药理学-传出神经系统药物.ppt

第2章传出神经系统药物主讲 张少卓 第1节传出神经系统药物概述 SomaticMotor Sympathetic Para sympathetic AutonomicNervousSystem 骨骼肌SkeletalMuscle 心脏 平滑肌器官 腺体等 ACh DA 一 传出神经系统的分类 1 传出神经系统包括 植物神经系统 vegetativenervoussystem 主要支配心脏 平滑肌和腺体 中枢植物神经节效应器运动神经系统 somaticmotornervoussystem 支配骨骼肌 中枢骨骼肌植物神经 自主神经autonomicnerve 又分为 交感神经 sympatheticnerve 副交感神经 parasympatheticnerve 2 传出神经按末梢释放递质的不同分类 传出神经的递质 乙酰胆碱 acetylcholine Ach 去甲肾上腺素 noradrenaline NA 胆碱能神经 cholinergicnerve 兴奋时末梢释放Ach 包括 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 全部副交感神经的节后纤维 极少数交感神经节后纤维 如支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的神经 支配肾上腺髓质的内脏大神经 相当于节前纤维 运动神经 去甲肾上腺素能神经 noradrenergicnerve 也称为肾上腺素能神经 adrenergicnerve 兴奋时末梢释放NA 大部分交感神经节后纤维均属此类 二 传出神经系统的递质和受体 1 突触的结构与神经冲动的传递及递质的合成代谢 突触 synapse 神经末梢与次一级神经元 或效应器 的连接处 称为突触 synapse 运动神经末梢与骨骼肌纤维连接处称为运动终板 突触的结构 突触前膜 突触间隙和突触后膜 三 传出神经系统的受体及效应传出神经系统的受体是根据能与之选择性结合的递质来命名的 如胆碱受体 肾上腺素受体和多巴胺受体 胆碱受体 cholinergicreceptor cho1inoceptor 是能选择性地与ACh结合的受体 可分为两类 1 毒蕈碱型胆碱受体 M R G 蛋白偶联受体此型受体对毒蕈碱 muscarine 较为敏感 主要分布 在副交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 如 心脏 血管 支气管及胃肠平滑肌 瞳孔括约肌 腺体 M R亚型 M1 R M2 R M3 R M4 R M5 R M受体激动效应 M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制 心率减慢 传导速度减慢 心肌收缩力减弱 血管扩张 血压降低 内脏平滑肌收缩 支气管 胃肠道 泌尿道 子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小 瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加 汗腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 2 烟碱型胆碱受体 N胆碱受体 配体门控离子通道型受体此型受体对烟碱 nicotine 较为敏感 主要分布 位于植物神经节细胞膜上者称为Nl受体 位于骨骼肌细胞膜上者称为N2受体 N受体激动效应 N样作用骨骼肌收缩 兴奋植物神经节 N受体激动效应 N样作用兴奋神经节 类似作用占优势的神经节后纤维兴奋的作用心肌收缩力加强 小血管收缩 血压升高 内脏平滑肌收缩 气管 胃肠道 泌尿道 子宫等平滑肌收缩 腺体分泌增加 泪腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 过度兴奋可转入抑制 兴奋骨骼肌 骨骼肌收缩 肾上腺素受体G 蛋白偶联受体 adrenergicreceptor