤寒论记载十种剂型。雷公炮炙论也是中国最早的制药专著新辅料的研究特点：一是药辅合一；二是将辅料作为处方的一味药使用。中药剂型选择的基本原则：一、根据防治疾病的需要选择剂型；例如大承气汤在治疗肠梗阻等急腹症中，口服汤剂有效，若制成注射剂应用，则不能呈现促进肠套叠的还纳作用。起效时间不同：静脉注射吸入给药肌内注射皮下注射直肠或舌下给药口服液体制剂口服固体制剂皮肤给药。2、 根据药物本身及其成分的性质选择剂型：例如，黄连的主要成分小檗碱，水中溶解度很小，肌肉注射2-5ml很难达到有效抗菌浓度，且因小檗碱季铵盐结构难以透过肠壁二吸收，因此治疗肠道感染，黄连素以口服给药剂型为佳。3、 根据原方不同剂型的生物药剂学和药动力学特性选择剂型：例如小儿消炎栓，它是以连翘、黄芩等药物制成的复方栓剂，以黄酮为检测指标，静脉注射给药为对照，在家兔体内进行生物利用度研究，结果表明，此栓剂的绝对生物利用度为83%左右，达峰时间为45分钟，峰浓度为每毫升0.235mg。从家兔血药浓度经时变化曲线看出，曲线开始上升陡而快，达到峰值后，曲线缓慢下降。说明次栓剂吸收快，起效迅速，生物利用度高，吸收后的代谢和排泄则较慢，维持有效血药浓度的时间较长，是一种较理想的剂型。4、 根据生产条件和五方便（服用、携带、生产、运输、贮藏方便）的要求选择剂型：对儿童用药尽量做到色美、味香、量宜、效高，并能多种途径给药。可考虑制成口服液剂、微型颗粒剂、滴鼻剂、微型保留灌肠剂、栓剂、注射剂等。药品管理法规：1.GMP药品生产质量管理法规 2.GLP药品非临床研究质量管理规范3. GCP药品临床试验质量管理规范 4.GAP中药生产质量管理规范 5.GSP药品经营质量管理规范1、 制药卫生的概念制药卫生是指药品生产管理的一项重要内容，涉及到药品生产的全过程，在药品生产的各环节，强化制药卫生管理，落实各项制药卫生措施，是确保药品质量的重要手段，也是实施药品生产质量管理规范的具体要求。2、 中药制剂的卫生标准（一）致病菌口服药品每克或每毫升不得检出大肠杆菌（无复检），含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门菌；外用药品每克或每毫升不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌。各类药品检出大肠杆菌或其他致病菌时，均按一次检出结果为准，不再另行抽样复检，该产品则以不合格处理。（二）活螨用于口服、创伤、粘膜和腔道的药品，不得检出活螨（三）细菌和霉菌1. 口服给药制剂（1） 不含中药原粉的制剂细菌 每1g不得超过1000个；每1ml不得超过100个。 霉菌 每1g或每1ml不得超过100个 大肠埃希菌 每1g或每1ml不得检出（2） 含中药原粉的制剂细菌 每1g不得超过10000个；每1ml不得超过500个 霉菌 每1g或每1ml不得超过100个 大肠埃希菌 每1g或每1ml不得检出 大肠杆群 每1g不得超过100个；每1ml不得超过10个（3） 含豆豉、神曲等发酵成分的制剂 细菌 每1g不得超过100000个；每1ml不得超过1000个 霉菌 每1g不得超过500个；每1ml不得超过100个 大肠埃希菌 每1g或每1ml不得检出 大肠杆群 每1g不得超过100个；每1ml不得超过10个2. 局部给药制剂3. 含有动物组织（包括提取物）及动物类原中药粉（蜂蜜、王浆、动物角、阿胶外）的口服给药制剂 每10g或10ml不得检出沙门菌4. 有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准5. 霉变、长螨者 以不合格论6. 中药提取物及辅料 参照相应制剂的微生物限度标准第二节洁净室的卫生与管理应用空气洁净技术精华空气环境的目的有两类：一是以人类保健为目的的空气净化，它根据人的生理特点对空气洁净度提出要求；二是以工业生产为目的的空气净化，它根据生产产品的特点对空气净化度提出要求。制药厂生产车间，根据洁净度的不同，可分为控制区和洁净区。控制区一般要求达到10万级标准，洁净区要求达到1万或100级标准。