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溃疡性结肠炎的合理用药 CompanyLogo 2 溃疡性结肠炎 ulcerativecolitis UC 是结肠粘膜层和粘膜下层连续性炎症 疾病通常先累及直肠 逐渐向全结肠蔓延 炎症性肠病 IBD 克罗恩病 Crohn sdisease CD 可累及全消化道 为非连续性全层炎症 最常累及部位为末端回肠 结肠和肛周 一组特发性的慢性肠道炎症 以慢性 反复复发为其特征 实用内科学第13版人民卫生出版社 炎症性肠病 世界胃肠组织全球指南 2009 CompanyLogo 3 全球发病率 可编辑 中国目前无大规模的IBD流行病学报道 但随着生活水平的提高 人们饮食习惯的变化 亚洲特别是中国IBD患病人数逐年上升 4 为什么要重视溃疡性结肠炎 发病高峰在20 40岁可能的病因包括 基因异常 家族聚集性 种族差异 慢性感染 环境因素 细菌 病毒 食物抗原 自身免疫异常10 15 患者并发其他症状易出现药物抵抗长期用药 病情反复肠癌风险显著增加 病因不明 青壮年为主 并发症多 治疗敏感性差异大 经济 精神负担重 生活质量下降 CompanyLogo 5 溃疡性结肠炎的治疗 CompanyLogo 6 世界胃肠组织全球指南 炎症性肠病 2009 CompanyLogo 7 世界胃肠组织全球指南 炎症性肠病 2009 可编辑 左半结肠型 全结肠型 直肠结肠型 轻 中 重度 急性关节症 10 15 结节性红斑 10 15 虹膜炎 葡萄膜炎 5 15 原发性硬化性胆管炎 2 7 慢性血便 贫血 腹痛 体重下降 磺胺过敏 激素依赖 激素抵抗 免疫抑制剂不耐受 UC复发很常见 诱导缓解后 70 的活动期患者于1年内复发 8 世界胃肠组织全球指南 炎症性肠病 2009 CompanyLogo 9 溃疡性结肠炎的治疗 CompanyLogo 10 5 氨基水杨酸类 5 ASA 治疗UC的一线药物 轻 中度UC的诱导缓解 活动期 治疗所有病人的维持缓解 缓解期 治疗种类 柳氮磺吡啶 美沙拉嗪 奥沙拉嗪 巴柳氮口服剂型 直肠栓剂 5 ASA SP 肠道微生物 肠道碱性环境 柳氮磺吡啶 SASP 抑制前列腺素 白介素等炎症因子 阻碍叶酸合成 导致叶酸缺乏 CompanyLogo 11 纳入对象 满足truelove witts诊断标准的轻 中度活动期UC患者 年龄不限 纳入研究 21RCTs 共2124例患者 研究时间 1981 2005 口服5 ASA的疗效评价 CompanyLogo 12 口服5 ASAvs 安慰剂 临床症状诱导缓解率 5 ASA n 498 安慰剂 n 243 诱导缓解人数 100 200 300 400 OR 0 53 0 36 0 79 5 ASA组 n 622安慰剂 n 270 5 ASA 安慰剂 CompanyLogo 13 口服5 ASAvs 安慰剂 临床症状 内镜下炎症维持缓解率 5 ASA n 268 安慰剂 n 121 100 200 OR 0 67 0 47 0 95 5 ASA组 n 467安慰剂 n 180 5 ASA 安慰剂 300 400 维持缓解人数 CompanyLogo 14 5 ASAvs 柳氮磺吡啶 临床症状诱导缓解失败率 CompanyLogo 15 5 ASAvs 柳氮磺吡啶 不良反应发生率 可编辑 2019 12 31 16 5 ASA在诱导完全缓解 临床缓解和好转上明显优于安慰剂 5 ASA疗效上有优于柳氮磺吡啶的趋势 但在统计学上无显著性差异 而安全性显著优于柳氮磺吡啶 柳氮磺吡啶裂解产生的磺胺可引起下述不良反应 过敏 叶酸缺乏 骨髓抑制 男性不育等 考虑治疗相关成本和临床治疗受益 目前不推荐5 ASA完全替代柳氮磺吡啶治疗 CompanyLogo 17 直肠给予5 ASAvs 糖皮质激素 症状改善 CompanyLogo 18 直肠5 ASAvs 口服5 ASA 症状改善 直肠5 ASA在诱导缓解上明显优于直肠激素灌肠 直肠5 ASA与口服5 ASA在促进症状改善上无显著差异 CompanyLogo 19 5 ASA类药物 CompanyLogo 20 5 ASA类药物 口服5 ASA 美沙拉嗪 与柳氮磺吡啶疗效上无显著性差异 但基于柳氮磺吡啶裂解出的磺胺成分所引起的不良反应 在经济情况允许的条件下 可优先考虑美沙拉嗪作为轻 中度UC患者的治疗首选 若病变部位在远端结肠或直肠 可联合局部5 ASA灌肠治疗 促进局部病变的改善 