adrenoceptor 是能选择性地与NA或Adr结合的受体 可分为两大类 1 型肾上腺素受体 受体 2 型肾上腺素受体 受体 肾上腺素受体 1A 2 2B 1B 1D 1 2A 2C 3 2 1 1 型肾上腺素受体 受体 分为 1和 2受体 1受体 部位 平滑肌 血管 特别是皮肤 黏膜血管平滑肌 虹膜瞳孔开大肌 消化道括约肌 膀胱三角肌与括约肌等 激动效应 平滑肌收缩 血管收缩 血压升高 瞳孔开大肌 收缩 扩瞳 2受体 部位 NE能神经末梢突触前膜 血管平滑肌等突触前膜上 2激动效应 负反馈抑制NE释放 血管平滑肌收缩 2 型肾上腺素受体 受体 主要分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 主要分为 1受体 部位 心脏 肾小球旁细胞等处激动效应 兴奋心脏 3 R 部位 脂肪细胞激动效应 脂肪分解 2受体 部位 血管平滑肌 冠状 骨骼肌 内脏 激动效应 冠状BV 骨骼肌BV扩张部位 平滑肌 支气管 尿道 胃肠道 膀胱 激动效应 平滑肌舒张部位 肝细胞激动效应 肝糖原分解和糖异生增加突触前膜上 2激动效应 正反馈调节NE释放 多巴胺受体 中枢型 多巴胺受体 外周型D1 肾血管平滑肌D2 突触前膜 平滑肌 器官受双重神经支配 其中以某一神经作用占优势 如心脏的窦房结 当交感和副交感神经同时兴奋时 则以胆碱能占优势 心率减慢 第三节传出神经系统的生理功能 表5 1传出神经系统的受体分布及激动效应 一 传出神经系统药物作用机制 作用机制及分类 四 传出神经系统药物 1 直接作用于受体药物与胆碱受体或肾上腺素受体结合后 产生激动或阻断受体的效应 分别称为该受体的激动药或阻断药 拮抗药 2 影响递质的生物合成 转化 释放或贮存如抗胆碱酯酶药即属这类作用方式 第2节拟胆碱药 拟胆碱药 cholinergicdrugs 是一类作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物 按其作用方式不同 可分为两大类 1 胆碱受体激动药M N胆碱受体激动药M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药2 抗胆碱酯酶药 一 M N胆碱受体激动药乙酰胆碱 acetylcholine ACh 能人工合成 其化学性质不稳定 遇水易分解 故无临床实用价值 原因 在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效 目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药 药理作用 ACh可直接激动M受体和N受体 产生M样作用和N样作用 M受体激动效应 M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制 心率减慢 传导速度减慢 心肌收缩力减弱 血管扩张 血压降低 内脏平滑肌收缩 支气管 胃肠道 泌尿道 子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小 瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加 汗腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 AChM样作用 小剂量IV即能产生 舒张血管 NO血压降低 抑制心脏 减慢心率 减慢传导 减弱心肌收缩力 直接 间接 缩短心房不应期 兴奋内脏平滑肌 兴奋胃肠道 兴奋泌尿道 支气管 子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小 瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加 汗腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 