100级的洁净区一般适于：1万一般适于：10万一般适于：片剂、胶囊剂、丸剂及其他制剂的生产（囗服液，滴眼剂）第3节 灭菌方法与无菌操作灭菌：用物理或化学的方法将所有致病和非致病微生物以及芽孢全部杀死的操作防腐：用物理或化学的方法防止和抑制微生物生长繁殖的操作消毒：用物理或化学的方法将病原微生物杀死的操作F值和F0值F值是为了比较不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。定义是在一定灭菌温度T，给定Z值所产生的灭菌效果，设计的参与温度T0给定Z值所产生的灭菌效果同时相当的时间，单位为min。F=tE10*（T-T0）/zF0值对于热压灭菌法，参比温度为121，参比微生物选择嗜热脂肪芽孢杆菌，其Z值为10，此时得到的F值称为F0值。用公式表示F0=tE10*（T-121）/10物理灭菌法1. 干热灭菌法（火焰灭菌法、干热空气灭菌法）2. 湿热灭菌法（热压灭菌法、流通蒸气灭菌法与煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法）影响湿热灭菌法的因素 微生物的种类和数量、药物及介质的性质、蒸汽的性质、灭菌的时间3. 紫外线灭菌法4. 微波灭菌法滤过除菌法的主要除菌器是微孔薄膜滤器、垂熔玻璃滤器和砂滤棒微孔薄膜滤器 0.025um-14um第4节 防腐与防虫防腐剂理想的防腐剂应符合：用量少，无毒性和刺激性；溶解度能达到有效抑菌浓度；抑菌谱广，能抑制多种微生物生长繁殖；性质稳定，不与制剂中的其它成分起反应，对pH值和温度变化的适应性较强，贮存时也不改变性状；无特殊的不良气味和味道。常用的防腐剂：1.苯甲酸与苯甲酸钠 2.对羟基苯甲酸酯类（泥泊金类） 3.山梨酸 4.乙醇 5.酚类及其衍生物 6.季铵盐类 7.脱水醋酸 8.其他：30%以上的甘油、0.5%薄荷油。粉碎是指借机械力将大块固体物质碎成规定细度的操作过程，也可是借助其他方法将固体药物碎成微粉的操作。其目的为：1.增加药物的表面积，促进药物的溶解和释放，提高药物的生物利用度 2.便于调剂和服用 3.加速中药中有效成分的浸出或溶出 4.为制备多种剂型奠定基础，如混悬液、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂等粉碎的方法:(一)干粉粉碎：1.混合粉碎（串粉粉碎、串油粉碎、蒸罐粉碎） 2.单独粉碎（2） 湿法粉碎，如水飞法 （三）低温粉碎 （四）超细粉碎筛析：筛析是固体粉末的分离技术；是筛选粉末粒度或混合粉末的工具6种规格粉末：最粗粉：指全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉：指全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉：指全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉：指全部通过五号筛，但混有能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉：指全部通过六号筛，但混有能通过七号筛不少于95%的粉末。极细粉：指全部通过八号筛，但混有能通过九号筛不少于95%的粉末。混合的原则：1.组分药物比例量（等量递增法） 2.组分药物的密度 3.其他散剂系指中药或中药提取物经粉碎、均匀混合制成的粉末状制剂。特点：表面积大、易分散、奏效快。散剂的工艺流程：中药粉碎过筛混合分剂量质量检查包装1. 中药粉碎与过筛 2.药粉的混合（打底套色、等量递增） 3.散剂的分剂量（重量法、容量法） 4.包装与贮存两种或更多药物经混合后有时出现湿润或液化现象称为低共熔现象。其发生与药物品种及所用比例量有关对可形成低共熔混合物的散剂的配制，应根据形成低共熔混合物后对药理作用的影响，以及处方中所含其他固体成分数量的多少而定，一般有以下几种情况中药浸提过程包括浸润、渗透、解吸、溶解、扩散等相互联系的阶段。1.浸润与渗透阶段溶剂接触药材后首先附着于药材表面使之润湿，而后借助液体静压力和毛细管的作用，渗透进入药材细胞组织内。溶剂能否使药材表面润湿，与溶剂性质和药材性质及附着层的特性有关。