脓毒症的规范治疗及最新进展.ppt

重症医学科徐立勇2019 03 28 脓毒症的规范治疗及最新进展 项目编号 2019 03 10 039 渝 临床急诊杂志 2018 19 9 567 588 脓毒症发生率高 脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题 全球每年脓毒症患病人数超过1900万 其中有600万患者死亡 病死率超过1 4 存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍 据国外流行病学调查显示 脓毒症的病死率已经超过心肌梗死 成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因 近年来 尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步 脓毒症的病死率仍居高不下 脓毒症治疗花费高 医疗资源消耗大 严重影响人类的生活质量 已经对人类健康造成巨大威胁 流行病学 脓毒症的定义及诊断方法脓毒症的机体反应机制脓毒症的规范治疗及新进展 什么是脓毒症 古代脓毒症 Sepsis 腐烂 和疾病 死亡有关 现代脓毒症自1991年到现在经历了3个版本 Sepsis1 0 1991 Sepsis2 0 2001 Sepsis3 0 2014 韦伯大辞典 Sepsis1 0 infection SIRS Chest1992Jun 101 6 1644 55 Sepsis1 0 1991年美国胸科医师协会和美国危重病医学会 ACCP SCCM 定义脓毒症为感染等引起的全身炎症反应 SIRS 并制定了SIRS的诊断标准 当脓毒症患者出现器官功能障碍时则定义为严重脓毒症 SevereSepsis 非特异性损伤引起的临床反应 满足 2条标准 体温 T 38 Cor90bpm呼吸 20bpm白细胞计数 12 000 mm3或10 严重脓毒症 脓毒症 器官功能障碍 脓毒症 SIRS 可疑或明确的感染 脓毒性休克 严重感染导致的循环衰竭 表现为经充分液体复苏仍不能纠正的组织低灌注和低血压 Sepsis1 0 由于Sepsis1 0缺乏特异性和敏感性 不能反应器官功能损害 2001年美国危重病医学会等多个学会联席会议对脓毒症的诊断标准进行修订 提出了包括20余条临床症状和体征评估指标构成的诊断标准 即Sepsis2 0 Sepsis2 0 IntensiveCareMed 2003Apr 29 4 530 8 Epub2003Mar28 Sepsis2 0 Sepsis1 0基础上 2条诊断标准 包括一般指标 炎症反应参数 血流动力学参数 器官功能障碍指标 组织灌注参数 诊断过于复杂 对患者预后的预测价值不高 未得到临床认可和应用 应用广泛的仍是Sepsis1 0 Sepsis2 0 该标准过于复杂 且缺乏充分的研究基础和科学研究证据支持 并未得到临床认可和应用 由于脓毒症的定义和诊断标准不统一 导致目前全世界范围内对其预后和诊断存在混乱 从2014年美国重症医学会联合欧洲重症医学会开始组织了重症医学 感染的病理生理研究及流行病学专业等各个领域的19位专家 进行了相关讨论 经过病历资料分析 文献评阅及专家投票的方式达成了共识 并于2016年美国重症医学年会公布了新的关于脓毒症和感染性休克的定义和诊断标准 Sepsis3 0定义 脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍 脓毒性休克 感染性休克 指脓毒症患者尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压 需要使用升压药物维持平均动脉压65mmHg以上 血乳酸2mmol L以上 诊断标准 Sepsis 感染 SOFA评分 2 Sepsis3 0 Sepsis3 0 Sepsis3 0 在本次更新中取消了原有的严重脓毒症的诊断 