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透皮给药制剂 1 一 概述 经皮传递系统 transdermaldrugdeliverysystems TDDS 又称经皮治疗系统 Transdermeltherapeaticsystems TTS 系指经皮给药的新制剂 该制剂经皮肤敷贴方式给药 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度 并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用 2 一 概述 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用 为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简单 方便和有效的给药方式 常用的剂型为贴剂 patch 还有软膏剂 硬膏剂 涂剂和气雾剂等 3 二 TDDS的特点 优点 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应 减少胃肠给药的副作用 延长有效作用时间 减少用药次数 通过改变给药面积调节给药剂量 减少个体差异 且患者可以自主用药 也可以随时停止用药 4 局限性 由于皮肤对药物的吸收率低 只有作用剧烈的药物 即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用 不是所有的药物都适于制备透皮传递系统 特别是对皮肤具有强烈刺激性 致敏性的药物 要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏 否则会引起释放速度的剧烈增加 可能导致严重的后果 一 TDDS的特点 5 三 药物在皮肤内的转移 2019 12 31 6 四 经皮吸收制剂的分类 经皮吸收制剂大致可分为两大类 储库型 该类经皮给药系统是药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹成储库 由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率 骨架型 该类经皮给药系统是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中 由骨架的组成成分控制药物的释放 2019 12 31 7 四 经皮吸收制剂的分类 经皮给药系统 储库型 骨架型 骨架型 微孔型 胶粘剂型 具限速膜型 无限速膜型 复合膜型 充填封闭型 多储库型 黏胶层限速型 包囊储库型 微储库型 2019 12 31 8 四 经皮吸收制剂的分类 聚合物骨架型 该类系统常用亲水性聚合物材料作骨架 如PVP 天然的多糖 聚丙烯酸酯类等 骨架中还含有一些润湿剂 如水 丙二醇 PEG等 含药的骨架粘贴在背衬材料上 在骨架周围涂上压敏胶 加保护膜即成 2019 12 31 9 四 经皮吸收制剂的分类 微孔骨架型 由背衬膜 含药微孔骨架和胶粘层组成 微孔骨架的材料可以是聚氯乙烯 聚氨酯 纤维素酯类等 将微孔骨架浸渍在含有药物的扩散介质中 药物均匀的分布在微孔结构中 扩散介质可以是水 低级醇类 聚乙二醇和矿物油等 2019 12 31 10 三 经皮吸收制剂的分类 胶粘剂骨架型 将药物分散在胶粘剂中 铺于背衬膜上 加保护膜而成 常用的胶粘剂有聚丙烯酸酯类 聚硅氧烷类压敏胶 2019 12 31 11 三 经皮吸收制剂的分类 多层胶粘剂骨架型 由于在系统中如果只有一层胶粘剂骨架时 药物的释放速率往往随时间而减慢 为了克服这个缺点 可以采用成分不同的多层胶粘剂膜 与皮肤接触的最外层含药量低 内层含药量高 使药物释放速率接近于恒定 2019 12 31 12 三 经皮吸收制剂的分类 复合膜型 由背衬膜 药物储库膜 控释膜 胶粘层和保护层组成 其药物储库是药物分散在压敏胶或聚合物膜中 控释膜是微孔膜或均质膜 2019 12 31 13 三 经皮吸收制剂的分类 复合膜型 背衬膜常为铝塑膜 药物储库膜是药物分散在聚异丁烯等压敏胶中 加入液状石蜡作为增粘剂 控释膜常为聚丙烯微孔膜 膜的厚度 微孔大小 孔率及填充微孔的介质可以控制药物的释放速率 胶粘层亦可用聚丁烯压敏胶 加入药物作为负荷剂量 2019 12 31 14 三 经皮吸收制剂的分类 充填封闭型 与复合膜型不同的是其药物储库是液体或软膏和凝胶等半固体充填封闭于背衬膜与控释膜之间 2019 12 31 15 三 经皮吸收制剂的分类 多储库型 该类系统可以有经皮吸收促进剂和药物两个储库 二者之间用控释膜隔开 控释膜用于控制经皮吸收促进剂的释放速度进而控制药物的经皮吸收速度 该类系统适用于药物与促进剂长期接触会产生相互作用或促进剂需控制释放的情况 2019 12 31 16 三 经皮吸收制剂的分类 使用者活化型 有些药物制成经皮给药系统在存放过程中不稳定 为克服这个问题 有人设计了useractivatedtransdermalsystem UATS 这种系统含有无渗透活性的药物及活化剂 二者之间由隔膜分隔开 无渗透活性的药物在存放过程中较稳定 应用前使用者稍施压力使隔离膜破裂 无渗透活性的药物与活化剂混合转变成具渗透活性的药物 2019 12 31 17 三 经皮吸收制剂的分类 胶粘层限速型 将药物分散在胶粘剂中涂于背衬膜上作为储库 而不含药物具有限速作用的胶粘层再铺在药物储库上 加保护膜即成 2019 12 31 18 三 经皮吸收制剂的分类 微储库型 又称为微封闭型 药物分散在水溶性聚合物中 将此混悬液分散在通过交联而成的聚硅氧烷骨架中 骨架中存在无数微小球状储库 药物的释放是先溶解在水溶性聚合物中 继而向骨架分配 扩散通过骨架达到皮肤表面 2019 12 31 19 三 经皮吸收制剂的分类 包囊储库型 将药物制成微型胶囊后分散在胶粘剂中 涂布在背衬膜上 加保护膜而成 亦可以将经皮吸收促进剂制成微型胶囊 与药物一起分散在压敏胶或聚合物骨架中 促进剂的释放速率控制药物经皮吸收速率 2019 12 31 20 透皮吸收促进剂是指那些能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力 降低皮肤的屏障性能 加速药物穿透皮肤的物质 目前常用的透皮吸收促进剂可分如下几类 四 经皮制剂的研究 TDDS中常用的经皮吸收促进剂 表面活性剂有机溶剂月桂氮卓酮及同系物 氮酮 Azone 有机酸角质保湿与软化剂帖烯类 2019 12 31 21 选择经皮给药的最主要因素是临床的合理性 药物在胃肠道的降解 通过胃肠道粘膜与肝脏的首过效应 生物半衰期小和需长期给药等都是应考虑的主要因素 四 经皮制剂的研究 经皮给药的药物选择 经皮给药系统的剂量 经皮给药系统的剂量不是系统内药物的含量 应该是药物的给药速率 或是单位面积的给药速率与给药面积 2019 12 31 22 1 根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分析 2 建立药物的分析方法进行方法学研究 3 设计经皮给药系统 了解药物的经皮透过率 测定体外药物的透过率与时滞 4 进行药动学研究 5 进行临床研究 一 经皮吸收制剂的处方研究步骤 23 二 