如果药材与溶剂之间的附着力大于溶剂分子间的内聚力，则药材易被润湿。植物性药材中含有较多带极性基团的物质，如纤维素、蛋白质、糖类等，一般易被极性溶剂润湿。若药材中含有阻碍其润湿的成分，则应作适当处理后再浸提。例如含脂肪油较多的药材须先行脱脂处理，再以水或乙醇浸提。在溶剂中加入适量表面活性剂也有利于药材被润湿。2.解吸与溶解阶段在干燥药材中，药物成分沉积在细胞内或被细胞组织吸附。溶剂渗透进入细胞后，必须首先解除这种吸附作用（即解吸）。已经解吸的各种成分遵循“相似相溶”规律溶解于溶剂中，即为溶解阶段。加热提取或在溶剂中加入适量的酸、碱、表面活性剂等，可增加某些有效成分的溶解度，有助于有效成分的解吸与溶解。随着溶液浓度逐渐增大，渗透压增高，溶剂继续向细胞内透入，部分细胞壁膨胀破裂，为已溶解的成分向外扩散创造了有利条件。3.浸出成分的扩散阶段当溶剂溶解大量药物成分后，细胞内溶液浓度显著增高，使细胞内外出现浓度差和渗透压差。细胞外侧纯溶剂或稀溶液向细胞内渗透，细胞内高浓度溶液中的溶质不断地向周围低浓度方向扩散，至细胞内外浓度相等、渗透压平衡时，扩散终止。因此，浓度差是渗透或扩散的推动力。中药提取液的分离：沉降分离法、离心分离法、滤过分离法滤过的机制：一是过筛作用；二是深层滤过浸出药剂的含义与特点浸出制剂:用适当的浸出溶剂和方法，从动植物药材中浸出有效成分，经适当精制与浓缩得到的供内服或外用的一类制剂。浸出药剂具备以下特点：一、体现方药各种成分的综合疗效与特点 二、减少服用量 三、部分浸出药剂可作其他制剂的原料汤剂的制备与影响质量因素：。中药品种。饮片炮制：按处方要求对药材依法炮制。中药粒径：药材粒径越小，成分浸出率愈高。煎药器具： 可用砂锅、不锈钢锅、搪瓷锅进行制备，也可用自动煎药机。煎药火候：先用武 火使药液沸腾，再改为小火保持微沸状态。煎煮用水：最好采用经过净化和软化的饮用水，以减少杂质混入。水量一般为加水浸过药面2cm。煎煮次数。煎煮时间：多数药 材在煎煮前应加冷水浸泡适。特殊中药的处理中药合剂：合剂系指中药用水或其他溶剂，采用适宜方法提取制成的内服液体制剂。煎膏剂：煎膏剂系指中药加水煎煮，去渣浓缩后，加糖或蜂蜜制成的稠厚状半流体剂型。炼糖的目的：使糖的晶粒熔融、去除水分、净化杂质、杀死微生物。炼糖的方法！浸出药剂的质量控制：一、防止长霉发酵 二、防止浑浊沉淀 三、延缓水解作用 浸出药剂的质量检查：中药质量、制备方法、外观检查、鉴别与鉴定、含量测定液体药剂常用的溶剂：水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液状石蜡、肉豆蔻酸异丙酯表面活性剂：微粒间、液滴间与空气三者的各相间互相讯在着复杂的表面或界面关系，常见的如液-气、液-液、液-固、气-固之间的接触面上会产生一定的表面张力或界面张力。凡能显著降低两相间表面张力（或界面张力）的物质，称为表面活性剂。常用的表面活性剂：（1） 阴离子型表面活性剂：肥皂类、硫酸化物、磺酸化物 （二）阳离子型表面活性剂 （三）两性离子型表面活性剂：卵磷脂、合成的两性离子型表面活性剂 （四）非离子型表面活性剂：脂肪酸山梨坦类（司盘类W/O型乳化剂）、聚山梨酯类（吐温类O/W型乳化剂）、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物胶束：表面活性剂水溶液达到一定浓度后，浓度再增大，对表面张力的降低作用不大。因表面层表面活性剂已基本饱和，当浓度继续增加时，主要是溶液内部浓度增加。表面活性剂分子的疏水部分与水的亲和力较小，当浓度较大时疏水部分相互吸引、缔合在一起，形成缔合体，这种缔合体称为胶团或胶束。开始形成胶束时溶液的浓度称为临界胶束浓度（CMC）表面活性剂亲水亲油的强弱，可以用亲水亲油平衡值（HLB）表示，15-18增溶剂；13-16去污剂；8-16O/W乳化剂；7-9为润湿剂与铺展剂；3-8w/o乳化剂；0.8-3消泡剂。表面活性剂毒性大小：阳离子型阴离子型非离子型。溶血作用的顺序：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯聚山梨酯类。