临床研究对象的基线资料ppt课件.ppt

前言 临床研究对照组目的 增加两组之间的可比性 研究结果具有真实性 以便推广应用两组之间的比较 研究结果的分析对比研究开始时 两组间的基本数据是否有可比性临床病例分组方法 以及分组后两组的资料数据是否平衡 临床研究开始前 要对两组基线资料分析影响结果分析的可靠性和科学性 1 1 主要内容 临床研究证据的分析与评价基线资料的来源基线资料的分析对基线的要求 2 2 3 3 1 确定拟弄清的问题 研究对象 干预措施 对照措施 结局指标 2 全面查找证据 检索策略 电子检索 手工检索 3 严格评价证据 真实性 重要性 适应性 4 做出临床决策 诊断阈值以下 否定该病的诊断 治疗阈值以上 肯定该病的诊断 诊断与治疗阈值之间 建议进一步检查 5 后效评价 与时俱进 Evidenceisneverenough 不断更新 终身教育 4 研究类型 4 研究结果的真实性研究对象是否随机分配 是否隐藏了随机分配方案研究对象随访时间是否足够长 所有纳入的研究对象是否进行了随访是否根据随机分组的情况对所有患者进行结果分析 是否采用意向分析法分析结果 是否对患者和医师采用盲法除试验方案不同外 各组患者接受的其他治疗方法是否相同组间基线是否可比 5 5 是否设立对照组 对照组 指设立条件相同 诊断一致的一组对象 除不接受被研究的某项疗法外 其他方面都应与试验组相同是否采取随机化分配治疗方案保证试验组与对照组的可比性是否实现随机分配的隐藏随机化隐藏即研究者只按随机化设计的顺序号纳入患者 执行者不知道患者将接受何种治疗 患者是否真正随机分配是决定临床研究科学性最关键的问题 6 6 研究对象随访是否完整 对于决定结果评定的可靠性十分重要 随访时间应该根据不同疾病有足够的长度 失访的定义指在试验某一时间点上 需要测定患者结果时 却不能找到该患者 失访的常见原因 治疗有不良反应 患者不愿继续接受治疗或患者在随访这段时间中已经死亡由于症状已缓解 患者不愿继续治疗或随访患者由于搬迁离开原地址病人拒绝接受某些检查 特别是创伤性检查 失访病例在10 20 之间 可试行将观察组丢失的病例数计入无效 而对照组丢失的病例数作为有效 重新作统计学处理并计算其差异 如仍具有临床和统计学意义 则结果仍有真实性及应用价值 失访对结果评定的影响 失访率超过20 研究的结果不可信 7 7 意向治疗分析 Intention to treat ITT分析 是在最后资料分析中包括所有纳入随机分配的患者 不管是否最终接受分配给他的治疗 完成治疗分析 Perprotocal PP分析 可防止预后较差的患者在最后分析中被排除出去保留随机化分配的优点导致假阴性结果的可能性增加 确定进入最终资料分析的病例只限定于那些完全遵循医嘱的对象 分析时剔除了失访者的资料可能会过高地估计治疗结果 失访者越少 PP与ITT的结果越接近 结果越可信 8 8 盲法 指患者 医师或研究者不知道患者接受的是治疗措施还是对照措施 对于结果变量是客观性指标时 不采用盲法可能会影响对照组的依从性 对于结果变量是主观评价的指标时尤为重要 需考虑伦理问题 9 9 除干预措施外 两组治疗的一致性对研究结果的真实性有很大影响 干扰 Co intervention 当治疗组额外接受了有利的治疗 结果人为地夸大了该治疗措施的有效性 例1 在考核促肝细胞生长素对重症肝炎的治疗中 与对照组相比 治疗组得到较多的血制品从而影响了疗效的真实性 例2 在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导 咨询 帮助 导致增加了直接影响最终结局的结果 10 10 沾染 contamination 当对照组额外接受了治疗组措施或其他有利的治疗 结果人为地夸大了对照组的疗效 例1 在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中 可能因对照组成员 多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染 例2 在比较硬化剂疗法与 受体阻滞剂预防食管静脉再出血时 后一组患者出现出血时 也被送去做硬化剂注射止血 此种情况亦称为沾染 11 11 基线情况 包括各种临床特征和预后因素如性别 年龄 体重指数 基础疾病等一般资料和疾病的病因诊断 功能诊断等 基线情况不一致 说明治疗前两组可比性差 可能对结论有影响一般通过严格的随机化分组可保证两组的可比性 年龄 12 12 