N受体激动效应 N样作用兴奋神经节 类似作用占优势的神经节后纤维兴奋的作用心肌收缩力加强 小血管收缩 血压升高 内脏平滑肌收缩 气管 胃肠道 泌尿道 子宫等平滑肌收缩 腺体分泌增加 泪腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 过度兴奋可转入抑制 兴奋骨骼肌 骨骼肌收缩 AChN样作用 大DIV 兴奋神经节 类似作用占优势的神经节后纤维兴奋的作用心肌收缩力加强 小血管收缩 血压升高 内脏平滑肌收缩 气管 胃肠道 泌尿道 子宫等平滑肌收缩 腺体分泌增加 泪腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 过大剂量从兴奋转入抑制 兴奋运动神经 骨骼肌收缩 四 药物的构效关系 Structure ActivityRelationshipofDrug 基本结构改变 ChangesofBasicStructure 乙酰胆碱acetylcholine H3C C O CH2 CH2 N CH3CH3CH3 O 氨甲酰胆碱carbacholine H2N C O CH2 CH2 N CH3CH3CH3 O H3C CHCH CH2 N CH3CH3CH3 CH2 CH2 毒蕈碱muscarine O 主讲 张少卓 M受体激动药毛果芸香碱 pilocarpine 是从毛果芸香属植物中提出的生物碱 为叔胺类化合物 其水溶液稳定 现已能人工合成 药理作用 能直接激动M受体 产生M样作用 对眼和腺体的作用最为明显 M受体激动效应 M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制 心率减慢 传导速度减慢 心肌收缩力减弱 血管扩张 血压降低 内脏平滑肌收缩 支气管 胃肠道 泌尿道 子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小 瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加 汗腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 1 对眼的作用 以其溶液滴眼 可引起 1 缩瞳 1 对眼的作用 以其溶液滴眼 可引起 1 缩瞳 2 降低眼内压 缩瞳作用使虹膜向中心拉紧 3 调节痉挛 睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩 3 调节痉挛 环状肌上M受体兴奋 睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩 悬韧带松弛 晶状体变凸 曲光度增加 从而使远距离物体不能成像在视网膜上 故视远物时模糊不清 只能视近物 称为调节痉挛 2 腺体 本品吸收后 通过激动腺体的M受体 使腺体分泌增加 以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显 临床应用 主要用于眼科1 治疗青光眼 临床表现 分类 毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好 用药后由于缩瞳 使前房角间隙扩大 眼内压迅速降低 从而缓解或消除青光眼的各种症状 对开角型青光眼也有一定疗效 可能是由于此药扩张巩膜静脉窦周围的小血管 收缩睫状肌 扩大小梁间的空间 导致眼内压降低 2 虹睫炎 注意事项 滴眼时应压迫内眦 避免药液经鼻泪管流人鼻腔 因吸收而产生副作用 第3节抗胆碱药 抗胆碱药 概念 胆碱受体阻滞药是一类能与胆碱受体结合 本身不产生或较少产生拟胆碱作用 但可妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合 从而产生抗胆碱作用的药物 分类 M胆碱受体阻滞药N胆碱受体阻滞药神经节阻滞药骨骼肌松弛药 M胆碱受体阻滞药 一 阿托品类生物碱阿托品类生物碱包括 阿托品 东莨菪碱和山莨菪碱等 