药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率 吸收速度 J dQ dt J dQ dt ACsPsc ACsKD h式中 Cs 基质中药物的浓度 Psc 角质层中药物的透过系数 A 透过有效面积 K 角质层与基质间的分配系数 D 角质层中药物的扩散系数 h 角质层厚度 24 通常其透过速率一定 属于零级反应过程 经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间 lagtime tlag h2 6D通常药物的滞留时间在一小时以内 二 药物透过速率的计算 25 扩散池由供给室 donorcell 和接收室 receptorcell 组成 在两室之间可夹持皮肤样品 TDDS或其他膜材料 在扩散室一般装入药物或其裁体 接收室填装接收介质 常用的扩散池有直立式和卧式两种 四 体外经皮吸收的研究 1 透皮扩散池 26 27 28 2019 12 31 29 30 2 扩散液和接收液 1 扩散液 对于难溶性药物 一般选择其饱和水溶液 对溶解度较大的药物 应保证扩散液浓度大于接收液浓度 至少10倍以上 2 接收液 最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液 在接收液中药物的溶解性能小 可选用不同浓度的PEG400 乙醇 甲醇 异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等 31 3 皮肤的种类和皮肤的分离技术大多数动物皮肤的角质层厚度小于人体皮肤 毛孔密度高 药物透过较人皮肤容易 必须注意不损伤角质层 32 五经皮吸收制剂的制备 一 膜材的加工和改性1 膜材的加工方法 1 涂膜法 2 热熔法 挤出法 压延法 2 膜材的改性 1 溶蚀法 2 拉伸法 单轴取向 双轴取向 33 二 制备工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法 主要有三种类型 1 涂膜复合工艺 2 充填热合工艺 3 骨架粘合工艺 34 35 36 36 37 37 38 38 一 经皮吸收制剂释放度测定法TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分 1 体外评价主要包括含量测定 体外释放度检查 体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等 四 经皮吸收制剂的质量控制 2 体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究 39 粘性是TDDS制剂的重要性质之一 1 粘附力 adhesivestrength 的测定粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力 通常采用测定剥离力的方法 一般使用剥离角度为180 180 剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态 同时容易得到重现性良好的结果 二 其他一些质量控制 40 2 快粘力 tackingstrength 的测定系指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力 TDDS系统在应用时靠的是手指压力 因此快粘力是很重要的性质 测定快粘力的方法有多种 1 拇指试验 thumbtacktest 2 滚球试验 rolingballtacktest 3 剥离快粘力试验 peeltacktest 41 3 内聚力 cohesivestrength 的测定内聚力是指压敏胶本身的剪切强度 一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力 即持粘力来量度 这是压敏胶本身分子间结合力的测定 如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力 则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物 42 三 经皮吸收制剂生物利用度的测定经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法 尿药法和血药加尿药法 生物利用度 AUCTDDS DTDDS AUCiV DiV 43 促进药物经皮吸收的新技术 1 物理学方法 physicalapproach 除去角质层 stripingofstratumcorneum 角质层的水化作用 hydrationofstratumcorneum 离子渗透法 iontophoresis 电致孔法 electroporesis 超声波法 phonophoresis 温热热能法 thermalenergy 无针注射系统 包括无针液体注射器 liquidinjection 无针粉末注射器 powderinjection 44 脂质类物质的合成 synthesisoflipophilicanalogs 角质层去脂质化 delipidization 化学吸收促进剂的合用 coadministrationofchemicalpermeationenhancer 前体药物的合成 synthesisofprodrugs 2 化学方法 chemicalapproach 45 3 生化学方法 biochemicalapproach 生物转化前体药物的合成 synthesisofbioconvertibleprodrugs 皮肤代谢抑制剂的合用 coadministrationofmethabolisminhibitor 46 三 离子导入技术 iontophoresis 离子导入技术是利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜 进入局部组织或血液循环的一种生物物理方法 47 Anode Cathode A1 D A2 H Cl Na Blood Skin indifferentsite Buffer Drugformulation Releaseiscontrolledby 1 ionizationofdrug 2 rateofmigrationtooppositeelectrode CANVARYVIACURRENTMANIPULATION Constantcurrentgenerator Skin applicationsite 离子导入技术示意图 48 影响离子导入有效性的因素 1 药物的解离性质 2 药物的浓度 3 介质的pH值 4 电流 5 离子电极 49 二 超声波技术 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收 首先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎治疗中 50 超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种 1 超声波改变皮肤角质层结构在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列形成空洞 2 通过皮肤的附属器