换言之只有引起器官功能不全的感染才能诊断脓毒症 脓毒症就是之前诊断标准中的严重脓毒症 同时诊断标准中包括了可疑存在的感染 即虽然没有明确的感染灶 但患者不明原因出现器官功能不全 一定要考虑脓毒症 并立即予以适时恰当的治疗和监测 与之前诊断标准不同 最新脓毒症的定义主要强调了器官功能不全的概念 专家组经过统计分析比较SIRS的诊断标准 SOFA的评分标准和多器官功能衰竭的评分标准 发现SOFA评分改变 2分用来评价脓毒症的特异性和敏感性最好 也最简便 考虑由于SOFA评分需要一定的化验结果 可能会错失最佳的诊断和治疗时机 为了能够及时于床旁识别ICU外的患者是否存在脓毒症 提出了qSOFA quickSOFA 的评分方法 包括三条 呼吸频率 22次 分 收缩压 100mmHg 意识状态改变 GCS 15分 符合其中的2条就需要进入脓毒症的诊治流程 脓毒症的定义及诊断方法脓毒症的机体反应机制脓毒症的规范治疗及新进展 脓毒症的机体反应机制 脓毒症实际上就是机体对损伤的反应已经从有益走向有害 从保护走向破坏 是一个失调的状态 脓毒症的先决条件是感染诱发的 其作用机制是机体早期以制衡过度炎症反应 保护机体为目的的免疫调节 但严重感染却在后续的病程中使机体代偿机制失败 引起了失调的反应导致器官功能不全 陷入脓毒症的标志 严重的感染不但造成更多的细菌毒素和代谢产物释放 也使机体陷入更严重的内环境紊乱TNF IL 1 IL 6等这些被认为是最重要的促炎细胞素 几乎能被所有类型细胞释放 在严重免疫抑制和感染状态下 所有被全身炎症反应推动的病理学变化和器官衰竭不但不会缓解 反而更加恶化直至患者死亡 病原微生物 免疫稳态失衡 病原微生物清除障碍 重要脏器功能损伤 衰竭 脓毒症发病机制 促炎 抗炎介质瀑布样释放 促炎与抗炎示意图 促炎机制抗炎机制 正常状态 SIRS状态 CARS状态 MARS状态 脓毒症 Compensatedanti inflammatoryResponsesyndrome mixedanti inflammatoryResponsesyndrome SystemicinflammatoryResponsesyndrome 脓毒症 细胞因子 细胞凋亡 促炎细胞因子IL 1 IL 6 TNF 抗炎细胞因子IL 10 TNF R1 淋巴细胞胸腺 脾 骨髓肠组织 粒细胞 休克细胞凋亡 免疫抑制 继发感染 氧自由基实质性器官坏死肺 肝 细菌内毒素移位 MODS MOF 恢复 恢复 死亡 依赖于脓毒症打击的严重程度 脓毒症的定义及诊断方法脓毒症的机体反应机制脓毒症的规范治疗及新进展 根据2016SSC指南 2018中国脓毒症 脓毒性休克急诊治疗指南 脓毒症的治疗 一 病因治疗 抗感染治疗 研究表明 脓毒症或脓毒性休克 抗生素应用每延误1小时 存活率就会降低7 6 可见 尽早使用抗生素至关重要 1 抗生素什么时候用 2 怎么用 3 用多长时间 一 病因治疗 抗感染治疗 在识别脓毒症或者脓毒性休克后1h内尽快启动静脉抗生素使用 如果留取标本不会延误抗生素使用应在使用抗生素之前留取标本培养 标本来源包括血液 脑脊液 尿液 伤口 呼吸道分泌物及其他体液 能够采到的任何标本 如果预计留取标本时间超过45分钟 则不应该为了留取标本延误抗生素使用 1 抗生素什么时候用 一 病因治疗 控制感染 初始经验性抗感染治疗方案 覆盖所有可能致病菌的单药或联合治疗 验性抗生素的使用需要考虑的因素很多 包括患者感染部位 合并症 慢性基础疾病 体内植入物 免疫抑制 近期感染病史 特殊病原体定植 近三月内使用过的抗生素等 此外 还要了解患者感染所处在的场所 如社区还是医院 当地病原体流行特征等等 2 怎么用 一 病因治疗 控制感染 如何合理进行经验性抗感染治疗 1 结合宿主情况随着广谱抗生素在临床的广泛应用 因宿主感染耐药菌而治疗失败的情况越来越多见目前常见的耐药菌株主要有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 