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第十三章利尿药Diuretics 主讲 陈长中博士南阳师范学院化学与制药工程学院 药理学Pharmacology 1 利尿药的概念尿液生成的机理及利尿药的作用原理 第一节 分类及药物 第二节 高效利尿药呋塞米中效利尿药氢氯噻嗪低效利尿药氨苯蝶啶 螺内酯 内容提要 2 利尿药 直接作用于肾脏 增加水和电解质 Na Cl K Ca2 Mg2 排泄 使尿量增加的药物 临床上用于各种原因引起的水肿 也可用于高血压 尿路结石等非水肿性疾病的治疗 利尿药的概念 3 肾脏解剖图 4 肾小球滤过 原尿 肾小管和集合管的重吸收肾小管和集合管的分泌 终尿 尿的生成过程 第一节利尿药作用的生理学和药理学基础 5 一 肾小球的滤过 180L 1 2L 动脉血 入球小动脉 肾小球 出球小动脉 肾血管外毛细血管 静脉 静脉血 滤过 血浆中一部分水 无机盐 葡萄糖 尿素 原尿中的大部分水 一部分无机盐 全部葡萄糖 肾小囊 肾小管 原尿 终尿 重吸收 严重心衰或休克时 发挥利尿作用 氨茶碱 多巴胺 6 近曲小管 髓袢 集合管 皮质 二 肾小管和集合管的重吸收 远曲小管 髓质 肾小球 终尿通往输尿管 7 1 近曲小管 重吸收原尿中60 70 的Na 水 Cl 被动重吸收 Na 经被动转运 Na H 交换至上皮细胞 再经Na 泵主动转移至组织间液 8 近曲小管的离子转运 因以下各段对Na H2O重吸收有代偿性增加 HCO3 排出增加易致代谢性酸中毒 近曲小管不是利尿药产生利尿作用的主要部位 碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺 CA 碳酸酐酶 ATP Na K ATP酶 弱效利尿 9 2 髓袢降支细段 该段上皮细胞对水通透 对Na 和尿素不通透 尿液流经此段至髓袢底部 管腔内渗透压逐渐升高 10 3 髓袢升支粗段 重吸收原尿中的30 35 的Na 不伴水的重吸收 存在Na K 2Cl 同向转运蛋白 Na 泵是同向转运的驱动力 K 形成再循环 Ca2 Mg2 可从细胞旁道重吸收 11 髓袢升支粗段的离子转运 S 同向转运蛋白 离子通道 12 肾对尿液的稀释和浓缩 肾对尿液的稀释功能 当尿液流向肾皮质时 管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗 直至形成无溶质的净水 肾对尿液的浓缩功能 由于NaCl等重吸收到组织间液 形成肾髓质高渗区 低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时 在抗利尿激素ADH 加压素 的影响下 水被重吸收 使尿液浓缩 13 髓袢升支粗段 影响肾对尿液的稀释和浓缩 Ca2 Mg2 K 高渗髓质 高渗 髓质 皮质 低渗 ADH 14 髓袢升支粗段的离子转运 呋塞米 强效利尿 肾的稀释功能肾的浓缩功能 15 近曲小管 降支 髓袢 升支粗段 远曲小管 集合管 髄质 等渗 低渗 H2O H2O H H 16 4 远曲小管 重吸收原尿中的5 10 的Na 存在Na Cl 同向转运蛋白 将Na Cl 同向转运至细胞内 对水几乎不通透 进一步稀释尿液 Ca2 在甲状旁腺激素 PTH 调节下 经钙通道至细胞内 