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骨代谢血清标志物 1 骨质疏松症的定义 WHO1999 世界卫生组织 骨质疏松症是全身骨量降低 骨组织微结构退化 导致骨脆性增加 极易造成骨折的一种疾病 正常的骨骼是由皮质骨和支状骨构造而成的 疏松的骨骼 2 正常骨骨质疏松骨 骨质疏松症的定义 NIH2001 以骨强度受损导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病 骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征 NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosis JAMA285 2001 785 95 3 老龄化人口增多 骨质疏松病人也日益增多 ConsensusDevelopmentConference 1993 Source IMSData 1998 骨折风险 女性 40 50 男性 13 22 Source Johnell Kanis 2004 OsteoporosInt Sep8 骨质疏松 严重的健康疾病 4 Source 1NOFHomepage www nof org 2Boggs 2002 DecisionResource Inc 骨质疏松症 骨质疏松症是一种静态疾病 发生骨折前的一些非特异性症状常常被忽视 如腰背痛大多数病例是在骨折后被诊断的 相关的并发症大多为骨折 这一点极大地提高了医疗费用 早期诊断能够帮助减少医疗经费 骨质疏松症是一个全球问题 随着人口数量和人均寿命的增加这个问题越来越严重 根据WHO的显示 骨质疏松症是继心血管疾病后第二大医疗问题 医疗费用 5 防治骨质疏松症预防骨折 治疗高血脂预防心肌梗塞 治疗高血压预防中风 医学界已将这三种疾病放在同样重要位置 6 ChronicObstructivePulmonaryDiseaseSource LippunerK etal OsteoporosisInt1997 7 414 25 骨质疏松相关病人与其他病 COPD stroke 心梗 乳癌 相比 卧床时间更久 骨质疏松卧床时间更久 7 骨质疏松症诊断 骨密度 BoneMineralDensity BMD WHO IOF推荐的诊断标准 mean 2 5SD中国的标准 mean 2SD为骨质疏松血清标志物辅助诊断 8 骨质疏松症的分类原发性绝经后 高骨转换 骨破坏增加为主老年性 低骨转换 骨形成减少为主继发性特发性破骨细胞活性 骨吸收 发病基础 各种原因成骨细胞活性 骨形成 9 血清标志物检测 分类骨转换评价指标与骨转化有关的激素 意义代谢性骨病的辅助诊断判断骨转换状态 指导骨质疏松治疗方案选择及疗效判断治疗依从性监测50 以上患者是在治疗过程中不能坚持治疗 骨标志物提供了一个相当有价值的管理病人的方法 10 绝经 60岁 绝经期骨质疏松 65岁 骨吸收抑制剂 骨形成促进剂 基础治疗 钙剂 维生素D 原发性骨质疏松药物选择原则 老年骨质疏松 年龄 Source OsteoporosisandActiveVitaminD 1996 EularPublishers Basle 骨转换率 正常 低下 增高 11 NDCHealthStudy PoorPersistenceevenwithWeeklyPrescriptions 每日vs每周服用双磷酸盐类药物所有病人 10 2002 10 2003 坚持治疗病人的比例 EttingerM etal ArthritisRheum 2004 50 suppl S513 S514 Abstract1325 Dataonfile Reference 161 040 Hoffmann LaRocheInc Nutley NJ07110 骨质疏松药物治疗依从性差 12 骨吸收标志物在治疗开始后3个月就可以提供治疗成功的信息 13 一 骨转换指标评价骨形成标志骨吸收标志 14 一 骨形成标志血清骨碱性磷酸酶 BALP 血清骨钙素 Osteicalcin OC 或BoneGlaprotein BGP 血清 