高钙血症PPT课件.ppt

高钙血症 1 高钙血症 hypercalcemia 是内分泌临床较常见的代谢紊乱之一 轻者无症状 仅常规筛查中发现血钙升高 重者可危及生命 2 最常见的原因为原发性甲状旁腺功能亢进症和恶性肿瘤 占总致病因素的90 以上 筛查出的无症状患者高血钙原因多为甲旁亢 而住院病人的高血钙往往由肿瘤所致 3 高钙血症程度轻度 血总钙值低于3mmol L 中度 为3 3 5mmol L 重度 大于3 5mmol L 同时可导致一系列严重的临床征象 即称高钙危象 4 一 病因导致高钙血症的原因很多 可归纳如下 一 原发性甲状旁腺功能亢进症散发性甲旁亢 腺瘤增生腺癌家族性 多发性内分泌腺瘤MENI型和MENIIa型 二 恶性肿瘤局部溶骨性高钙血症 LOH 恶性肿瘤体液性高钙血症 HHM 异位甲状旁腺激素分泌HHM不常见的原因 5 三 内分泌疾病甲状腺功能亢进症 嗜铬细胞瘤 肾上腺皮质功能减退症 肢端肥大症 血管活性肠肽瘤 VIP瘤 四 肉芽肿疾病结节病 组织胞浆菌病 球孢子菌病 结核 wegener肉芽肿 放线菌病 念珠菌病 嗜酸细胞肉芽肿 硅植入 石蜡注射 6 五 药物诱导维生素D中毒 维生素A中毒 噻嗪类利尿药 碳酸锂 雌激素和抗雌激素制剂 雄激素和tamoxifen 乳腺癌治疗药 茶碱 生长激素 铝中毒 慢性肾功能衰竭时 六 其它制动 尤其在生长期儿童或Paget s病患者 急性和慢性肾功能衰竭 家族性低尿钙高钙血症 乳 碱综合征 全胃肠外营养 婴儿特发性高钙血症 慢性活动性肝病 7 二 发病机理生理情况下血钙水平的维持主要靠 骨骼 胃肠道 肾脏和血浆蛋白尤其是白蛋白四个方面 任何一个部分发生功能紊乱均可导致高钙血症 8 1 骨吸收破坏导致骨吸收性高钙血症2 某些淋巴瘤或肉芽肿可合成分泌1 25 OH 2VitD 导致胃肠道钙吸收能力过强造成肠吸收性高钙血症 3 双氢克尿噻 过量PTH及PTHrP可促进肾小管钙重吸收 而肾功能不全 血容量不足可导致尿钙排泄减少 均引发肾性高钙血症 4 血浆蛋白不正常可导致血的总钙升高而游离钙正常称为假性高钙血症 在多数疾病中 高钙血症往往是上述几种原因综合作用的结果 9 高钙血症一旦形成 便持续存在 并且可通过恶性循环不断加重 10 一 原发性甲状旁腺功能亢进症 原发性甲旁亢 甲状旁腺病变引起自主性持续过量的甲状旁腺激素 PTH 分泌可导致 1 破骨细胞数量和活性增加 促进骨吸收 使骨钙释放入血 2 促使肾小管对钙重吸收增加 3 刺激肾脏合成1 25 OH 2D 从而增加肠道钙的吸收 11 12 原发性甲旁亢 13 二 恶性肿瘤 恶性肿瘤相关的高钙血症Malignancy AssociatedHypercalcemiaMAHC 14 60年代末 MAHC的两种机理被证实 一种类型高钙血症是由于肿瘤骨骼侵犯 定义为局部溶骨性高钙血症 LocalOsteolyticHypercalcemia LOH 另一种类型高钙血症是由于体液介导所致 定义为恶性肿瘤体液性高钙血症 HumoralHypercalcemiaofMalignancy HHM 研究证实 无论LOH还是HHM 其导致高钙血症的最终共同途径均是诱导破骨细胞骨吸收 15 目前将恶性肿瘤相关的高钙血症分为四种类型 1 局部溶骨性高钙血症 LOH 2 恶性肿瘤体液性高钙血症 HHM 3 异位甲状旁腺激素分泌 4 HHM不常见的原因 16 局部溶骨性高钙血症 LOH 指由原发于血液系统肿瘤或非血液系统肿瘤骨转移所致直接骨侵犯引起的高钙血症 此类病人占恶性肿瘤相关的高钙血症约20 最常见为多发性骨髓瘤 白血病 淋巴瘤和乳腺癌骨转移 17 LOH骨侵犯和骨转移部位溶骨原因 第一 为瘤细胞产生蛋白分解酶导致骨基质溶解破坏 某些肿瘤类型如燕麦细胞癌 前列腺癌引发的高钙血症与广泛破坏性骨转移有关 