针对柳氮磺吡啶的不良反应 应在给药同时加服叶酸片 并饭后服用 注意多饮水 CompanyLogo 21 糖皮质激素 通常显著抑制炎症和快速缓解症状在UC急性发作期且对足够剂量的5 ASA无反应时有使用指征 缓解期无作用副作用 长期 限制了使用给药途径取决于疾病的部位和严重程度 经静脉 氢化可的松 甲强龙 口服 强的松 强的松龙 布地奈德 地塞米松 经直肠 灌肠剂 栓剂等 世界胃肠组织全球指南 炎症性肠病 2009 CompanyLogo 22 糖皮质激素抗炎机制 CompanyLogo 23 糖皮质激素治疗中 重度活动期UC具有一定优势 CompanyLogo 24 糖皮质激素被证明对IBD有益 这些药物只能短期用于诱导缓解 与西方国家一样 在亚洲 糖皮质激素可以用于同样的临床病因和IBD患者 注意事项亦相同 在有结核或其他感染性疾病的地区 激素的应用需要特别谨慎 CompanyLogo 25 对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见 2007 CompanyLogo 26 2019 12 31 27 糖皮质激素不良反应 库兴综合症 骨质疏松 诱发加重感染 高血压 高血糖 皮肤变薄 精神症状 免疫抑制 对UC患者影响 肠壁穿孔风险 继发骨折 推荐补充钙剂 VitD 创伤不易愈合 肠粘膜不易修复 增加抑郁或情绪不稳定 CompanyLogo 28 糖皮质激素 中 重度活动性UC患者建议选用糖皮质激素 氢化可的松300mg d ivgtt 或甲强龙40mg d ivgtt 静脉控制症状后改为口服强的松30 40mg d1 2周左右开始减量 每周减5mg减至20mg以下每周减2 5mg直至停药 糖皮质激素可能掩盖重度UC患者肠穿孔 腹膜炎的症状 因此应密切监测患者临床指标的变化 另外 为预防糖皮质激素所致不良反应 可同时加用预防骨质疏松药及抑酸剂 并密切监测患者血压血糖指标 CompanyLogo 29 可编辑 激素依赖与激素抵抗 激素依赖 Steroiddependent 激素抵抗 Steroidresistance 30 激素依赖与激素抵抗 下一步治疗策略 免疫抑制剂 手术 CompanyLogo 31 免疫抑制剂 推荐6 巯基嘌呤 硫唑嘌呤 环孢素A用于激素治疗失败的重症UC患者 CompanyLogo 32 硫唑嘌呤 AZA 与6 巯基嘌呤 6 MP AZA在体内生成6 MP 后者干扰嘌呤代谢的所有环节 产生细胞毒作用 在免疫反应的后期可阻止淋巴细胞释放巨噬细胞制动因子而抑制局部组织的炎症反应 故也具有抗炎活性在UC主要用于部分顽固病例和维持缓解起效较慢 通常在治疗后2 3个月开始起效 因此如需作为维持缓解治疗 应尽早开始给药推荐剂量为2 4mg kg d毒性小 治疗指数高 不需监测血药浓度 但仍应密切监测肝肾功 血常规等 CompanyLogo 33 可编辑 2019 12 31 对于使用5 ASA类或激素治疗失败的UC患者 AZA可能是一种有效维持缓解的药物 127例患者接受AZA治疗其中11例不良反应 3例发生急性胰腺炎 5例发生明显的骨髓抑制 34 环孢素A CsA CompanyLogo 35 有限的证据证明CsA治疗重度UC优于传统治疗 特别是快速控制活动期UC急性症状 长期疗效不确切 且CsA相关肾损害长期使用更显著 CompanyLogo 36 环孢素A CsA 常用剂量 5 10mg kg d 血药浓度监测为主 不良反应 呈剂量依赖性 剂量降低后减退很常见 1 10 高脂血症 震颤头痛 高血压 肾功能障碍 常见 1 100 厌食 高尿酸血 高钾血症 低血镁 感觉异常 恶心呕吐腹痛腹泻 牙龈增生 肝功能障碍 多毛症 肌肉抽筋 肌痛 相互作用 环孢素为CYP3A4及多药转运P 糖蛋白的抑制剂 CompanyLogo 37 生物制剂 英夫利昔单抗 Infliximab IFX 阿达木单抗 adalimumab 赛妥珠单抗 certolizumab 被美国FDA批准用于治疗对标准药物无足够反应的中重度CD 而IFX推荐用于激素难治性中重度UC CompanyLogo 38 可编辑 2019 12 31 对于难治性中重度UC患者 IFX在诱导临床症状 内镜下炎症缓解 提高临床应答 促进粘膜修复以及减少短期内行结肠切除术上优于使用糖皮质激素和 或免疫抑制剂 研究显示未出现严重不良反应 但仍应注意其潜在的过敏反应和诱发加重感染 39 英夫利昔单抗 IFX 静脉滴注 1 初始剂量 一次5mg kg 