马来酸氨氯地平的合成研究.pdf

第 3 9卷 第 3期 2 0 1 3 年 6月 安 徽 化 工 ANHUI C HEMI C AL I NDUS TR Y Vo 1 3 9 No 3 2 3 J u n 2 0 1 3 马来酸氨氯地平的合成研究 许 峰 洪 强 徐 勇 朱仁发 邵 国泉 合肥学院化学与材料工程系 安徽 合肥 2 3 0 6 0 1 摘要 以4 一 2 一 2 5 一二甲基吡咯 一 1 一基 乙氧基 乙酰乙酸乙酯 3 一氨基丁烯酸甲酯和 2 一氯苯甲醛为起始原料 经 H a n t z s c h成环 水解 成盐合成目标产物 总收率为 5 3 7 化合物经 I R H N MR MS等确证 该方法具有原料易得 操作简便 收率较高 易于工业化生产 等优点 关键词 马来酸氨氯地平 二氢吡啶 钙离子拮抗剂 化学合成 d o i 1 0 3 9 6 9 i s s n 1 0 0 8 5 5 3 X 2 0 1 3 0 3 0 0 7 中图分类号 R 9 7 2 3 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 8 5 5 3 X 2 0 1 3 0 3 0 0 2 3 0 2 1引言 氨氯地平 A m l o d ip in e 是美 国辉瑞制药公 司 P fiz e r 开发的新一代用于治疗高血压 心绞痛之类心血管疾病 的临床药物 它是一种钙离子通道阻滞剂 该药具有起 效时间长 不良反应少等特点 目 前销售额居世界首位 因此开发并降低此药物的生产成本具有较高的研究价 值和广阔的市场前景 目 前国内外有多种合成氨氯地平的途径 但存在原 料来源困难 合成工艺操作复杂和需用到一些危险品等 H3 COO O 0 人 0 2 H 4 cH0 I CI 1 OOCH2 CH3 NH2 不足团 因此有效控制生产成本 改进适宜的工艺路线具 有现实意义 本文对现有的合成工艺进行优化 以 4 一 2 一 2 5 一 二 甲基吡咯 一 1 一基 乙氧基 乙酰乙酸乙酯 2 3 一氨基丁烯 酸甲酯和 2 一氯苯 甲醛为起始原料 三组份一锅法 经 H a n t z s c h t4j 成环反应合成关键中间体 3 用盐酸羟胺在 碱性条件下水解 与马来酸成盐制备马来酸氨氯地平 合成路线见图 1 H 3 c H0o 0 0 H H2 OCH2 cH2 NH2 cH2 c c H2 CH3 H H3 COO C CH 2 CH 3 c H 2 o cH 2 c H 3 H 图 1马来酸氨氯地平合成路线 1 2实验部分 2 1仪器及试剂 X R L 一 1 型显微熔点测定仪 Ag il e n t 1 1 0 0 S e r i e s 型高 效液相色谱仪 N i c o l e t 公司 M a g n a I R 7 5 0型红外光谱 盐酸羟胺 仪 K B r 压片法 B r u k e r DM X一 3 0 0 MH z 超导核磁共振仪 型 T M S 为内标 F i n n i g a n F T M S 2 0 0 0 质谱仪 所用试剂 均为市售分析纯和化学纯 2 2实验方法 收稿 日期 2 0 1 3 0 3 0 1 基金项 目 合肥学 院 2 0 1 2年大学生科技创新课题 1 1 XS K Y 0 1 作者简介 许 峰 1 9 9 1 男 合肥学院化学工程与工艺 O 9 级学生 通讯联系人 朱仁发 1 9 6 3 一 男 教授 研究T r i a l 医药中间体的合成 1 3 5 1 5 5 1 3 7 3 5 z r f h f u u e d u c n 2 4 总第 1 8 3 期 2 0 1 3 年第 3 期 第 3 9 卷 安 徽 化 工 2 2 1 2 一 2 一 2 5 一 二 甲基吡咯一 1 一 基 一 乙氧 甲基卜3 一乙氧 羰基一 4 一 2 一 氯苯基 一 5 一 甲氧羰基一 6 一 甲基一 1 4 一 二氢吡 啶f 2 1 的制备 2 一氯苯甲醛 1 4 0 g l m o 1 3 一氨基丁烯酸 甲酯 1 