但这只是局部溶骨性高钙血症很罕见的原因 18 第二 为溶骨的主要机制 骨侵犯和骨转移灶部位的瘤细胞或被瘤细胞激活的宿主免疫细胞 在骨的微环境下释放某些破骨细胞刺激因子 导致局部破骨细胞增殖 继而促进溶骨 局部释放的破骨细胞激活因子包括甲状旁腺激素相关蛋白 PTHrP 白细胞介素 IL 1 IL 6 肿瘤坏死因子 TNF 即淋巴毒素 TNF 转移生长因子 TGF TGF 和前列腺素E PGE 等 与恶性肿瘤体液性高钙血症 HHM 不同的是LOH患者血中PTHrP不高 19 目前认为 在骨髓微环境中骨髓瘤细胞和破骨细胞骨吸收之间存在着一个恶性循环 即骨髓瘤细胞越具有侵犯性 破骨细胞骨吸收越明显 而被刺激的破骨细胞本身也可产生细胞因子如IL 6 使某些细胞因子产生过剩 促进局部骨髓瘤细胞生长 导致骨髓瘤细胞更具有侵犯性 用破骨细胞骨吸收抑制药物如二膦酸盐可阻断此恶性循环 减少骨吸收 从而延缓骨髓微循环中骨髓瘤细胞生长 20 实验表明 在骨微环境中的某些转移瘤细胞具有不同于原发灶部位的瘤细胞的特性 如有些骨转移灶的瘤细胞可产生PTHrP 溶骨部位骨髓腔内血中PTHrP浓度明显升高 但原发灶瘤细胞并不产生PTHrP 因此周围血中PTHrP测定不到 21 研究提示做为局部骨吸收因子 乳腺癌患者的PTHrP可能以某种方式加速骨转移和转移瘤生长 22 Guise和同事发现在人乳腺癌细胞系表达PTHrP水平有高有低 那些大量产生PTHrP的细胞比产生量低的细胞更易发生骨转移 而且在骨转移发生后 一个PTHrP诱导的局部恶性循环将会出现 即PTHrP诱导破骨细胞骨吸收 吸收的骨组织释放TGF 局部释放的TGF 进一步促进肿瘤产生PTHrP 继而加速骨吸收 23 Paget将有利于瘤转移的环境称为 适宜的土壤 骨基质可能就是这样一种环境 因为骨基质含有丰富的生长调节因子 当骨吸收时它们释放出来 可能会改变骨局部微环境中瘤细胞的特性 并且局部骨转换率的增加对肿瘤细胞的生长非常有利 24 为了证实这些假设 有研究曾用破骨细胞骨吸收活性抑制物二膦酸盐risedronate 治疗经过人乳腺癌细胞接种后有骨损害的裸鼠 发现瘤细胞的局部溶骨能力和在骨的微环境中的生长能力均被完全抑制 25 恶性肿瘤体液性高钙血症 HHM 约占恶性肿瘤相关的高钙血症的80 指由于未发生广泛骨转移的实性肿瘤或对肿瘤有反应的其它细胞分泌体液介导因子至血循环 刺激破骨细胞骨吸收及肾小管钙的重吸收 导致高钙血症 其特征是 很少或无恶性肿瘤骨侵犯或骨转移 肿瘤切除或治愈后高钙血症和其它生化异常可以逆转 26 最常见于肺 食道 宫颈 阴道及头颈部的鳞状上皮细胞癌 其它还有肾 膀胱 卵巢及胰腺癌 而乳腺癌即可有HHM 也可有LOH 27 目前明确绝大多数HHM是由肿瘤分泌PTHrP所致 目前有学者将HHM特别定义为由PTHrP引起的一类十分特异的临床征象 而支持此理论的证据有 1 与HHM相关的肿瘤分泌的PTHrP已从相应肿瘤中纯化 2 给实验动物输注PTHrP能再现HHM的主要临床特征 3 循环中PTHrP浓度在HHM患者升高 但在其他类型的高钙血症或无高钙血症的癌症患者体内不高 4 给实验动物输注PTHrP的抗血清能逆转HHM 28 PTHrP是在氨基端与PTH具有类似氨基酸序列的一组蛋白 分子量常大于PTH 能激活PTH受体 产生类似于PTH对骨和肾小管的作用 PTHrP基因在正常人体组织广泛表达 在以下方面起较重要的生理作用 1 软骨组织分化和软骨内成骨 2 皮肤 乳腺 胰岛的生长和分化 3 肾远曲小管 乳腺上皮细胞和胎盘的钙转运 4 舒张子宫 膀胱 动脉 胃及小肠平滑肌 5 调节免疫功能等 恶性肿瘤发生时PTHrP基因表达可明显增加 29 PTHrP介导的HHM与原发性甲旁亢相同之处为 均由循环的体液因子导致高钙血症 均使肾磷阈降低 尿磷排泄增多 出现低磷血症 