干预措施的治疗效应如何样本量是否足够大效应值的精确性如何 13 13 评估疗效大小时 应考虑其在临床上的显著意义和统计学意义 干预措施的治疗效应如何 相对危险度 Relativerisk RR 评价参数 治疗组发生不良事件的危险度除以对照组的危险度 相对危险度减少 Relativeriskreduction RRR 治疗组比对照组减低的危险度除以对照组危险度 RRR 对照组发生率 治疗组发生率 对照组发生率 绝对危险度减少 Absoluteriskreduction ARR ARR是治疗组和对照组不良结果事件的绝对差别 ARR 对照组发生率 治疗组发生率 14 14 例 在一项评价普萘洛尔预防食管静脉首次出血的RCT研究中 ITT分析结果显示两年中对照组 无干预 出血率为61 干预组 普萘洛尔治疗 出血率为26 RR 26 61 43 说明普萘洛尔干预组的出血率为对照组出血率的43 ARR 61 26 35 说明普萘洛尔干预组比对照组降低出血的幅度为35 RRR 61 26 61 57 说明患者服普萘洛尔两年中发生首次出血的危险性较对照组减少57 15 15 样本量是否足够大 阴性结果试验 研究结果没有统计学上意义 也就是说治疗组与对照组相比并不能降低不良事件的发生率或者疗效相当 假阴性结果 实际上治疗措施是有效的 但由于样本量不够 使其与对照组之间的差异在统计学上显示不出来 16 16 主要内容 临床研究证据的分析与评价基线资料的来源基线资料的分析对基线的要求 17 17 基线 Baseline 处理措施实施之前 被研究对象的基本情况 指各组的人口学和临床基线特征基线资料来源 病史询问 体格检查和检验数据 按照研究性质与病种的不同要求 所测定的资料数据不仅限于自然数值 也可是按不同因素分类后的等级 如病情的轻 中 重或按经济收入分成的经济等级或是否暴露于非研究的危险因素等 18 18 在开始实施处理之前 不论那种类型的有关资料 必须对试验组与对照组之间的各项重要基线资料予以评定 是否具有可比性提供基线资料 这就有可能将其结果与其他研究结果进行比较报道全部研究对象的基线资料 可让临床医师正确评价新的措施或新的疗法的效果 19 19 举例 例 在十二指肠溃疡的治疗研究中 中华内科杂志 1991 30 26 用随机方法分组 治疗组94例 对照组106例 分组后的一般资料及溃疡病灶的情况 都作了基线的比较两组基线资料的比较 统计学处理各项指标都是p 0 05 说明在实施治疗之前两组情况没有显著差别 组间具有可比性同样的研究方法用同一种处理措施 不同单位的研究得到不同的结果 最大的可能性是不同单位被研究对象的基线资料差别 20 20 21 举例 21 22 举例 22 主要内容 临床研究证据的分析与评价基线资料的来源基线资料的分析对基线的要求 23 23 24 24 基线资料完整 年龄 性别 种族 社会经济特征 病程 病情 轻 中 重型 危险因素或预后的因素 并发症等随机临床试验与非随机对照试验 必须做基线的分析随机化分配可使试验组与对照组之间各种项目分布基本平衡 但即使在样本较大的情况下 也不能保证两组的基线完全一致基线状况反映 随机化的好坏随机分配只能避免选择性偏倚 25 25 随机分组后 不作基线的可比性分析 例 心急梗死后应用阿司匹林治疗的研究中 有4500例的大样本 经随机分配后作基线资料分析时 发现试验组仍然具有较多的危险因素 JAMA 1980 243 661 669 在两组之间的基线资料差别很大 两组的基线资料缺乏可比性 研究结果不宜相比 例 文献报道比较医师的年龄 体重与手术时间的关系 作者在随机分组后 对两组医生的年龄 体重 手术时间做了比较 经统计学检验均无显著性差异 26 举例 26 27 B组医师的年龄偏大 体重偏高 显著性检验均无差异 样本数量太少 每组仅14例 基线不一致 不易排除非试验因素的影响 难以保证结果的可靠性 很容易失去随机分配的意义 举例 27 在临床研究中不论是随机分组或非随机临床对照试验 对主要影响治疗结果的危险因素或预后的预后因素 有时不可能分布平衡 使基线资料出现差别重要的危险因素或预后因素作为分层因素 将患者进行分层后 再行分组 例 流行性脑膜炎的病情 昏迷与否 溃疡病的部位 胃或十二指肠 肺炎患者的年龄等 确与治疗的效果无关 研究开始时 就应该先作分层处理 经重患者或昏迷患者先做分层 然后随机分配到两组之中 这就可以保持两组基线的平衡 28 28 随机对照试验存在影响因素分布不匀的情况 