均系从茄科植物中提取的生物碱 阿托品 atropjne 天然存在于植物中的是不稳定的左旋莨菪碱 经提取处理后 获得比较稳定的消旋莨菪碱 即阿托品 作用机制 阻断M受体 较大剂量也可阻断神经节N受体 M受体激动效应 M样作用类似胆碱能神经节后纤维兴奋的作用心脏抑制 心率减慢 传导速度减慢 心肌收缩力减弱 血管扩张 血压降低 内脏平滑肌收缩 支气管 胃肠道 泌尿道 子宫等平滑肌收缩 瞳孔缩小 瞳孔括约肌收缩 腺体分泌增加 汗腺 支气管腺 消化腺等的分泌增加 药理作用 阿托品的作用广泛 不同效应器官上的M受体对阿托品的敏感性不同 故阿托品对其作用各异 随剂量增加 依次出现 1 抑制腺体分泌唾液腺和汗腺对阿托品最敏感 小剂量 0 3 0 5mg 就呈现显著抑制作用 引起口干和皮肤干燥 支气管腺体也较敏感 用后呼吸道分泌明显减少 较大剂量虽可抑制胃液分泌 但对胃酸分泌的影响较小 敏感性低 因胃酸分泌尚受组胺 胃泌素等体液因素的影响 2 对眼的作用 1 扩瞳阿托品能阻断瞳孔括约肌上的M受体 使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌功能占优势 致瞳孔扩大 2 升高眼压虹膜退向周边因瞳孔扩大 使虹膜退向周边 前房角间隙变窄 房水回流受阻而升高眼压 3 调节麻痹因睫状肌松弛而退向外缘 悬韧带拉紧 晶状体变扁平 屈光度降低 不能将近距离的物体清晰地成像于视网膜上 故视近物模糊不清 只适于看远物 这一作用称为调节麻痹 3 调节麻痹 睫状肌的环形纤维松弛而退向外缘 3 松弛内脏平滑肌 阿托品能松弛许多内脏平滑肌 但强弱不一 当平滑肌处于痉挛状态时 其松弛作用显著 对胃肠道 膀胱和输尿管平滑肌的解痉作用很强 亦可缓解支气管平滑肌痉挛 对胆囊 胆管的解痉作用较弱 对子宫平滑肌的影响较小 4 兴奋心脏治疗量0 4 0 6毫克 心率减慢较大剂量1 2毫克 阿托品能解除迷走神经对心脏的抑制 使心率加速 房室传导加快 5 扩张小血管 改善微循环大剂量的阿托品能引起皮肤血管扩张 表现为皮肤潮红 温热 在病理情况下 当微循环的小血管痉孪时 大剂量的阿托品有明显的扩血管作用 可改善微循环 恢复重要器官的血流供应 在补足血容量下 可使血压升高 阿托品的扩张血管作用与其阻断M受体作用无关 可能是其直接扩张血管的结果 6 中枢兴奋作用阿托品可兴奋延脑和高位的大脑中枢 临床剂量 1 0 2 0mg 可轻度地兴奋大脑和延脑 剂量增加至2 5mg时 兴奋作用增强 可见烦躁不安 多言 谵妄 中毒剂量 10mg以上 常产生幻觉 定向障碍 运动失调和惊厥等 严重中毒时 可由兴奋转入抑制 出现昏迷及延髓麻痹致死 体内过程 口服后迅速经胃肠道吸收 生物利用度约80 l小时后作用达高峰 吸收后分布于全身组织 可通过胎盘进入胎儿循环 也能经乳汁分泌 t1 2约为2 5小时 经尿排泄 其中1 3为原形药物 其余的为游离托品碱基和葡萄糖醛酸代谢物 因此药通过房水循环排出较慢 故滴眼后 其作用可持续数天至1周 临床应用 1 解除平滑肌痉挛可用于各种内脏绞痛 1 对胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频 尿急等 疗效较好 2 松弛膀胱逼尿肌 可治疗小儿遗尿症 3 对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差 故常与镇痛药哌替啶合用 以增强疗效 临床应用 2 抑制腺体分泌 1 用于麻醉前给药 如乙醚麻醉前皮下注射阿托品0 5mg 可减少呼吸道及唾液分泌 防止分泌物阻塞呼吸道 2 也可用于严重盗汗和流涎症 3 作为溃疡病的辅助用药 常用量对胃酸分泌影响较小 但有解痉作用 有助于缓解溃疡病的症状 临床应用 3 眼科应用 1 治疗虹膜睫状体炎可用0 5 一1 阿托品溶液滴眼 使虹膜括约肌和睫状肌松弛 有利消炎和止痛 与毛果芸香碱交替使用还可预防虹膜与晶状体粘连 2 验光配眼镜阿托品滴眼 使睫状肌的调节功能充分麻痹 能准确地检验出晶状体的屈光度 3 