能增加尿cAMP排泄 促进破骨细胞骨吸收 30 PTHrP介导的HHM与原发性甲旁亢重要的不同如下 1 PTH能有效刺激肾远曲小管钙的重吸收 因此原发性甲旁亢病人仅为轻 中度高尿钙 而大多数HHM患者尿钙排泄显著增加 可能提示PTHrP对肾远曲小管钙重吸收作用较弱 2 PTH能有力地刺激肾脏产生1 25 OH 2D 因此 原发性甲旁亢患者血中1 25 OH 2D明显增加 肠钙吸收也增加 而HHM患者血中1 25 OH 2D及肠钙吸收均减少 原因仍不明确 31 3 原发性甲旁亢时血氯增高 肾小管重吸收HCO3减少致代谢性酸中毒 而HHM患者血氯降低 肾小管重吸收HCO3增加致代谢性碱中毒 4 原发性甲旁亢的破骨细胞骨吸收增加 伴有骨形成也增加 两者相互偶联 HHM患者骨活检显示破骨细胞骨吸收显著增强 成骨细胞骨形成反而减少 骨吸收和骨形成之间明显失偶联导致大量的钙从骨骼流到细胞外液 主要决定了HHM高钙血症的程度 这一显著失偶联的细胞基础尚属未知 32 5 原发性甲旁亢患者血中免疫活性PTH浓度增高 而HHM患者PTH水平正常或受抑制 6 血中免疫活性PTHrP水平在原发性甲旁亢是正常的 而HHM患者PTHrP水平升高 33 异位甲旁亢非甲状旁腺肿瘤分泌PTH导致高钙血症 称为异位甲旁亢 假性甲旁亢 是恶性肿瘤相关的高钙血症的罕见原因 目前仅有8例报道 34 早在上一世纪40 70年代 由于免疫测定方法的不敏感 不特异 将PTHrP介导的高钙血症HHM都归于异位甲旁亢 80年代测定技术的提高及使用PTH和PTHrP的分子探针发现原先所谓的异位甲旁亢是由PTHrP引发 由PTH介导的异位甲旁亢是非常罕见或不存在的 然而90年代后有几例令人信服的报道证实真正的异位甲旁亢是存在的 只是非常罕见 这几例异位甲旁亢包括肺小细胞癌 肺鳞癌 卵巢透明细胞腺癌 胸腺瘤 未分化神经内分泌肿瘤 甲状腺乳头状癌等 35 2019 12 31 36 恶性肿瘤体液性高钙血症 HHM 不常见的原因广义的HHM除PTHrP所介导外 还包括少数由1 25 OH 2D及某些细胞因子介导的高钙血症 37 1 1 25 OH 2VitD 许多研究提示淋巴瘤细胞可分泌1 25 OH 2D促进肠钙吸收 白血病细胞偶可产生1 25 OH 2D 研究表明某些恶性淋巴瘤患者血中1 25 OH 2VitD水平显著升高 而无PTH或PTHrP水平升高的证据 淋巴瘤切除或治疗后高钙血症可恢复 1 25 OH 2VitD水平降至正常 38 2 与恶性肿瘤相关的细胞因子 恶性肿瘤及对肿瘤有反应的宿主细胞能够产生一些刺激破骨细胞骨吸收活性的细胞因子 如白细胞介素 IL 1 IL 1 IL 6 肿瘤坏死因子 TNF 即淋巴毒素 TNF 转移生长因子 TGF 等 39 3 前列腺素E系列 PGE 目前认为 PGE是HHM的罕见或次要的介导因子 40 三 内分泌疾病 1 甲状腺功能亢进症 甲亢 甲亢常合并轻度高钙血症 为高浓度的甲状腺激素过度刺激破骨细胞活性所致 血碱性磷酸酶水平增高常见 这些患者PTH分泌受抑制 肾小管钙重吸收减少 继而尿钙增多 受体阻滞剂可能减轻在这类病人的高钙血症 随着甲亢的有效性治疗 高钙血症能够缓解 41 2 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤患者可出现轻度到严重的高钙血症 可能机制包括 最多见与合并原发性甲旁亢的MENIIa型有关 也偶有切除了嗜铬细胞瘤后高钙血症即缓解的报道 近期研究证实嗜铬细胞瘤可产生PTHrP 儿茶酚胺介导的甲状旁腺分泌PTH致甲旁亢 儿茶酚胺介导的骨吸收 42 3 肾上腺皮质功能减退症 有报道在原发和继发性肾上腺皮质功能低减病人 尤其在阿狄森危象时出现轻度高钙血症 机理可能为血容量减少 血液浓缩 血浆白蛋白升高致血总钙增多 有些患者游离钙水平也升高 