的细菌 耐万古霉素金黄色葡萄球菌 VRSA 耐万古霉素肠球菌 VRE 多耐或泛耐药的鲍曼不动杆菌 CR AB 和多耐或泛耐药的铜绿假单胞菌 MDR PDR PA 研究显示 宿主感染多重耐药菌的风险主要为 3个月内住院接受过抗生素治疗或住院时间大于2d 长期在医疗或护理机构住院 接受家庭注射治疗 包括抗生素治疗 或家庭伤口护理 30d内接受长期透析治疗 家庭成员携带有多重耐药菌及应用免疫抑制剂治疗 一 病因治疗 控制感染 如何合理进行经验性抗感染治疗 2 结合感染部位脓毒症和脓毒性休克的感染源控制原则是感染部位的快速诊断和及时处理 常见的感染按照部位有呼吸道感染 腹腔内感染 血源感染 尿路感染及颅内感染等 呼吸道感染 社区获得性肺炎 CAP 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 军团杆菌 肺炎支原体 肺炎衣原体和病毒 医院获得性肺炎 HAP 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌和MRSA等 腹腔内感染 常见的需氧菌为大肠埃希菌 粪肠球菌和克雷伯杆菌 常见的厌氧菌为脆弱拟杆菌 消化链球菌属等 血源感染 凝固酶阴性的葡萄菌属 金黄色葡萄球菌 假丝酵母菌属和革兰阴性杆菌 尿路感染 大肠埃希菌 由于大多数脓毒症或脓毒性休克患者或多或少存在免疫抑制 初始的抗生素必须足够广谱 通常情况下使用广谱碳青霉烯 美罗培南 泰能 或青霉素 内酰胺酶抑制剂的联合药物 哌拉西林他唑巴坦 存在MRSA感染的危险因素时 可考虑使用万古 替考拉宁 或其他抗MRSA的抗生素 军团菌感染的高危风险的患者还可加入大环内酯类或氟喹诺酮类 一 病因治疗 控制感染 对于导致脓毒症和脓毒性休克的大多数严重感染 使用抗生素治疗7 10 每日评估抗生素降阶梯治疗的可能 建议检测降钙素原 PCT 水平 为辅助手段指导脓毒症患者抗菌药物疗程 一 病因治疗 控制感染 对易于清除的感染灶 包括腹腔内脓肿 胃肠道穿孔 胆管炎 胆囊炎 肾盂肾炎伴梗阻或脓肿 肠缺血 坏死性软组织感染和其他深部间隙感染 如脓胸或严重的关节内感染 应在初始复苏后尽快控制感染灶 一般诊断后不超过6 12h 当血管内植入装置为疑似感染源时 拔除导管可能是有益的 对于感染性休克 补液是关键何时补 补多少 补液终点 补哪种液体 二 支持治疗 液体复苏 二 支持治疗 液体复苏 2001年Rivers等提出的早期目标导向治疗 earlygoal directedtherapy EGDT 方案在脓毒症治疗史上具有里程碑式的意义 EGDT目标CVP8 12cmH20MAP 65mmHgScvO2 70 尿量 0 5ml kg h 在此基础上提出了脓毒症 感染性休克的6小时集束化治疗方针 2012版 3小时完成项目 监测乳酸水平 应用抗生素前获得血培养标本 使用合适的广谱抗生素 存在低血压或乳酸 4 0mmol L应积极的液体复苏 推荐剂量晶体液30ml kg 6小时完成项目 初始液体复苏无效的应加用血管活性药物维持平均动脉压 65mmHg 充分液体复苏后仍存在低血压和乳酸 4 0mmol L的进行CVP和ScvO2监测 维持CVP 8mmHg Scv02 70 初始乳酸不正常的患者应复查乳酸情况 前负荷 泵功能 氧供 氧耗 组织灌注 二 支持治疗 液体复苏 2015年SSC针对2012年的指南中提出的6小时集束化治疗也进行了更新 3小时必须完成项目 监测乳酸水平 在应用抗生素前留取血培养 应用广谱抗生素 对于低血压或乳酸水平 4mmol L的患者早期充分液体复苏 推荐剂量晶体液30ml kg 6小时必须完成项目 对初始液体复苏治疗无反应的低血压应用血管活性药物维持平均动脉压 65mmHg 充分液体复苏后仍存在低血压和乳酸 4 0mmol L 应重新评估容量状态及组织灌注指标 并记录相应发现 评估方法包括 由有资质的医生重复进行针对性体格检查 在初始液体复苏治疗后 