型原胶原肽 P1NP与P1CP 15 血清骨碱性磷酸酶 BALP BALP成骨细胞分泌 反映成骨细胞活性 临床意义 骨软化症 甲状腺机能亢进症 甲状旁腺机能亢进症 骨转移癌 畸形性骨炎等 骨折与高转换的骨质疏松症 BALP改变与尿HOP呈正相关BALP作为骨转移癌 病程与疗效判断 16 血清骨钙素 Osteicalcin OC 或BoneGlaprotein BGP 生化与生理特点骨中最丰富的非胶原蛋白 占15 20 88Aa组成 分子量112000成骨细胞分泌 标志成骨细胞的活性 成牙质细胞 肥大软骨细胞也可产生 血小板也含有 完整的BGP来自成骨细胞分泌到细胞外的为成熟的BGP 大部分进入基质 小部分进入血液循环维持正常骨矿化 抑制异常羟基磷灰石结晶形成 17 BGP合成的影响因素BGP的羟基化必须有VitK参与24 25 OH 2D3促进BGP的合成和储存1 25 OH 2D3促进合成和分泌BGP的作PTH可刺激BGP的合成和分泌 18 血BGP检测的影响因素昼夜节律 午夜后出现高峰随后逐渐降低 至中午后又逐渐升高峰值与低值相差大约10 30 肾功能 BGP 钙离子可鳌合BGP 需要EDTA抗凝血其他 酒精 月经 季节等血中骨钙素来源 成骨细胞产生 骨吸收 19 临床意义骨更新的敏感指标 反映骨形成与骨吸收甲状旁腺机能亢进 畸形性骨炎 甲状腺功能亢进 骨折 成骨不全 佝偻病及废用者 可 高骨转换的骨质疏松症 老年性骨质疏松症可轻度 绝经后骨质疏松有各种不同变化 若显著 雌激素治疗2 8周下降50 以上血清BGP 长期用糖皮质激素 肝病 甲状腺功能减退者 甲状旁腺功能减退者及孕妇 20 RaloxifeneSERM治疗后骨钙素浓度降低 骨转换指标 骨钙素 的变化与髋部骨折的风险相关 RR 相对风险 patientweregroupedintertiles tertile1 RR 0 37 forosteocalcinwiththelowestosteocalcinconcentrationshoweda60 riskreductionforfuturefractures Source Bjarnasonetal 2001 OsteoporosInt Click 个月后的血清骨钙素 CISBioInternationalisadistributorforNordicBioscience s OC水平下降与骨折风险的关系 21 1型前胶原延长肽 totalP1NP 90 的骨基质是由I型胶原质组成的 I型原骨胶原有N 氨基 和C 羧基 延长端 在前胶原转变为胶原纤维质期间 它们被特异的蛋白酶去除 继而形成骨基质 每合成一个胶原分子 就会有一个分子的PINP产生 因而PINP I型原骨胶原 N端前肽 成了I型胶原质沉积的特异性标志物 也因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物 在I型纤维原细胞构造期间 PINP被释放入细胞内部 最终进入血液 22 生理特点 型原胶由成骨细胞合成 反映骨形成及 型原胶合成速率的特异指标 可以被肝吸收 受肝功能改变而影响含有N 和C 端各一条延长肽 P1NP和P1CP检测P1NP或P1CP可反映成骨细胞活动状态P1NP或PICP也可来自软组织与皮肤 反映成纤维细胞增殖理论上P1NP P1CP 实际上P1CP清除率比P1NP快 与骨形成呈正相关 23 临床意义病理状态骨病 骨肿瘤特别是前列腺癌骨转移的患者 畸形性骨炎 高转换骨质疏松 其它疾病 肝脏疾病 P1CP 酒精中毒 肺纤维化 腹部外科手术后1周至2个月内有2个明显的峰值雌激素治疗6个月P1CP值可降低30 老年性骨质疏松症P1CP变化不显著 24 生理状态儿童发育期血清P1CP 妊娠后3个月可增高2倍 直至4岁后迅速 昼夜节律 凌晨几点 约0 3点 达峰值最低值在下午相隔8h分别取血测量PICP最大波动可达4倍 25 TotalP1NP是合成治疗和抗再吸收治疗的灵敏监测指标 合成治疗 用Teriparatide治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150 的增加 总P1NP增加超过40 