1 5 g l m o 1 和化合物 2 2 6 7 g l m o 1 混于 53 反应瓶 中 油浴升 温到 8 0 并保持 2 0 h 后 冷却至室温 加入正己烷搅拌 析晶 乙酸乙酯 一正己烷重结晶得淡黄色固体 3 4 3 g 收 率 7 0 5 m p 4 6 4 8 I R K B r 3 3 7 7 2 9 7 7 2 9 4 5 1 6 9 2 1 4 8 0 1 4 3 3 1 3 0 5 c m H N MR f 3 0 0 MH z C D C 3 6 7 0 9 7 3 9 m 4 H 6 6 1 b r s 1 H N H 5 8 9 s 2 i i 5 4 3 s 1 H 4 7 2 s 2 H 4 0 4 4 1 6 m 4 H 3 7 4 t 2 H J 5 4 H z 3 6 4 s 3 H 2 3 1 s 6 H 2 2 7 s 3 H 1 2 4 0 3 H J 7 2 H z E S I MS m z 5 0 9 1 5 M N a 4 8 6 9 5 M H 2 2 2氨氯地平f 3 的制备 将化合物 2 2 4 3 g 0 5 to o 1 盐酸羟胺 7 0 g 1 m o 1 三 乙胺 1 5 0 mL 异丙醇 1 8 0 O raL 水 6 0 0 m L加入到 5 0 0 0 m L 三 口烧瓶 中 升温到 回流 保持 5 h 反应结束 减压浓缩 溶剂后 加入水 在 0 5 条件下 用 3 mo l L盐酸调节 p H为 1 2 加人乙酸乙酯 3 5 0 m L 萃取 分去有机层 水 层用 2 m o l L 氢氧化钠调 p H为 8 9 用乙酸乙酯萃取 合并有机层 用水洗涤 无水硫酸钠干燥 减压浓缩 冷 却 析晶出浅黄色固体 1 8 9 g 收率9 2 6 m p 1 7 7 6 1 7 8 0 C 文献V r n p 1 7 8 0 1 7 9 0 c C 2 2 3马来酸氨氯地平的制备 53 将化合 物 3 1 4 3 g 0 3 5 m o 1 乙酸 乙酯 1 0 0 0 m L加 入 到 2 0 0 0 mL三 口烧 瓶 中 搅拌下 加人 马来 酸 5 2 g O 4 5 5 m o 1 于室温下搅拌反应 3 h 静置 析晶 过滤 滤饼 用冷 乙醇洗涤 干燥得 白色 固体 1 5 1 g 收率 8 2 3 m p 1 7 1 0 1 7 5 o o c 文献 H P L C面积归一化法测定含量 9 9 1 I R K B r 盯 3 3 9 9 2 9 5 3 1 6 9 1 1 6 5 9 1 6 1 2 0 1 4 8 1 1 2 8 8 1 2 1 0 1 0 9 9 7 6 1 e m H NMR 3 0 0 MHz DMS O一 8 1 2 8 1 b r s 1 H C O O H 8 3 1 s 1 H N H 7 8 0 s 3 H N H 7 0 9 7 2 9 m 4 H 5 9 1 s 2 H 5 4 5 s 1 H 4 6 8 s 2 H 3 9 8 4 0 1 m 4 H 3 7 6 t 2 H J 5 4 H z 3 6 7 s 3 H 2 3 1 f s 3 H 1 1 2 t 3 H J 7 2 n z 3结果与讨 论 在氨氯地平 的合成过程 中 关键步骤是二氢吡啶环 的成环反应 该步反应可以通过 Ha n t z s c h反应实现 其 可能机理是邻氯苯 甲醛 的醛基首先与 B一二羰基化合 物 2 的活泼氢进行亲核加成反应 脱水生成双键得到缩 合产物 氨基巴豆酸甲酯的活泼氢与缩合产物的双键进 行加成反应 氨基与羰基加成 脱水生成吡啶环化合物 3 化合物 3 被水解去保护基得氨氯地平 本路线是将 氨基转化为吡咯环进行保护 其优点在于 吡咯环较为 稳定 即使在强碱条件下 取代 反应也能以高收率 9 O 以上 进行 而且很容 易通过羟胺 的作用将 吡咯基转化 为氨基 而不影响相邻的酯基 在合成马来酸氨氯地平 时控制投料 比氨氯地平 马来酸 1 l 3 可得到产品 收率 8 0 以上 成盐时间控制在 3 h 