PTH PTHrP 1 25 OH 2D均受抑制 扩容和糖皮质激素治疗很快就可使血钙恢复正常 43 四 结节病和其它肉芽肿病 10 结节病患者经过常规生化检测发现有轻到重度高钙血症 以往认为高血钙和高尿钙的发生可能是结节病患者对维生素D过于敏感所致 夏季过多接受日照或少量服用维生素D均可引发结节病患者的高钙血症 近期研究发现有高血钙的肉芽肿病患者血中的1 25 OH 2D水平增高 可能是结节病和其它肉芽肿组织中的巨噬细胞或与肉芽肿组织有关的其它细胞产生过量1 25 OH 2D的结果 44 五 药物诱导 1 维生素D中毒 维生素D的生理需要量为400 600u 日 正常人发生高钙血症所需摄入维生素D量通常为生理需要量的100倍以上 在治疗骨质疏松 甲旁减 骨软化和肾性骨病时 由于VitD使用不当或个体敏感性不同可导致高钙血症 此外VitD中毒可出现在VitD衍生物的治疗中 如1 25 OH 2VitD 维生素D中毒使肠钙过量吸收和骨吸收增加形成高钙血症 进而诱导肾小球滤过率减少 肾钙清除减少 从而加重高钙血症 45 2 维生素A中毒 维生素A的每日允许推荐剂量为50000IU 日 大剂量维生素A摄入 50000IU 日 数周至数月 可导致高血钙 临床罕见 但目前维生素A类似物的广泛使用 如用顺维甲酸治疗痤疮及其它皮肤病 用全反式维甲酸治疗血液系统恶性肿瘤 均可导致维生素A中毒性高钙血症的频发 其机理可能为过量维生素A刺激破骨细胞骨吸收 46 六 其它1 制动 失重 宇航员 长期卧床 尤其是Paget s病等具有高骨转换率的患者长期卧床可出现高钙血症 制动数日到数周后可能增加破骨细胞骨吸收 减少成骨细胞骨形成 研究表明年青患者在完全制动的头几周至数月有约30 的骨钙丢失 制动诱导快速骨丢失的机制尚待研究 开始正常负重活动后 骨吸收 高血钙及高尿钙均可迅速逆转 但被动的运动锻炼不起作用 47 2 乳碱综合征 指由于摄入过多的钙剂 每天摄入元素钙2 8克 和可吸收的抗酸剂导致的高钙血症 高磷血症 代谢性碱中毒和肾功能不全 最早描述于1923年 用西皮饮食 sippydiet 即牛奶 铋 钙 碳酸氢钠混合物治疗消化性溃疡 20天后患者出现头痛 恶心 呕吐 皮肤瘙痒 带状角膜病 检查发现碱中毒 肾功能不全和血钙值升高 48 许多病人既使摄入过多的钙和碱性药物 也不发生乳碱综合征 因此考虑个体敏感性也是一个很重要的因素 自广泛认识此病 同时使用不可吸收的抗酸剂和H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡后 此病发生率明显降低 49 近期 包含有引起乳碱综合征两种因素的碳酸钙频繁用于制酸或作为代谢性骨病如骨质疏松的防治用药 可能会导致此综合征发生率增加 近期就有碳酸钙治疗甲状旁腺功能减退时导致乳碱综合征的报道 50 三 临床表现高钙血症的临床表现涉及多个系统 症状因人而异 变化很多 最常见的是中枢神经系统 胃肠道 心血管及泌尿系统症状 51 四 鉴别诊断进行高钙血症鉴别诊断前 首先确定高血钙是否真正存在 需多次重复血钙测定以除外实验室误差及止血带绑扎时间过长等人为因素造成的高血钙 还需注意患者有否脱水及血浆蛋白浓度升高 52 高钙血症一经确立 便可进行以下鉴别 首先从临床表现观察 由于90 以上的原因为原发性甲旁亢和恶性肿瘤 因此临床表现为无症状或慢性过程的很可能为甲旁亢 而高血钙通常是癌症病情恶化的表现 一般高钙血症出现后 病人仅能存活数周或数月 因此如果临床表现重症 急性的 很可能是恶性肿瘤 53 再结合血PTH测定来考虑 如果PTH测定值高 则诊断为原发性甲旁亢 当然要注意除外恶性肿瘤异位分泌PTH 但非常罕见 如果PTH测定值低 则需根据病史 体症 各种实验室化验及影象学检查仔细筛查恶性肿瘤 确定是否结节病等其它少见原因导致的高钙血症 