非随机临床对照试验就更严重某些治疗性试验总体看来有效 但在亚组中可能无效 原因是影响后果的因素未作分层分析在开始研究治疗之前 根据专业知识 对影响后果的重要因素 一定要先分层再分组如果应该分层的不作分层 其结论就会失去临床应用价值 29 分层的意义 29 例 顺铂治疗晚期小细胞肺癌一文中 作者 将患者随机分成两组 而未考虑这72例患者的肿瘤部位 中心型49例 周围型23例 癌症分化程度 低分化鳞癌25例 低分化腺癌18例 以及有无淋巴结的转移 21例 等因素进行分层作者未列出分组后的基线资料情况 有时可能某一组的肿瘤分化程度较低而另一组分化程度较高 其对化疗的敏感程度也不一致简单随机分组不如分层随机的科学性强 结论的可信性也不如分层随机的结果 有可能夸大或缩小了治疗效果 30 举例 30 31 举例 探讨葡萄糖 胰岛素 氯化钾溶液治疗急性心急梗死ST段抬高患者疗效随机分组后各项指标都没有差别 只有年龄的差别具有统计学意义 如果研究者认为年龄是影响疗效的重要因素 则可在设计时 进行分层随机 这样两组的基线就会完全一致 31 如何分析 研究中 如发生药物的副作用或不良发应 也必须以基线的依据进行分析 例 药物对转氨酶 血象或肾功能的影响在样本量大 研究周期长的观察期中 可能发现一些事先未估计到的副作用 要以两组的基线数据为准 找出试验组或对照组中 可能导致严重副作用的原因 列为变异因素或对结局有影响的准预后因素 然后在研究中进行分层和建立亚组对变异因素进行分析 32 32 例 氯贝丁酯 安妥明 治疗高脂血症 有增加病死率的报道 锑剂治疗血吸虫病患者时导致溶血反应实际上后者是患者本身有G6PD缺乏政症或血红蛋白病 治疗前并未作常规检查是一些变异因素 如果没有试验组与对照组的基线数据 很多变异因素可能会在很长时间内未被发现在两组基线平衡的基础上 安慰剂组的建立 对观察的自然病程与不同的转归是有意义 33 举例 33 主要内容 临床研究证据的分析与评价基线资料的来源基线资料的分析对基线的要求 34 34 35 35 对基线的要求 36 为使基线能真实反映研究对象的实际情况 必须制定统一检测标准 例 体重指数的计算 必须按标准进行身高与体重测量 如某受试者开始是餐后测定体重 判断结果时又在空腹测量体重 这样使体重指数本身就有变异 从而夸大了治疗效 例 测定一次血压是否能反映真正的血压数值 如果多次测定 到底哪一次应作为基线数据 是以最低的为准还是以平均血压为准 测定血压在什么时间为妥 注意 在研究开始前 都应制定统一的检测标准 这样对治疗疗效的评价才是正确的 对基线的要求 37 有时纳入研究对象 需经过一定时间 重复测定某些数据 这样可能已改变了病例的原始状况 例 测定空腹血糖第一次测定时较高 由于患者注意了饮食习惯 再经过一段时间复查 很可能已有所下降 在研究进行的过程中 要完全避免患者改变生活习惯时不可能的在设计时 应考虑到这些因素 将需要重复测定基线数值的间隔 尽可能缩短 以期反映研究对象的真实情况 对基线的要求 38 测定个体的某些数据 往往不恒定 有时可高有时可低 但经过多次测定很少出现极限值 而是趋向于该数据的均数 在统计学上称为 均数回归 所测定的数据离总体均数愈远 则数据变异的倾向就愈大按初选标准选择研究对象时 愈近极限值的研究对象 在以后测定时 向均数回归的程度就愈大 对基线的要求 39 例 拟评价降压药的效果 仅测一次血压 就将舒张压高于95mmHg 12 67kPa 的病例纳入试验组 给予药物治疗 结果大多数患者均有所下降 在分析时应考虑到有均数回归现象的干扰 在试验组不应单纯以治疗前 后的血压进行比较 须与对照组血压下降的幅度作比较 才能说明药物真正的疗效为减少 均数回归 现象的影响 有两种方法 初选纳入病例中 不选用近极限值的病例 多次测定血压 不是连续测定 只纳入第2次或第3次舒张压超过95mmHg 对基线的要求 40 测定基线数据后与处理措施执行之间 相隔时间不宜过久 在此期间有些数据可能发生改变 分析结果时 研究者难以确定这些改变是研究对象在措施执行前发生的 还是执行措施的结果一般认为一项有效的治疗在3个月内可减少疾病发生并发症的10 15 对基线的要求 41 例 在慢性病的研究中 取得基线资料后 相隔1个月才开始处理措施 可能已有5 的患者情况好转 经治疗3个月后将会有15 20 患者减少了并发症的发生 就夸大了对疗效的评价安排治疗与执行时间相隔过久 会减少疗效差异的显著性 例 在欧洲冠心病外科治疗的研究中规定 搭桥手术应安排在3个月内进行 