检查眼底阿托品能扩瞳 以利检查眼底 此药的扩瞳作用可持续1 2周 调节麻痹也可持续2 3天 视力恢复较慢 目前常用作用较短的后马托品取代之 临床应用 4 缓慢型心律失常治疗迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓 房室传导阻滞等缓慢型心律失常 临床应用 5 抗休克多种感染中毒性休克如中毒性菌痢 爆发型流脑 中毒性肺炎所致的感染中毒性休克 因大剂量阿托品能解除小动脉痉挛 改善微循环 增加重要器官组织的血流灌注量 并增加回心血量 使血压回升 从而使休克好转 由于阿托品副作用较多 目前多用山莨菪碱取代之 6 解救有机磷酸酯类中毒 不良反应及防治 阿托品作用广泛 当利用某一作用时 其他作用便可成为副作用 一般治疗量 0 5 1mg 时 常见的副作用 口鼻咽喉干燥 出汗减少 视力模糊 心悸 皮肤干燥潮红 眩晕 排尿困难 便秘等 通常于停药后均可逐渐消失 无需特殊处理 过量中毒时 除上述症状加重外 还可出现高热 呼吸加快 烦躁不安 谵妄 幻觉 惊厥等 严重中毒时 可由中枢兴奋转入抑制 出现昏迷和呼吸麻痹等 中毒解救 除洗胃等排出胃内药物的措施外 可注射拟胆碱药如新斯的明 毛果芸香碱等 禁忌症 青光眼 前列腺肥大患者禁用 后者是因为阿托品能加重排尿困难 心肌梗塞 心动过速患者 婴幼儿及老年人慎用 山莨菪碱 anisodamine 山莨菪碱是从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱 其人工合成品为654 2 其外周抗胆碱作用与阿托品相似 弱 大剂量时也能解除小血管痉挛 增加组织血流灌注量 改善微循环 解痉作用的选择性相对较高 不良反应较阿托品少 故已广泛代替阿托品用于胃肠绞痛及感染中毒性休克 东莨菪碱 scopolamine 东莨菪碱是从茄科植物洋金花 莨菪和东莨菪等提得的一种左旋生物碱 外周抗胆碱作用与阿托品相似 但其抑制腺体分泌作用较阿托品强 散瞳和调节麻痹作用较阿托品迅速 但作用消失快 对心血管系统及胃肠 支气管平滑肌的作用较弱 中枢抑制作用较强 一般治疗量即有明显的镇静作用 较大剂量可产生催眠作用 东莨菪碱主要用于 1 麻醉前给药除具有镇静作用外 还可兴奋呼吸及减少唾液和支气管分泌 2 用于中药麻醉 3 防治晕动病 震颤麻痹以及妊娠和放射病呕吐 其防晕作用可能与抑制前庭神经内耳功能有关 也可能与其中枢性抗胆碱作用及抑制胃肠道运动有关 对震颤麻痹症能缓解流涎 震颤 肌强直等 第5节拟肾上腺素药 构效关系 基本化学结构为 苯乙胺 即苯环和乙胺基侧链 儿茶酚胺类 非儿茶酚胺类 拟肾上腺素药 adrenomimeticdrugs 是一类药理作用和化学结构与肾上腺素或去甲肾上腺素相似的胺类药物 故又称拟交感胺类药 sympathomimeticamines 取代的基团不同 影响药物对 受体的亲和力和内在活性1 儿茶酚胺类外周作用强 中枢作用弱 易被COMT灭活 非儿茶酚胺类 作用强度减弱 不被COMT灭活 作用时间延长 2 碳原子上氢被甲基取代 不易被破坏 作用长 摄入 促进递质释放如 间羟胺3 氨基上的氢原子被不同基团取代 则药物对 受体的选择性发生改变 取代从甲基到叔丁基 作用逐渐减弱 作用逐渐加强 药物分类 1 受体激动剂 肾上腺素麻黄碱2 受体激动剂 去甲肾上腺素间羟胺去氧肾上腺素3 受体激动剂 异丙肾上腺素多巴酚丁胺4 多巴胺受体激动剂 多巴胺 一 受体激动药肾上腺素 epinephrine EPI adrenaline AD Adr 来源与理化性质 Adr为肾上腺髓质分泌的主要激素 药用制剂由家畜肾上腺提取或人工合成 化学稳定性差 在碱性溶液中易氧化变色 在酸性环境中较稳定给药方式 肾上腺素 体内过程 首关消除 口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏 吸收很少 不能达到有效血药浓度 皮下注射因能收缩血管 故吸收缓慢 肌内注射的吸收远较皮下注射为快 Anesthesiology 