聚山梨酯类溶血作用的顺序：聚山梨酯-20聚山梨酯-60聚山梨酯-40聚山梨酯-80。昙点:对于一些聚氧乙烯类非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，致使其在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液由清变浊或分层，这一现象称为起昙，此温度称为昙点。溶胀过程：高分子溶液溶解首先要经过溶胀过程。溶胀是指水分子渗入到高分子化合物间的空隙中，与高分子中的亲水基団发生水化作用而使体积膨胀，结果使高分子空隙间充满了水分子。这一过程称为有限溶胀。由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子间的作用力，溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。注射剂：中药注射剂系指药物经提取、纯化制成的专供注入机体内的一种无菌制剂。特点：1.药效迅速，作用可靠 2.适用于不宜口服给药的药物 3.适用于不宜口服液给药的病人 4.可使药物发挥定位定向的局部作用。热原：是指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，广义的热源包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热源及化学性热原等，药剂学上的“热原”通常是指细菌性热原，是微生物的代谢产物或尸体，注射后能引起特殊的致热反应。热原的性质：水溶性、耐热性、滤过率、不发挥性、其他性质：强酸强碱强氧化剂易破坏除去注射剂热原的方法：一、除去药液或溶剂中热原的方法（吸附法、离子交换法、凝胶滤过法、超滤法、反渗透法）二、除去容器或用具上热原的方法（高温法、酸碱法）影响乳剂稳定性的因素：1. 乳化剂的性质与用量 2. 分散相的浓度与乳滴大小 3. 黏度与温度。乳剂不稳定的现象：分层、絮凝、转相、破裂、酸败。注射用水就用重蒸馏法制备注射用非水溶剂：油、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇（PEG）注射剂的附加剂 一、增加主要溶解度的附加剂：聚山梨酯-80（吐温-80）、胆汁（0.5%-1.0%）、甘油、其他助溶剂二、帮助主要混悬或乳化的附加剂3、 防止主要氧化的附加剂（抗氧剂、惰性气体、金属络合剂）4、 抑制微生物增殖的附加剂5、 调整pH值的附加剂6、 减轻疼痛的附加剂（苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇、盐酸利多卡因）7、 调整渗透压的附加剂除去注射剂原液中鞣质的方法一般中药提取纯化方法制成的中药注射用原液，都不易将鞣质除尽，配制成注射液成品后经灭菌，就可能产生沉淀，影响注射液的澄明度。同时，鞣质与蛋白质可形成不溶性的鞣酸蛋白，当含有一定量鞣质的注射液肌内注射后，肌体的局部组织就会形成硬块，导致刺激疼痛。除鞣质的方法：明胶沉淀法、醇溶液调pH法、聚酰胺吸附法、其他方法（酸性水溶液沉淀法、超滤法、铅盐沉淀法）外用膏剂含义：外用膏剂系指采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。分类：软膏剂、硬膏剂（膏药、贴膏剂）特点：易涂布、易粘贴于皮肤表面、粘膜、创面，起保护创面、润滑皮肤和局部治疗 作用，有的可以透过皮肤或黏膜起全身治疗作用。影响经皮吸收的因素：（一）皮肤条件：皮肤的部分，吸收部分透过能力：耳廓后部腹股沟颅顶盖脚背前下臂足底；皮肤的状况；皮肤的温度和湿度（2） 药物性质 （三）基质性质：基质的种类、基质的pH值、基质对药物的亲和力、基质对皮肤水合作用 （四）附加剂：表面活性剂、渗透促进剂 （五）其他：药物浓度、用药面积、应用次数。软膏剂：系指药物、中药细粉、中药提取物与适宜基质混合制成的半固体外用剂型。