再经Na Ca2 交换转运到细胞间液 17 远曲小管初段的离子转运 噻嗪类 中效利尿 18 5 集合管 重吸收滤液中2 5 的Na 主细胞 K Na 交换A型插入细胞 H Na 交换 受醛固酮的调节 促进H Na 交换 促进Na 通道转运蛋白合成 促进Na 向细胞内转运 激活Na 泵 促进K Na 交换 只有在抗利尿激素存在下 集合管才对水通透 通过水通道蛋白 19 5 集合管 低效利尿 20 三 利尿药的分类 高效利尿药 作用于髓袢升支粗段 干扰Na K 2Cl 同向转运 常用药物 呋噻米 布美它尼 拖拉塞米 依他尼酸 阿佐塞米等 中效利尿药 低效利尿药 作用于远曲小管 抑制Na Cl 同向转运 主要的药物有噻嗪类 氢氯噻嗪等 和噻嗪样利尿药 氯噻酮 吲哒帕胺等 作用于远曲小管末端和集合管 抑制K Na 交换而产生弱的利尿作用 包括Na 通道阻滞药 氨苯蝶啶 阿米洛利 和醛固酮受体拮抗药 螺内酯 抑制近曲小管碳酸酐酶 乙酰唑胺 21 利尿药作用部位 高效 中效 低效 低效 低效 22 一 高效利尿药 第二节影响电解质转运的利尿药 呋噻米 速尿 布美它尼 作用强 毒性小 托拉塞米依他尼酸 毒性大 少用 阿佐塞米吡咯他尼 23 作用快而短暂 口服约30分钟起效 1 2小时达高峰 作用维持约6 8小时 静脉注射约5 10分钟起效 0 5 1 5小时达高峰 维持4 6小时 t1 2约1h 肝肾功能不全时可达10h 血浆蛋白结合率大 个体差异大 呋塞米 Furosemide 呋喃苯胺酸 速尿 药动学 24 呋塞米 药理作用与机制 作用于Na K 2Cl 同向转运蛋白 抑制NaCl的重吸收 使尿液的稀释功能受到抑制 使尿液的浓缩功能受到抑制 尿中H 及K 排出增加 致低血钾及低盐综合征 Cl 的排出大于Na 的排出 易致低氯性碱中毒 尿中Mg2 排出增加 产生低镁血症 较少发生低钙血症 1 利尿作用 迅速 强大而短暂 25 2 扩血管作用 扩张小动脉 增加肾血流量 肾衰时尤明显 扩张小静脉 减轻心脏负荷 减轻肺水肿 呋塞米 药理作用与机制 26 严重水肿 因易引起电解质紊乱 用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿 急性肺水肿和脑水肿 静注呋塞米扩张静脉 降低心脏负荷 消除左心衰竭 用于急性肺水肿 能使血液浓缩 血浆渗透压增高 有利于消除脑水肿 呋塞米 临床应用 27 急性肾功能衰竭 增加肾血流量 对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用 加速有毒物质的排泄 用于苯巴比妥 水杨酸类 溴化物等急性中毒的解毒 呋塞米 临床应用 28 呋塞米 不良反应 水电解质紊乱 可引起低血容量 低血钾 低血钠 低血镁 低氯性碱血症等 低血钾最常见 要注意及时补充钾 镁 耳毒性 表现为眩晕 耳鸣 听力减退及暂时性耳聋 应避免与其他可导致耳聋的药物 如氨基糖苷类 合用 高尿酸血症 呋塞米和尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统 减少尿酸的排泄 并能增强近曲小管对尿酸的重吸收 其他 胃肠道反应 白细胞 血小板减少 过敏反应等 29 呋塞米与药物相互作用 增加强心苷对心脏的毒性与氨基糖苷类合用可加重耳毒性与第一 