在保证产品质量前 提下 既可缩短生产周期 也可节约原料耗损 另对成盐 温度做了一组平行试验 结果发现 3 0 是最优化成盐 温度 对于控制产品外观具有重要影响 该方法具有原 料易得 操作简便 收率较高 易于工业化生产等优点 值得推广应用 参 考 文 献 1 濮荷妹 俞风山 殷学治 等 氨氯地平中间体的合成 J 广东 化工 2 0 1 0 3 7 1 2 2 2 4 2 2 6 2 刘鹤超 冯亚青 新一代心血管药物氨氯地平的合成 J 1 化学工 业与工程 2 0 0 6 2 3 1 8 8 9 2 3 吴培云 梁玉堂 马来酸氨氯地平合成工艺的改进 J 中国药 业 2 0 0 0 9 1 2 1 4 吴云珍 吴宁苹 李文辉 苯磺酸氨氯地平的合成f J 1 中国现代 应用药学 2 0 1 l 2 8 2 1 4 0 1 4 1 5 1 B R U E K E L M A N S P L E A C H S E ME A K I N S G D e t a 1 P r o t e c t i o n o f p rim a r y a m i n e s a s N s u b s t i t u t e d 2 5 d im e t h y l p y r r o l e s J J J C h e m S o c P e r k in T r a n s 1 1 9 8 4 2 8 0 1 2 8 0 7 6 1张道旭 李治乾 马来酸氨氯地平的合成研究叭 中国医药指 南 2 0 1 1 9 1 3 4 9 5 0 7 J o h n E A S im o n F C P e t e r E C e t a 1 L o n g a c t i n g d i h y d r o p y r i d i n e C a l c iu m a n t a g o n is t s 2 a l k o x y me t h y l d e r iv a t iv e s in c o r p o r a t in g b a s ic s u b s t i t u e n t s J J M e d C h e m 1 9 8 6 2 9 9 1 6 9 6 1 7 0 2 口 S y nt h e s is o f Aml o d ipine M a l e a t e X U F e n HO NG Q i a n g x U Y o n g Z H U R e n j s H A 0 G u o q u a n D e N o f C h e mic a l a n d Ma t e r ia l s En g i n e e r in g He f e i Un iv e r s i t y He f e i 2 3 0 6 0 1 Ch i n a A b s t r a c t A m L o d i p i n e ma l e a t e w a s s y n t h e s iz e d f r o m e t h y l 4 2 2 5 d im e t h y l 1 H p y r r o l 一 1 一 y 1 e t h o x y 一 3 一 o x o b u t a n o a t e me t h y l 3 a min o e r o t o n a t e a n d 2 一 c h l o r o b e n z a l d e h v d e v ia Ha n t z s e h r e a c t i o n h y d r o l y s is s a l ifi c a t i o n T h e t o t a l y ie l d wa s 5 3 7 Th e s t r u e t u r e o f a ml o di pi n e wa s id e nt ifi e d b y I R H NMR a nd MS T his me t h o d h a s s e v e r a l a dv a n t a g e s o f c