平均时间均延长到3 9个月 使有21人相继死亡 其中6人死于术前在基线资料取得以后 如事件发生在分组安排之前 将该病例排出 不作为研究对象 如事件发生在分组安排之后 治疗措施尚未开始 该病例仍应留在组内作无效处理 如前例的6名患者 对基线的要求 42 基线资料是否符合实际情况 有无基线的变异 例 冠心病的研究都以胆固醇作为一项重要的预后指标 在心肌梗死的急性期 血清胆固醇可暂时降低 这时对心肌梗死新发病例 所测定的胆固醇与其平时的血清水平会有明显差别 除非已有患者平时的血清胆固醇结果 否则 只有急性心肌梗死时新测定的胆固醇结果 时不宜用作基线数据的 也不能用于评价病因或预后 以及处理措施对胆固醇改变的影响一些患者在治疗前 自行用药或已在他院治疗 均可使研究者不能得到真实的基线资料 例 心律失常的患者尤其如此 在研究时被忽略 应慎重对待这些可能有变异的基线资料 对基线的要求 43 做好试验组与对照组的安排与分配 尽量保证两组基线资料的可比性 例 在工厂中调查吸烟与贫血的关系 按吸烟多少分为轻重两组 结果不吸烟组平均血红蛋白最低 分析时发现该组女工最多 因而影响血红蛋白水平 说明吸烟与不吸两组间的基线资料 如性别 无可比性 难以得到确切的结论 例 在一些吸烟与肺癌的队列研究中 随访20年后吸烟组肺癌的例数较多 在分析吸烟组的原始资料 可看出该组男性较多 年龄较大 与对照组缺乏可比性 研究结果发生一定的偏差 夸大了两者的因果关系 对基线的要求 44 基线资料的可比性在非随机临床对照研究中更重要 因为其中增加了很多人为的偏倚 评估两组间的可比性 最简单的方法是比较研究两组间 或多组间 有关变量是否分布均匀 并常用均数 中位数 卡方检验或其他系数进行比较 依照专业知识 确定某项变量是否与结果或预后有关 如比较的因素安排过多 分组很难作到平衡一致 且过多的要求不现实将重要的影响预后的因素作适当的配对对照研究 是确保基线可比性的有效方法 对基线的要求 45 基线资料均衡性原则 除了处理因素不同外 其他对观察结果有影响的因素应尽量一致组间基线资料的均衡性目的 保证反应变量观察结果的组间可比性 以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响基线资料均衡性常用的检验方法 假设检验 随机化是假设检验 46 46 基线资料的比较 依据数据类型和实验设计 配对 配伍 独立 采用多种统计方法 性别 卡方检验 年龄 u检验 t检验 方差分析 吸烟 如果分是否 卡方检验 血压 血脂 血糖 数据资料如服从正态分布 U检验 t检验 方差分析 方差齐或者转换后方差齐 数据资料不服从正态分布 秩和检验具体 实验设计 数据类型 数据分布 样本大小等如果基线资料不均衡 可以比较差异 分层分析 可采用别的统计方法 47 47 扩展非药物临床试验的基线资料 介绍每组的医疗保健提供者 诊治病例数 资格和专业知识等 以及试验中心 包括中心数目 纳入标准提供参与随机对照试验的治疗者和治疗中心的信息 详细特征等 表格 能有效展示基线资料 均值和标准差可用来概括每组的定量资料 定量资料呈不对称分布 最好提供中位值和百分数范围 报告分类的数字和比例以及定性资料 这些数据对评价治疗者专业技术以及结论的外在有效性方面的偏倚是必不可少的 48 48 基线资料均衡性检验存在的问题与探讨 作者单位 第四军医大学预防医学系卫生统计学教研室 第四军医大学口腔医学院信息中心 摘要 目的 选择恰当的均衡性检验方法 探讨均衡性检验的必要性 方法 采用MonteCarlo模拟比较假设检验和标准化差异检验基线资料均衡性的能力 结果 随机化研究中 大样本情况下出现不均衡的可能性很小 而在样本量相对较小的情况下 很难保证基线资料的均衡性 结论 标准化差异是一种有效的均衡性检验方法 非随机化研究中 均衡性检验必不可少 随机化研究中 样本相对较小情况下也需要作均衡性检验 49 举例 49 慢性阻塞性肺疾病流行病学调查基线资料分析硕士论文天津医科大学 摘要 目的 为了解COPD发病人群的年龄性别及相关因素等分布 确证其危险因素 了解疾病检查的相关情况 为COPD的防治工作提供政策依据方法 依据整群抽样的原则 随机抽取天津市宝坻区新开口乡的5个自然村的村民为调查对象 以普查的方式对40岁以上的1508名村民进行了问卷调查 肺功能测定 体格检查 COPD者进一步行胸片及心电图检查 根据资料的性质和研究目的不同采用不同的数据处理方法进行分析 全部数据采用SPSS11 5版本进行分析 显著