二代头孢菌素合用 加重肾毒性与阿司匹林 双香豆素等合用竞争血浆蛋白易致出血与糖皮质激素合用易致低血钾 31 起效快 作用强 毒性低 用量小 扩张血管增加肾血流量 改善肺循环 排钾作用小于呋塞米 同类药物还有托拉塞米 布美他尼bumetanide 丁苯氧酸 32 二 中效利尿药 2 噻嗪样利尿药氯噻酮 吲达帕胺等无噻嗪环结构 但其作用及作用机制与上相似 称噻嗪样作用利尿药 1 噻嗪类利尿药 氯噻嗪 氢氯噻嗪 氢氟噻嗪 苄氟噻嗪 环戊噻嗪 33 1 噻嗪类利尿药 口服吸收良好 在体内不被代谢 大部分以原形从肾排出 与血浆蛋白结合率高 苄氟噻嗪 三氯噻嗪 环戊噻嗪脂溶性较大 氯噻嗪脂溶性低 口服吸收不良 氢氯噻嗪是临床较常用的利尿药 药动学 34 噻嗪类利尿药 药理作用 1 利尿作用中等强度利尿作用远曲小管近端 干扰Na Cl 同向转运系统影响尿的稀释功能而利尿 不影响尿的浓缩过程轻度抑制碳酸酐酶 抑制H Na 交换促进K 排出 致低血钾促进Mg2 排出 致低血镁促进Ca2 重吸收 产生高钙血症 35 2 降压作用用药早期 利尿作用引起血容量下降而降压 长期用药 通过排钠作用 降低血管对儿茶酚胺的敏感性发挥降压作用 还可诱导动脉壁产生肌肽 前列腺素等扩血管物质 松弛血管平滑肌 但作用较弱 噻嗪类利尿药 药理作用 36 3 抗尿崩症尿崩症是由于抗利尿激素 ADH 分泌不足 中枢性或垂体性尿崩症 或肾脏对ADH反应缺陷 又称肾性尿崩症 而引起的症候群 其特点是多尿 烦渴 低比重尿和低渗尿抑制磷酸二酯酶 使水通透性增加 噻嗪类利尿药 药理作用 37 噻嗪类利尿药 临床应用 1 水肿 是轻中度心源性水肿首选利尿药 肾性水肿肾功能损害较轻者效果较好 肾功能不全者慎用 对肝性水肿与螺内酯合用效果好 但易致血氨升高 2 高血压 单用治疗轻度高血压 也可作为基础降压药 与其他降压药合用治疗中 重度高血压 减少后者的剂量 减少副作用3 尿崩症 轻型 减少尿崩患者的尿量 重型疗效差 4 其他 高尿钙症和骨质疏松 38 噻嗪类利尿药 不良反应 1 电解质紊乱 低血钾 低血钠 低血氯 其中低血钾较常见 与强心苷类或氢化可的松合用应及时补钾 还引起高血氨 肝硬化患者慎用 2 高尿酸血症和高尿素氮血症 噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制 较少尿酸的排出 痛风患者慎用 3 降低肾小球滤过率 加重肾功能不全 禁用于严重肾功能不全者 39 4 高血糖 糖尿病患者慎用 5 脂质代谢紊乱 男性尤为明显 6 过敏反应 粒细胞及血小板减少 与磺胺类有交叉过敏反应 噻嗪类利尿药 不良反应 40 2 噻嗪样利尿药 氯噻酮chlortalidone利尿强度与氢氯噻嗪相当 但维持时间长 对碳酸酐酶抑制作用强 可致畸胎 还可引起男性性功能减弱 吲达帕胺indapamide利尿作用较氢氯噻嗪强 丢钾作用弱 对糖耐量及血脂无影响 是相对安全 不良反应较少的中效利尿药 41 三 低效利尿药 醛固酮受体拮抗药 螺内酯 作用于远曲小管远端和集合管 Na 通道阻滞药 氨苯蝶啶 阿米洛利 阻断Na 通道 减少Na 的重吸收 近曲小管碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺 42 有明显的首关效应和肝肠循环 