84 药理作用 Epinephrine激动 受体 小剂量以兴奋 受体为主大剂量 受体作用占优势 2 型肾上腺素受体 受体 主要分布在交感神经的节后纤维所支配的效应器细胞膜上 主要分为 1受体 部位 心脏 肾小球旁细胞等处激动效应 兴奋心脏 3 R 部位 脂肪细胞激动效应 脂肪分解 AD 1 兴奋心脏 兴奋心肌 窦房结 传导系统 2受体 心肌收缩力心率传导心肌兴奋性耗氧量如剂量大或静脉注射快 可引起心律失常 甚至引起心室纤颤 冠脉血流量 1受体 2 血管作用 受体类型密度用药剂量 取决于 1 型肾上腺素受体 受体 分为 1和 2受体 1受体 部位 平滑肌 血管 特别是皮肤 黏膜血管平滑肌 虹膜瞳孔开大肌 消化道括约肌 膀胱三角肌与括约肌等 激动效应 平滑肌收缩 血管收缩 血压升高 瞳孔开大肌 收缩 扩瞳 2受体 部位 NE能神经末梢突触前膜 血管平滑肌等突触前膜上 2激动效应 负反馈抑制NE释放 血管平滑肌收缩 2受体 部位 血管平滑肌 冠状 骨骼肌 内脏 激动效应 冠状BV 骨骼肌BV扩张部位 平滑肌 支气管 尿道 胃肠道 膀胱 激动效应 平滑肌舒张部位 肝细胞激动效应 肝糖原分解和糖异生增加突触前膜上 2激动效应 正反馈调节NE释放 2 血管 2受体激动 血管舒张骨骼肌血管和冠状血管 2受体为主舒张 1受体激动 血管收缩皮肤粘膜血管收缩为最强烈 肾血管也显著收缩 对脑和肺血管收缩作用十分微弱 Adrenaline冠脉血量 肺水肿 心肌收缩力激动 2受体 小剂量 过量 Adrenaline 3 血压治疗量或低剂量 或慢速静脉滴注 收缩压升高 1受体 舒张压不变或稍下降 1和 2受体 收缩压 心肌收缩力和心搏出量舒张压 外周血管阻力大剂量 或快速静脉滴注 收缩压和舒张压均升高 1受体占优势 收缩压升高 1受体 舒张压升高 1受体占优势 3 血压EPI静脉注射的典型血压曲线呈双相反应 2受体对低浓度AD较 1敏感 肾上腺素升压作用的翻转AD具有升压作用 如先给予 受体阻断药后再给予AD 则使AD缩血管作用减弱或取消 而保留其激动 2受体的舒血管效应 AD的升压作用翻转为降压 这一现象称为 肾上腺素升压作用的翻转 EPI对血压的翻转作用 如先给予 受体阻断药 取消了EPI缩血管作用 再用原来升压剂量Adr 反而呈现明显的降压反应 这种现象称Adr对血压的翻转作用 4 支气管 2受体 支气管平滑肌舒张 稳定肥大细胞膜 抑制过敏性物质释放 支气管扩张 1受体 粘膜血管收缩 通透性 消除支气管粘膜水肿 支气管哮喘 5 促进代谢激动 2 促进糖元分解和降低外周组织摄取葡萄糖 使肝糖元和肌糖元减少 血糖升高 糖尿病患者禁用 激活甘油三酯酶 血中游离脂肪酸增加 明显增强机体的新陈代谢 组织的耗氧量显著增加 20 30 Anesthesiology 98 三 临床应用1 心跳骤停 Epinephrine 首选药 窦房结传导系统与心肌 有利于心脏与全身血流灌注 心 脑复苏 外周血管收缩脑血管扩张 脑血流 2 过敏性休克首选 肥大细胞 组胺缓激肽5 HT 毛细管通透性增大血管舒张支气管平滑肌收缩心肌收缩减弱 心率加快 1 抑制过敏性物质释放 22 减轻支气管粘膜水肿 13 解除支气管平滑肌痉挛 24 改善心功能 升高血压 1 1青霉素 应迅速皮下注射或肌内注射Adr 危急病例用生理盐水稀释10倍后缓慢静脉注射 2 过敏性休克Adr能激动 1受体 明显地收缩小动脉和毛细血管前括约肌 使毛细血管通透性降低 血压升高 并减轻支气管粘膜充血水肿 激动 1受体 改善心脏功能 激动 2受体 解除支气管平滑肌痉挛 3 支气管哮喘急性发作禁用于心源性哮喘 急性左心衰 引起肺水肿所致 4 与局麻药配伍 1 250000 将Adr加入局麻药中 使注射部位周围血管收缩 延缓局麻药的吸收 增强局麻效应 延长局麻药作用时间 并减少局麻药吸收中毒的发生 5 局部应用鼻粘膜和齿龈出血将浸有Adr 1 1000 的纱布用于出血处 使微血管收缩而止血 不良反应 高敏病人 面色苍白 头痛 不安 心前区痉挛 心悸剂量过大 血压骤升 