第2周和第6周再分别给药1次 2 维持剂量 一次5mg kg 每隔8周1次 疗效不佳者 可将每次剂量增加到10mg kg 注意事项 世界胃肠组织全球指南 炎症性肠病 2009 CompanyLogo 40 案例分析一 患者女 58岁 因 大便带血3年 加重伴腹痛2年 复发7 月 入院 现病史 患者入院3年前 无明显诱因大便表面带血 鲜红色 约10ml 大便次数无明显变化 无腹痛腹泻 无发热 反复用中药西药治疗 具体不详 无缓解 2年前 大便带血增多 与粪便混合 便秘带白色粘液分泌物 大便次数增多 每天4 5次 排便前 排便时伴下腹痛 于我院行肠镜检查结果示 溃疡 予药物长期治疗 具体不详 经治疗后未再解血便及粘液便 一直服药治疗至6月前 自行停药8天 后再次出现血便 带粘液 大便次数增加至每天2 3次 继续服原有药物无缓解 5月前再次于当地行肠镜检查 结果不详 自诉为 糜烂 治疗不详 仍未缓解 血便逐渐加重至今 每天4 5次 1 月前于我院门诊行肠镜示 距肛15cm以下粘膜血管纹理消失 带囊消失 粘膜结节样改变 可见纵行溃疡形成 表面附着白色粘稠分泌物 距肛5cm可见可疑瘘口形成 其内可见气泡冒出 内镜诊断直肠结节样改变伴溃疡形成 入院诊断 溃疡性结肠炎 慢性复发型 中度活动期 CompanyLogo 41 Q1 不同程度UC患者如何选用合理药物 直肠或口服5 ASA口服或静脉GCS直肠GCs 直肠或口服5 ASA直肠GCS 直肠或口服5 ASA直肠GCS 口服或静脉GCS AZA或6 MP或IFX或CsA 维持缓解期UC 口服或直肠5 ASA 口服AZA或6 MP CompanyLogo 42 初始治疗方案 柳氮磺吡啶肠溶片1gbidpo 氢化可的松注射液50mg NS50mlbid保留灌肠叶酸片5mgtidpo CompanyLogo 43 Q2 确立给药方案后如何进行疗效评估 D5肠镜活检提示 粘膜重度慢性炎症 活动 伴糜烂并见隐窝脓肿形成 杯状细胞减少 符合溃疡性结肠炎改变 请结合临床情况考虑 完善诊断 溃疡性结肠炎 慢性复发性 左半结肠型 中度活动期 5 ASA类药物疗效不显著 且患者病情加重 此时考虑如何更改给药方案 CompanyLogo 44 更改给药方案 入院5天 换用强的松片30mgqdpo 入院9天 加用多糖铁复合物150mgqdpo 患者拒绝输血 CompanyLogo 45 Q3 与用药有关的安全性问题 糖皮质激素 CompanyLogo 46 换用口服激素后的疗效观察 减量 氢化可的松灌肠bid qd强的松片25mgqdpo CompanyLogo 47 Q4 用药教育与随访要求 患者于入院第18天好转出院 出院后给予维持缓解治疗出院带药 强的松片25mgqdpo 柳氮磺胺吡啶肠溶片1gbidpo 叶酸片5mgtidpo 埃索美拉唑肠溶片40mgqdpo 碳酸钙D3片1片qdpo 用药教育 强的松每周减量5mg 减至20mg后每周减量2 5mg直至停药 柳氮磺吡啶肠溶片饭后服用 避免胃肠道刺激 且注意多饮水 保持高尿流量 避免辛辣刺激食物 宜少渣清淡饮食随访要求 出院后3个月复查肠镜每个月复查血常规 肝肾功 电解质 C 反应蛋白 血沉 维持疗程 CompanyLogo 48 案例分析二 病史摘要 患者女 53岁 2年前无明显诱因出现腹痛 腹泻 多为粘液便 偶带血 3 4次 d 腹痛为阵发性脐周痛 便后减轻 病初服用 诺氟沙星 泻立停 症状可缓解 后再服用上述药物效果则不佳 大便每日10余次 当地医院肠镜检查提示 溃疡性结肠炎 左半结肠型 活检病理证实溃疡性结肠炎 给予口服柳氮磺吡啶片剂中药灌肠 具体用药不详 等治疗1个月 并口服强的松40mg d 逐渐减量 当强的松减至15mg d时上述症状再次加重 于当地医院按溃疡性结肠炎给予巴柳氮钠胶囊治疗2周 排解脓血便4 5次 d 腹痛明显 行肠镜检查 溃疡性结肠炎 左半结肠 血常规正常 血沉28mm h 查体 体重50kg 左下腹压痛阳性 其余体征 诊断 溃疡性结肠炎 慢性复发型 中度 左半结肠 活动期 激素依赖型 CompanyLogo 49 给药方案评价 强的松片40mgqdpo 美沙拉秦缓释颗粒1gtidpo 该患者已有柳氮磺吡啶和激素的用药史 激素减量后复发 提示可能已产生激素抵抗或依赖 再次给予强的松及美沙拉嗪不能取得更好的治疗效果 对于以往使用过激素的患者 应使用GCS静脉给药 快速诱导缓解 如效果仍不理想 可进一步考虑使用免疫抑制剂如环孢素A治疗 本患者出现激素依赖 可能需要AZA