包括生命体征 心肺 毛细血管再充盈时间 脉搏及皮肤或获得以下2项指标 测定CVP 测定ScvO2 床旁心血管超声检查 通过被动抬腿试验或液体负荷试验动态评估液体反应性 如果初始乳酸水平升高 应重新评估 二 支持治疗 液体复苏 SSC指南推荐 低血压或乳酸 4mmol L给予30ml kg的晶体液进行目标复苏然而临床实际情况液体超负荷常见 液体超负荷会增加死亡风险 比如 急性心衰 急性肺水肿 腹腔间室综合征等 因此 脓毒症治疗指南 SSC2016版 建议无组织低灌注证据的情况下 对脓毒症使用限制性液体策略 二 支持治疗 液体复苏 如何才能做到补液不多不少 1 及早发现液体超负荷2 主诉 胸闷 气喘 查体 湿罗音 3 被动抬腿试验 PLR 4 床边胸片5 床边超声 二 支持治疗 液体复苏 被动抬腿试验 PLR 操作流程 二 支持治疗 液体复苏 1 推荐进行补液试验 如果血流动力学指标持续改善 则可以继续输注液体 2 对于脓毒症及脓毒性休克患者 在早期液体复苏及随后的血容量扩充时 推荐选择晶体液 强推荐 中等证据质量 3 对于脓毒症或脓毒性休克患者 建议使用平衡液或者生理盐水进行液体复苏 弱推荐 低证据质量 4 在早期复苏及随后的血容量扩充阶段 当需要大量的晶体液时 建议可以加用白蛋白 弱推荐 低证据质量 5 对于脓毒症或脓毒性休克患者 不建议使用羟乙基淀粉进行血容量扩充 强推荐 高证据质量 6 对于脓毒症或脓毒性休克患者的复苏 建议使用晶体液而非明胶 弱推荐 低证据质量 二 支持治疗 液体复苏 指南推荐 SSC2016 二 支持治疗 血管活性药物 对初始液体复苏治疗无反应的低血压应用血管活性药物维持平均动脉压 65mmHg 常用血管活性药物 去甲肾上腺素 主要通过兴奋 1受体收缩外周血管 升高MAP 对心率和每搏输出量的影响小 起始剂量为0 05ug kg min 每3 5分钟增加0 05 0 10ug kg min 最大量为1 2 g kg min 继续增加剂量会增加心脏后负荷 近期研究资料显示 感染性休克患者应用去甲肾上腺素未发现减少肾血流的不良反应 多巴胺 是一种中枢和周围神经递质 去甲肾上腺素的前体 它作用于3种受体 血管多巴胺受体 心脏 1受体及血管 受体 剂量效应为1 2ug kg min 主要作用于脑 肾和肠系膜血管 使血管扩张 增加尿量 2 10ug kg min 时主要作用于 1受体 增强心肌收缩力而增加心排血量 同时也增加心肌氧耗 10ug kg min 时兴奋血管a受体 收缩血管 二 支持治疗 血管活性药物 去甲肾上腺素与多巴胺相比由于其使血管收缩而增加平均动脉压 心率变化很小 每搏输出量增加较少 多巴胺增加平均动脉压和心输出量 主要是由于每搏输出量和心率增加 去甲肾上腺素比多巴胺 在脓毒性休克患者中逆转低血压方面更有效 多巴胺可以用于心脏收缩功能受损的患者 但和去甲肾上腺素相比导致更多的心动过速 并可能更致心律失常 指南指出去甲肾上腺素与多巴胺 不支持常规使用多巴胺治疗脓毒性休克 与多巴胺相比 去甲肾上腺素有更低的死亡率和心律失常的风险 肾上腺素 对a 受体无选择性 可增强心肌收缩力 增快心率 收缩血管 提高平均动脉压 多个指南建议为二线用药改善心排血量 起始剂量0 05ug kg min 每3 5分钟增加0 05 0 10ug kg min 最大量为2 g kg min 维持MAP 65mmHg 但肾上腺素可引起心肌耗氧量增加 心动过速及心律失常 对内脏血管的作用也不确定 可能引起肠系膜缺血 二 支持治疗 血管活性药物 经过充分的液体复苏以及使用血管活性药物后 如果仍持续低灌注 建议使用多巴酚丁胺 对所有需要应用缩血管药物的患者 建议在条件允许的情况下尽快置入动脉导管监测有创动脉血压 二 支持治疗 血管活性药物 二 支持治疗 碳酸氢钠 对低灌注诱发的乳酸性酸中毒患者 如果pH 7 15则不要应用碳酸氢钠来改善血液动力学或减少血管加压素的用量 对低灌注引起的酸中毒 碳酸氢盐治疗不能改善预后 