就表明合成治疗是成功的 抗再吸收治疗 用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降 骨形成标志物下降 表明骨转换正常 这个治疗是成功的 对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降 总P1NP下降超过40 就表明抗再吸收治疗是成功的 26 激素替代治疗 HRT P1NP降低 P1NP OrionDiagnostics decreasedby 40 after6monthsduringHRTtherapyinthisstudyaminimumdecreaseof21 inP1NPvaluesisneededtoreflectatruebiologicalchange leastsignificantchange LSC P1NPalongwithosteocalcin Immunotopics California showedthegreatestresponseratetoHRT time weeks courseofpercentagechangeinP1NPfrombaselineintheHRTtreatedgroup n 11 Thesolidlinerepresentsmeanchange Click Source Hannonetal 1998 JBoneMineRes 27 二 骨吸收标志尿钙尿羟脯氨酸 HYP或HOP 羟赖氨酸 GHYL 抗酒石酸酸性磷酸酶 TRAP 型胶原吡啶交联物及末端肽吡啶啉 Pyr 和脱氧吡啶啉 D Pyr 其它 羟赖氨酸糖苷 BSP 型胶原 1链螺旋区肽 28 2019 12 31 29 尿钙 临床意义 尿钙反映体内钙与骨代谢的状况也是骨吸收变化的指标 尿钙有两种方法 24小时尿钙排量 250mg d 20 50岁随年龄 而 绝经后妇女有 趋势 特别是骨质疏松患者有 趋势 但均在正常范围尿Ca Cr 可测骨代谢的钙排出量 代表性强 30 尿羟脯氨酸 HYP或HOP HOP占胶原总Aa13 14 骨骼 肌肉与皮肤等含有 胶原降解而产生的HOP大部分经过肾小管重吸收 10 HOP短肽经肾脏排泄 临床意义 反映骨更新的指标 缺乏特异性病理 HOP 绝经后骨质疏松症 甲亢 甲旁亢 畸形性骨炎 骨转移癌等 HOP 甲状腺机能低下 侏儒症老年性骨质疏松症HOP变化不显著 31 非病理 受饮食影响较大 收集24h尿之前 应进素食2 3天昼夜节律 峰值在早晨 检测24h影响不大肝功能不全者尿HOP 肾功能不全者尿HOP 32 尿羟赖氨酸 GHYL 反映骨吸收的较敏感 较特异性指标 半乳糖苷及半乳糖苷 葡萄糖苷2种糖苷形式 糖苷GHYL不再被重新利用与降解 尿中GHYL80 是糖苷形式的 临床意义不受饮食影响不受肝功能影响老年性骨质疏松症可能升高 33 抗酒石酸酸性磷酸酶 TRAP 生理特点破骨细胞释放降解骨基质 反映破骨细胞状态也可由巨噬细胞 Gaucher细胞 红细胞 血小板等释放 临床意义TRAP 高转换率的骨质疏松患者 原发性甲状旁腺功能亢进 慢性肾功能不全 畸形性骨炎 骨转移癌 卵巢切除术后老年性骨质疏松症TRAP增高不显著 34 吡啶啉 Pyr 和脱氧吡啶啉 D Pyr 生理及生化特性成熟的胶原含有吡啶啉交联物 胶原降解后则产生吡啶啉交联物 羟赖氨酰吡啶啉 Pyr 及赖氨酰吡啶啉 D Pyr Pyr存在于骨骼 软骨 牙质 肌腱 肌肉 韧带等全身的 型胶原中D Pyr只存在于骨骼 牙质的 型胶原中 具有很好的特异性Pyr D Pyr产生后直接进入血液不经肝脏降解直接排入尿中Pyr D Pyr结构稳定 35 吡啶啉 Pyr 和脱氧吡啶啉 D Pyr D Pyr是反映骨吸收的较敏感与特异性指标 但需要HPLC方法检测 临床意义绝经后骨质疏松症 甲旁亢 畸形性骨炎 骨转移癌 老年性骨质疏松症增高不显著 36 型胶原末端交联肽 wangjundun 37 生理及生化特性骨重建过程中I型胶原降解后释放入血的片断从肾脏排出是 型胶原分子末端与吡啶啉的交联物 羧基末端交联肽 CTX 及氨基末端交联肽 NTX 2种只来源于细胞外的胶原纤维 非新合成 38 