脑出血发生室性心律失常 禁忌症 1 高血压病 脑动脉硬化 缺血性心脏病 心力衰竭 甲状腺功能亢进和糖尿病患者禁用 老年人慎用 2 手指 足趾 阴茎或外耳等部位手术 行局麻时不加Adr 因血管收缩而引起局部组织坏死 麻黄碱 ephedrine 系从中药麻黄中提得的生物碱 药用者为人工合成品 药理作用 直接激动 受体 促进NA能神经末梢释放NA 间接地产生拟肾上腺素作用 特点 1 故反复使用可因递质排空产生快速耐受性2 化学性质稳定 口服有效 3 拟肾上腺素作用慢 弱 持久 4 中枢兴奋作用明显 麻黄碱 ephedrine 药理作用 1 兴奋心脏2 舒张支气管3 兴奋中枢 明显 小D 临床应用 1 防治硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉引起的低血压 5 15mgiv或15 30mgim2 各种原因引起的充血性鼻塞麻黄碱具有较强的粘膜血管收缩作用 可使鼻粘膜水肿渗出减轻 改善鼻塞症状 3 用于轻症支气管哮喘及预防其发作 但近年由于 2受体激动剂的发展 目前已很少应用 不良反应和禁忌症 1 中枢兴奋作用 可引起病人焦虑 失眠和精神不安 晚间服用可加服镇静催眠药预防之 2 短期内反复应用麻黄碱 药理作用渐减 引起快速耐受性 3 高血压病 动脉硬化症 甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用 二 受体激动药去甲肾上腺素 noradrenaline NAnorepinephrine NE 来源及化学 NA是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要神经递质 药用NA为人工合成品 常用其重酒石酸盐 NA的化学性质和体内过程与Adr相似 去甲肾上腺素 体内过程 1 吸收口服 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收缩 在肠内易被碱性肠液破坏 余者又在肠粘膜和肝被代谢 故口服不能产生吸收作用 皮下注射时 因血管剧烈收缩 吸收很少 且易发生局部组织坏死 一般采用静脉滴注法给药 2 分布静脉内注射去甲肾上腺素后 很快自血中消失 较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中 外源性去甲肾上腺素很少到达脑组织 可能是不易透过血脑屏障之故 3 摄取摄取1和摄取24 代谢COMT和MAO广泛存在于许多组织 肝脏是NA的主要代谢器官 大部分转变为3 甲氧 4 羟扁桃酸 VMA 少部分结合 5 排泄经肾脏排泄 VMA为主 结合物 原形 药理作用 NA对 受体具有强大的激动作用 对 1受体亦有一定的激动作用 而对 2受体几乎无作用 1 收缩血管激动 1受体 引起强大的血管收缩作用 其中皮肤粘膜血管收缩最为显著 其次为肾 肠系膜 脑和肝脏血管 使外周阻力明显增高 心脏兴奋 代谢物 血压 灌注压 冠脉舒张 血流量增加 2 兴奋心脏激动心脏 1受体心收缩力增强 心输出量增加 心率加快 传导加速 自律性增高和心肌耗氧量增加 但作用强度均较Adr弱 在整体条件下 由于药物强烈的血管收缩作用 总外周阻力明显增高血压升高 反射性地引起心率变慢 心输出量不变或稍降 3 升高血压小剂量NA的收缩血管作用不明显 由于药物兴奋心脏 使收缩压明显增高 舒张压略升 脉压增大 大剂量NA几乎使所有血管强烈收缩 外周阻力明显增高 收缩压和舒张压均增高 脉压变小 临床应用 1 药物中毒性低血压中枢抑制药中毒 氯丙嗪 受体阻断剂致血压过低时 宜选用NA 2 休克的早期短时应用小剂量NA静滴 使收缩压维持在90mmHg左右 以保证心 脑和肾等重要器官的血流灌注 但大剂量长时间静脉滴注给药 由于强烈的血管收缩作用 会加剧休克的微循环障碍 对休克治疗极为不利 3 上消化道出血NA稀释后口服 使食道和胃血管收缩 产生局部止血作用 不良反应 1 急性肾衰 用药量过大 可引起肾血管剧烈收缩 产生少尿 尿闭和急性肾功衰竭 2 