血浆蛋白结合率高 代谢产物仍有活性 极少从尿中排出 作用弱 起效慢而维持久 属留钾性利尿剂 药动学 螺内酯spironolactone 安体舒通 43 利尿作用较弱 较少单用 常与丢钾利尿药合用 用于伴醛固酮升高的顽固性水肿 如充血性心力衰竭 肝硬化腹水及肾病综合症 螺内酯 作用与用途 螺内酯结构与醛固酮相似 与醛固酮竞争受体 拮抗醛固酮的排钾保钠作用 促进Na 和水的排出 减少K 的排出 44 螺内酯 不良反应 1 高血钾 常表现为嗜睡 嫉妒疲乏 心率减慢及心率失常等 2 胃肠道反应 消化道溃疡患者禁用 3 中枢神经系统反应4 性激素样作用5 其他 口渴 皮疹 粒细胞缺乏及肌痉挛 45 氨苯蝶啶 阿米洛利 二者结构不同但作用相同 作用于远曲小管远端及集合管上的Na 通道 阻滞Na 的再吸收 抑制K Na 交换 使Na 和水排出增加 同时伴有血钾升高 单用疗效较差 常与噻嗪类合用 疗效较好 作用和用途 46 常见消化系统症状 长期服用可引起高血钾症 氨苯蝶啶可致叶酸缺乏 肝硬化患者服用后可发生巨幼红细胞性贫血 不良反应 氨苯蝶啶 阿米洛利 47 乙酰唑胺acetazolamide 作用于近曲小管 抑制碳酸酐酶 临床较少作为利尿药用 抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶 减少房水和脑脊液的生成 降低眼内压 用于青光眼和脑水肿的治疗 作用及机制 嗜睡 面部和四肢麻木感 低血钾 代谢性酸中毒 并易形成肾结石 肝 肾功能不全患者慎用 不良反应 48 药物 抑制Na K 2Cl 共同转运系统 髓袢升支粗段 呋噻米布美他尼依他尼酸 噻嗪类吲哒帕胺 远曲小管近端 螺内酯氨苯喋啶阿米洛利 远曲小管及集合管 竞争醛固酮受体或阻滞Na 通道 抑制K Na 交换 抑制Na Cl 共同转运系统 主要作用部位 作用机制 49 50 四 临床应用原则 1 心源性水肿 轻 中度宜选用噻嗪类 重症选用高效利尿药 注意补钾或加服留钾利尿药 2 肾源性水肿 急性肾炎水肿 低钠膳食 卧床休息慢性肾炎水肿 补充血蛋白及限食氯化钠 重度水肿加服氢氯噻嗪并补充钾盐 无效时改用高效利尿药并补钾 51 3 肝性水肿 宜先用醛固酮受体拮抗剂 螺内酯 和氨苯蝶啶 疗效不佳时 合用噻嗪类或高效利尿药 4 急性肺水肿和脑水肿 静注呋塞米等高效利尿药减轻心脏负荷 消除肺水肿 但对伴有心源性休克的患者禁用 对脑水肿与甘露醇合用 可明显降低颅内压 临床应用原则 52 临床应用原则 5 急性肾衰竭 急性肾衰早期应用高效利尿药 通过利尿及增加肾血流量及流速而防止肾小管萎缩和坏死 急性肾衰少尿期 噻嗪类严重肾衰 无尿期 禁用高效类 53 第三节渗透性利尿药 具备如下特点 药理作用主要依赖于药物分子在溶液中产生的渗透压 多采用大剂量静脉注射给药 除葡萄糖外 大多在体内不易被代谢 以原形从肾小球滤过 不易被肾小管再吸收 提高血浆及肾小管腔渗透压 产生渗透性利尿作用 脱水药 dehydrantagents 又称渗透性利尿药 osmoticdiuretics 代表药有甘露醇 山梨醇 高渗葡萄糖等 54 甘露醇mannitol 药理作用 1 脱水作用 迅速提高血浆渗透压 使组织间液水分向血浆转移 2 利尿作用 增加血容量 肾小球滤过率减少髓袢升支对Na Cl 重吸收 干扰髓质高渗的形