软膏剂常用的基质：油性基质：油脂类（动物油、植物油、氢化植物油）；类脂类（羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、虫白蜡）；烃类（凡士林、固体石蜡、液体石蜡）乳剂型基质：O/W型乳化剂；W/O型乳化剂水溶性基质贴膏剂系指中药提取物、中药或化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤贴敷，可产生局部或全身性作用的一类片状外用制剂，包括橡胶膏剂、巴布膏剂和贴剂等橡胶膏剂系指中药提取物化学药物与橡胶等基质混匀后，涂布与背衬材料上成的贴膏剂，包含：不含药的如橡皮膏；含药的如伤湿止痛膏。组成：膏料层、背衬材料、膏面覆盖物胶囊剂系指将中药用适宜方法加工后，加入辅料填充与空胶囊或密封于软质胶囊中制成的固体制剂。分类：硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊制备空胶囊添加辅料以保证质量，明胶增加空胶囊的坚韧性和可塑性空胶囊使用于：对光敏感的药物软胶囊囊材的组成主要是胶料、增塑剂、附加剂和水。软胶囊大小的选择？丸剂：系指中药细粉或中药提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球剂型，主要供内服。丸剂的特点：1.传统的丸剂作用迟缓，多用于慢性病的治疗2. 某些新型丸剂可用于急救3. 可缓和某些药物的毒副作用4. 可减缓某些药物成分的挥散5. 丸剂的缺点丸剂的分类：1. 根据赋形剂分类：水丸、蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、糊丸、蜡丸2. 根据制法分类：泛制丸、塑制丸、滴制丸蜂蜜的炼制：1. 嫩蜜：将蜂蜜加热至105-115，使含水量为17%-20%，相对密度为1.35左右，色泽无明显变化，稍有黏性。嫩蜜适合于含较多油脂、黏液质、胶质、糖、淀粉、动物组织等黏性较强的中药制丸。2. 中蜜：又称炼蜜，是将嫩蜜继续加热，温度达到116-118，使含水量为14%-16%，相对密度为1.37左右，出现浅黄色有色泽的翻腾的均匀细气泡，用手捻有黏性，当两手指分开时无白丝出现。中蜜适合于黏性中等的中药制丸，大部分蜜丸采用中蜜制丸。3. 老蜜：将中蜜继续加热，温度达到119-122，含水量在10%以下，相对密度为1.4左右，出现红棕色色泽较大气泡，手捻之甚黏，当两手指分开出现长白丝，滴入水中成珠状。老蜜黏合力很强，适合于黏性差的矿物性和纤维性中药制丸，否则丸剂表面粗糙，不滋润。颗粒剂：系指中药提取物与适合的辅料或中药细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂。特点：保持汤剂吸收较快、作用迅速的优点，克服了汤剂临用时煎煮不便、服用量大、易霉变等缺点，适于工业生产，质量稳定，剂量较小，服用、携带、贮藏、运输均较方便。l 泡腾颗粒的制备：腾颗粒是由药物与泡腾崩解剂制成，遇水即产生二氧化碳气体，使药液产生气泡而呈泡腾状态的颗粒剂。由于酸、碱中和反应产生二氧化碳，使颗粒快速崩散，具速溶性。同时，二氧化碳溶于水后呈酸眭，能刺激味蕾，因而可达到矫味的作用，若再配以芳香剂和甜味剂等，可得到碳酸饮料的风味。常用作泡腾崩解剂的有机酸有枸橼酸或酒石酸等，弱碱常用碳酸钠或碳酸氢钠等。其制法为将处方药料按水溶颗粒提取、纯化得清膏或干膏细粉，分成二份，一份中加入有机酸及其他适量辅料制成酸性颗粒，干燥备用；另一份中加入弱碱及其他适量辅料制成碱性颗粒，干燥备用。再将两种干颗粒混合均匀，整粒，包装即得。应严格控制干燥颗粒中的水分，以免服用前酸碱发生反应。1.片剂的含义中药片剂系指中药提取物、中药提取物加中药细粉或中药细粉与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的剂型，分为提纯片、浸膏片、半浸膏片和全粉片。2.片剂的特点优点：通常片剂的溶出度及生物利用度较丸剂好；剂量准确，片剂内药物含量差异较小；质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；医学|教育|网搜集整理服用、携带、运输等较方便；机械化生产，产量大，成本低，卫生标准容易达到。缺点：片剂中需加入若干赋形剂，并经过压缩成型，溶出速度较散剂及胶囊剂慢，有时