局部组织缺血坏死NA长时间静脉滴注 浓度过高或药液外漏时可使注射部位局部血管剧烈收缩 缺血坏死 可局部热敷 并用普鲁卡因或 受体阻断药酚妥拉明作局部浸润注射 使血管扩张 止痛 预防组织坏死 3 停药后的血压下降 长期处于收缩状态的静脉 禁忌症 高血压病 动脉硬化症 冠心病 少尿或无尿及微循环严重障碍的休克病人禁用 特点 一 双重作用直接兴奋受体 间接作用在囊泡置换NA 促进NA释放 间羟胺 metaraminol 又称阿拉明 性质稳定 主要激动 受体 兴奋 1受体弱 二 以释放NE为主 效能类似去甲肾上腺素主要表现在 受体激动效应 但作用较弱 时间长 三 兴奋心脏可增加每搏量及冠脉血流量 周围血管阻力 SBP及DBP 反射性心率 四 肾血管作用弱 肾血量降低或不变五 用于抗休克治疗比NE更适宜 是NE的良好代用品六 椎管内麻醉时用于纠正血压下降 三 受体激动药异丙肾上腺素 isoprenaline 异丙肾上腺素系人工合成品 药用其盐酸盐 口服无效 一般作静脉注射或静脉滴注 亦可作舌下或喷雾吸人给药 药理作用 对 1和 2受体均有强大的激动作用 而对 受体几无作用 1 兴奋心脏对心脏 1受体具有强大的兴奋作用 使心肌收缩力增强 心率加快 传导加速 对正位起搏点的作用比异位强 儿茶酚胺中最强的 受体激动剂 2 舒张血管主要激动血管的 2受体 表现为骨骼肌血管明显舒张 肾 肠蟆血管和冠脉不同程度的舒张 血管总外周阻力降低 3 血压由于它对心脏和血管作用的结果 使收缩压升高 舒张压下降 大剂量静脉注射时 静脉扩张 有效血容量下降 回心血量减少 可引起血压明显降低 收缩压 舒张压 4 舒张支气管激动支气管平滑肌 2受体 使平滑肌松弛 当支气管平滑肌处于痉挛状态时 其解痉作用更为明显 激动肥大细胞 2受体5 促进代谢促进糖元和脂肪的分解 使血糖升高 血中游离脂肪酸含量增高和组织耗氧量增加 临床应用 1 心脏骤停和房室传导阻滞治疗各种原因如溺水 电击 手术意外或药物中毒等造成的心脏骤停 舌下或静脉滴注给药可使房室传导阻滞明显改善 2 治疗支气管哮喘急性发作舌下或喷雾给药 3 休克在补足血容量的基础上 异丙肾上腺素对心输出量低下的休克患者具有一定的疗效 不良反应 常见的有心悸 头痛 头晕 对缺氧病人易引起心律失常和诱发或加剧心绞痛 哮喘病人长期滥用异丙肾上腺素可能引起猝死 禁忌症 冠心病 心肌炎和甲状腺机能亢进者禁用 是合成去甲肾上腺素的前体 药用为人工合成品 体内过程 一 口服在肠和肝脏中破坏 无效静滴 作用迅速 短暂 MAO COMT代谢 二 外源性不易通过血脑屏障 无明显中枢作用 多巴胺 Dopamine DA 作用机理 1 激动 受体 兼 兴奋心脏 1受体 2 直接作用于多巴胺受体 肾肠系膜血管受体 3 促进神经末梢释放去甲肾上腺素Dopamine对血流动力学作用随剂量而异 药理作用 一 心血管系统 小剂量 10ug kg min 激动外周多巴胺受体 肾血管 肠系膜血管 冠脉扩张 中等剂量 20ug kg min 激动 1受体 心肌收缩力增加 CO对心率影响不大 大剂量 20ug kg min 主要作用 受体 增加周围血管阻力 舒张压升高 降低肾血流 二 肾脏小剂量 10ug kg min 激动外周多巴胺受体 肾血管扩张 肾血流量增加 利尿作用 大剂量 10ug kg min 主要作用 受体 肾血管明显收缩 降低肾血流 临床应用 一 休克 广泛用于休克 心源性 创伤性 感染性 强心 利尿适于少尿 心肌收缩无力的休克二 急性肾衰竭 急性心功能不全心脏术后低心排患者小剂量静脉滴注可促进排尿 增加心肌收缩力 心输出量 扩冠脉肾 肠血管 使骨骼肌和皮肤血管舒张 使休克时血液分配合理 不良反应 用药过量 心悸 心律失常 肾功能下降漏出血管可致局部坏死一旦发现立即停药 局部浸润 受体阻断药 第5节抗肾上腺素药 抗肾上腺素药 概念 与肾上腺素受体有较强的亲和力 但缺乏或仅有微弱的内在活性 妨碍神经递质或拟肾上腺素药与受体结合 而产生拮抗神经递质或拟肾上腺素药的作用 分类 2 一 a受体阻断药酚妥拉