54 在诊治恶性肿瘤相关的高钙血症时 必须注意肿瘤病人合并其他引起高钙血症的疾病 如1978 1984年的一个133例癌症并高钙血症病例分析中 有8例患者最终被诊出患有原发性甲旁亢 55 五 治疗治疗高钙血症最根本的办法是去除病因 如手术 化疗 放疗 控制原发病 立即停止使用导致高血钙的药物 制动患者尽可能增加负重锻炼等 但由于高钙血症造成的各系统功能紊乱会影响病因治疗 严重时高钙危象可危及生命 因此 降低血钙缓解症状 延长生命往往成为当务之急 短期治疗通常能有效地缓解急性症状 避免高钙危象造成的死亡 争取时间确定和去除病因 56 某些高钙血症的病因不能或难以治愈 需要药物长期控制血钙 但由于药物的累加毒性作用或继发性失效 这种长期治疗通常效果不好或很难进行下去 57 对高钙血症的治疗取决于血钙水平和临床症状 通常对轻度高血钙 无临床症状的患者 一般不积极采取控制血钙的措施 对有症状 体征的中度高血钙患者 需立即进行治疗 然而对于无症状的中度高血钙 需根据病因决定是否治疗和采取何种治疗 如为可治愈的甲旁亢 则控制高血钙应比对预后很差的恶性肿瘤更为积极 在血钙大于3 5mmol L时 不管有无临床症状 均需立即采取有效措施降低血钙 58 一 扩容 促尿钙排泄1 生理盐水 高钙血症时由于恶心 呕吐 多尿引起的脱水非常多见 因此 不论何种原因的高血钙 均需首先使用生理盐水补充细胞外液容量 开始24 48小时每日持续静点3000 4000ml 可使血钙降低1 3mg 生理盐水的补充一是纠正脱水 二是通过增加肾小球钙的滤过率及降低肾脏近 远曲小管对钠和钙的重吸收 使尿钙排泄增多 59 我们在治疗23例高钙危象患者时均首先补充生理盐水 近几年静脉补充量为2000 4500ml 日 同时口服盐水1000 4000ml 日 每例盐水入量总计3000 6000ml 日 但单纯使用盐水往往不能使血钙降至正常 还必须采用其它治疗措施 60 2 利尿 细胞外液容量补足后可使用速尿 速尿和利尿酸钠可作用于肾小管髓袢升支粗段 抑制钠和钙的重吸收 促进尿钙排泄 同时防止细胞外液容量补充过多 速尿应用剂量为20 40mg静脉注射 当给予大剂量速尿加强治疗 80 120mg 每2 3小时 时 需注意水和电解质补充 目前 利尿方法常与抗骨吸收药物一同使用 一般仅用1 3天 在抗骨吸收药物起效后即可停用 由于噻嗪类利尿药可减少肾脏钙的排泄 加重高血钙 因此绝对禁忌 61 二 抑制骨吸收药物的应用由于破骨细胞骨吸收的增加是绝大多数高钙血症患者最常见和重要的发病机理 因此 目前经常使用阻断破骨细胞骨吸收的药物降低血钙 此类药物的早期使用还可避免长期大量使用生理盐水和速尿造成的水及电解质紊乱 62 1 二膦酸盐 静脉使用二膦酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法 高钙血症一经明确 必须尽早开始使用 因为二膦酸盐起效需2 4日 达到最大效果需4 7日 约60 70 患者血钙能降至正常水平 效果可持续1 3周 二膦酸盐胃肠道吸收率很低 因此治疗高钙血症时常采用静脉滴注给药 将一定剂量二膦酸盐溶解于500ml以上的溶液中静点 维持4小时以上 以防二膦酸盐和钙的复合物沉积造成肾损害 63 在美国 目前有两种二膦酸盐被FDA批准用于癌症相关的高钙血症 即pamidronate和zoledronate 在欧洲如英国等国家ibandronate和clodronate也广泛使用 而第一代二膦酸盐etidronate已被上述药物替代 64 1 pamidronate 第二代二膦酸盐 推荐剂量为30 60mg一次静脉点滴 有报道用pamidronate60 90mg一次静点 可使80 100 患者的血钙值降达正常并维持数周甚至数月 副作用为静点当日20 患者出现暂时性发热 可能与破骨细胞