生理及生化特性与吡啶啉结合的短肽的氨基酸顺序与 型胶原中的胶原分子一致 由尿和骨中提取的NTX具有相同的免疫源性与组成 特异性较CTX佳CTX与NTX结构稳定 尤其是NTX检测方法 RIA ELISA 化学发光 尿与血均可测定 39 临床意义绝经后骨质疏松症 甲旁亢 畸形性骨炎 骨转移癌 老年性骨质疏松症增高不显著 40 抗再吸收治疗 用双膦酸盐治疗的病人在开始治疗后3周即可显示 CrossLaps浓度明显降低 治疗突然停止 therapystop 反应了不依从病人状态 CrossLaps增加 有反应患者 responder CrossLaps维持在一个低浓度 相应地没有反应或没有治疗的病人维持在基础浓度 CrossLaps是一个对抗吸收治疗敏感的指标 41 在检测基础值后1 3 6 9 12 18 24个月检测Alendronate治疗的妇女血清 CrossLaps浓度 有效结果的最小临界值用虚线表示 低于这条线的是治疗成功者 而BMD结果必须高于临界线 由图中可见 骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降 而BMD在两年后仍然显示不一致的结果 LSC 最小有意义变化 LSC是有效结果的最低要求 双磷酸盐治疗BMD无明显变化 交联肽显著变化 42 17postmenopausalwomentreatedwith1mgEstradiol 50 gNorethisteron 1000mgcalciumdaily LSC LSC HRT BMDresponse Source Christgauetal Bone2000 26 505 511 直至2年后BMD无明确变化 HRT治疗6个月BMD无明显变化 交联肽显示变化 Click 43 钙剂治疗对 CrossLaps的作用 Fasting Ca0 2g Ca1g Fasting pre menopausal Fasting post menopausal Ca0 2g pre menopausal Ca0 2g post menopausal Ca1g pre menopausal Ca1g post menopausal CrossLapsshowsdosedependentreductionhoursafterCalciumintakeinwomenmanystudieshaveshownthepositiveeffectsofCalciumandVitaminDintakeespeciallyinelderlypeople MeanChangefromBaseline inserum CrossLaps Source Zikanetal 2001 CalcifTissueInt44 Click 44 P1NP OrionDiagnostics CrossLaps NordicBioscience Osteocalcin BrahmsDiagnostics reductionunderIbandronateBisphosphonateTherapy Click Source Stepanetal 2003 Bone33 P1NP CrossLapsandOsteocalcinsignificantlydecreaseunderIbandronatetherapythereductioninBoneMarkerswasaccompaniedbyanincreaseinBMD IbandronatetherapyIbandronatewasgivenintravenouslyevery3monthss PTH 血清甲状旁腺激素s ALP 血清碱性磷酸酶s OC 血清骨钙素s CTX 血清羧基端交联肽s P1NP 型胶原氨基端延长肽 45 总体上 尿液以及血清标志物相关性良好1血清标志物检测变异性更低Eastelletal 2000 对于血清及其尿液中的骨重吸收标志物的研究表明 2 血清中NTX的长期研究中 CV约为7 5 而尿液中NTX的长期研究中 CV为15 6 1 PeichlP etal ClinBiochem 2001 34 131 139 2 EastellR etal JBoneMinerRes 2000