在经过充分的液体复苏及血管活性药物治疗后如果血流动力学仍不稳定 建议静脉使用氢化可的松 剂量为每天200 弱推荐 低证据质量 法国一项多中心 研究结果显示 对于血管活性药无反应 液体复苏和血管活性药治疗超过 收缩压 的脓毒性休克 相对肾上腺功能不全患者使用小剂量氢化可的松可明显逆转休克 降低病死率 指南对15个RCT进行Meta分析 发现激素不能降低病死率 且会引起休克复发 消化道出血可能 二 支持治疗 糖皮质激素 1 建议对无组织灌注不足 且无心肌缺血 重度低氧血症或急性出血的患者 可在Hb 70g L时输注红细胞 使Hb维持在70 90g L 合并功能不全和COPD等基础病时 需要把红细胞提升至100g L甚至更高来增加氧输送 纠正组织缺氧 2 对于脓毒症相关的贫血 不推荐使用促红细胞生成素 强推荐 中等证据质量 3 在没有出血或者计划侵入性操作时 不建议使用新鲜冰冻血浆纠正凝血功能异常 弱推荐 极低证据质量 4 对于血小板计数 而无明显出血征象 或者 而存在出血高风险 建议预防性输注血小板 对于活动性出血 外科手术或者侵入性操作 血小板计数需要达到 弱推荐 极低证据质量 LarsBH LowerversusHigherHemoglobinThresholdforTransfusioninSepticShock J NEnglJMed 2014 371 15 1381 1391 二 支持治疗 血制品使用 二 支持治疗 肾替代治疗 1 对于脓毒症合并急性肾损伤的患者 建议连续性肾脏替代治疗 或者间断性肾脏替代治疗 2 对于血流动力学不稳定的脓毒症患者 建议使用连续性 有助于液体平衡的管理 3 对于脓毒症合并急性肾损伤的患者 如果仅有肌酐升高或者少尿而无其他透析指征时 不建议进行肾脏替代治疗 二 支持治疗 机械通气 对于成人脓毒症导致的急性呼吸窘迫综合征 ARDS 需要呼吸机支持时 推荐使用6ml kg 理想体质量 的潮气量 设置平台压的上限为30cmH2O 对于脓毒症导致的中度到严重的ARDS 建议使用较高的PEEP 对于成人脓毒症导致的严重ARDS 建议使用肺复张手法 如果PaO2 FiO2 150 推荐使用俯卧位通气 对于机械通气的脓毒症患者 推荐床头抬高 以减少反流误吸 防止发生呼吸机相关性肺炎 计划脱机时 推荐进行自主呼吸试验 在可以耐受脱机时 推荐使用脱机流程 新指南对营养支持的原则是尽量肠内营养和早期肠内营养 而对于能量的摄入总量没有要求 要根据患者的耐受情况而定 对于肠外营养不推荐单独或者联合使用 即使不能进行肠内营养的患者 推荐在最初的7d内启动静脉输注葡萄糖结合可耐受的肠内营养 而不是早期使用肠外营养或者联合使用肠内肠外营养 喂养不耐受的患者可以使用胃肠动力药及幽门后喂养 可以使用胃残余量监测评估喂养不耐受患者及反流误吸风险高的患者 但不推荐常规使用 对于免疫营养 指南不推荐使用 二 支持治疗 营养支持治疗 二 支持治疗 血糖管理 脓毒症导致反应性高血糖状态和胰岛素抵抗 应激性高血糖可因血糖过高或持续时间过长而发生高渗血症 致使细胞内脱水 加重循环衰竭 从而使病情加重 多器官功能障碍综合征 发生率和病死率增高 在脓毒症患者血糖管理方案中采用标准流程 当连续两次血糖水平 10 0mmol L时开始给予胰岛素 控制血糖8 10mmol L 每1 2小时监测血糖值 直到血糖值和胰岛素输注值稳定 然后每4小时监测血糖值 用指尖毛细血管血检查获得的血糖值可能无法准确反映动脉血或血浆葡萄糖值 者有动脉导管 则应用动脉血而不是指尖血进行血糖测量 二 支持治疗 深静脉血栓预防 脓毒症患者血管加压药的应用是获得性深静脉血栓形成的独立危险因素 新指南推荐脓毒症患者在无禁忌证的情况下进行药物预防静脉血栓 并且尽可能联合物理预防 在没有低分子肝素 LMWH 禁忌证的情况下使用LMWH 当存在药物的禁忌症时 建议使用机械性 预防策略 二 支持治疗 预防应激性溃疡 危重患者消化道出血最强的临床预测因素是机械通气 48h 和凝