单基因遗传病ppt课件.ppt

医学遗传学 单基因遗传病SingleGeneDisorder 1 如果疾病的发生由一对等位基因控制 即为单基因遗传病 根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同 通常把这类疾病分为 分子病 moleculardisease 先天性代谢缺陷 inbornerrorsofmetabolism 第一节分子病 moleculardisease 两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了 分子病 的概念 分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病 一 血红蛋白病 Hemoglobin HbDisease 血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括 血红蛋白病 珠蛋白结构异常珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 珠蛋白合成速率改变 血红蛋白分子的结构及发育变化 血红蛋白分子结构 血红蛋白分子结构 正常人体血红蛋白 珠蛋白基因及表达特点 正常血细胞形状 异常血红蛋白造成红细胞形状改变 异常血红蛋白的产生 珠蛋白基因突变 肽链 链 链 结构异常 突变类型 点突变错义突变 镰状细胞贫血 链N端6Glu Val 无义突变 HbMckeesRorks变异型 链145UAU UAA C端少了2个氨基酸 终止密码子突变 HbsealRock变异型 链UAA GAA 多31个氨基酸 移码突变碱基缺失或插入 HbTak 链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC 密码子缺失和插入组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子 肽链缺少或增加了部分氨基酸 结构和功能异常融合突变HbLepore变异型 基因 和 发生错误联合和不等交换 链N端和 链的C端部分融合 链 异常血红蛋白的主要遗传效应 血红蛋白稳定性改变 多肽链构象改变 血红素所在位置的构象改变 血红蛋白带氧能力降低 常见的血红蛋白病镰状细胞贫血症 sicklecellanemia HbS 遗传学发与病机制 AR 临床表现镰变细胞引起血粘性增加 易使微细血管栓塞 造成散发性的组织局部缺氧 甚至坏死 产生肌肉骨骼痛 腹痛等痛性危象 同时镰状细胞的变形能力降低 通过狭窄的毛细血管时 不易变形通过 挤压时易破裂 导致溶血性贫血 镰状红细胞 镰状红细胞 非洲镰红细胞贫血发病的分布 镰红细胞贫基因诊断 血红蛋白M病 HemoglobinMDisease 遗传学 AD 发病机制 87His 92His 58His 63His 中His Tyr导致部分血红素的二价铁离子 Fe2 变成高价铁离子 Fe3 形成高铁血红蛋白 影响携氧能力 临床表现血红蛋白携氧的能力下降 组织缺氧 紫绀 地中海贫血 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 thalassemia 地中海贫血 thalassemia 地中海贫血遗传学常染色体不完全显性一条16号染色体上缺失一个 基因 地贫 缺失两个 基因 0地贫HbBart s胎儿水肿综合症 0 0 血红蛋白H病 0 标准型 轻型 地中海贫血 0 A或 静止型 地中海贫血 A HbBart s胎儿水肿综合症 0 0 4个 基因缺失 珠蛋白缺失 4 高氧亲和力 组织严重缺氧 血红蛋白H病 0 高氧亲和力 组织缺氧3个 缺失 4H包涵体 溶血 贫血 血红蛋白H病患者血象 标准型 轻型 地中海贫血 0 A或 静止型 地中海贫血 A 地中海贫血患者输血治疗 珠蛋白生成障碍性 Thalassemia 遗传学AR完全不能合成 链 0地贫 能部分合成 链 地贫 约为正常的5 30 重型 地中海贫血 0 0及 0 轻型 地中海贫血 0 A及 A 中间型 地中海贫血 及 重型 地中海贫血 患者不能合成 链 链过剩而沉降到红细胞膜上 引起膜的性能改变 发生严重的溶血反应 组织缺氧 促进红细胞生成素分泌 刺激骨髓增生 骨质受损变得疏松 可出现鼻塌眼肿 上颔前突 头大额隆等特殊的 地中海贫血面容 中间型 地中海贫血 一般是 地中海贫血基因的纯合子 患者的基因型通常为 高F 高F 或 病人的症状介于重型和轻型之间 故称为中间型 轻型 地中海贫血 发生于 0或 地中海贫血基因的杂合子 无任何临床症状 二 血浆蛋白病 plasmaproteindisease 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病 在血浆蛋白病中以血友病较常见 血友病 hemophilia 是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病 血友病A hemophilia 甲型血友病或第 因子缺乏症 遗传学与发病机制 XRF 缺乏所致凝血缺陷F AHG 抗血友病球蛋白 F 凝血成分 F Ag 因子相关抗原 vWF vonWillebrand因子 临床表型 重型 出生后即发病 自发性 肌肉 关节出血中间型 发病年龄较早 出血倾向较明显轻型 发病年龄较晚 无自主性出血 关节 肌肉出血较少 携带血友病A致病基因的Victoria女王 血友病A患者皮下出血 基因诊断 DNA印记杂交技术PCR RFLP技术变性梯度凝胶电泳 DGGE 法RNA酶裂解法PCR SSCP 单链构象多态性 法 血友病B HemophiliaB 发病机制凝血因子 缺乏或其凝血功能降低所致 F 基因定位于Xq27 全长35kb 由8个外显子和7个内含子组成 成熟的F 由415个氨基酸构成 遗传学XR 临床表现 大片段基因缺失 血浆中F 抗原水平甚低或完全没有 严重的血友病B点突变 无义突变 重型血友病B错义突变 不同程度的血友病 基因诊断 RFLPs连锁分析法Southern印迹杂交分析 大片段缺失 血友病C HemophiliaC 血友病C是血浆第 凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病 遗传方式为常染色体隐性遗传 基因定位于15q11 本病症状较血友病A和血友病B轻 VonWillebrandDisease 血管性假血友病 AD或AR vWF因子缺乏所致 vWF基因定位于12p13 含52个外显子 vWF由血管内皮细胞分泌 为 凝血因子的载体 并可增强 因子的稳定性 vWF缺乏会降低 凝血因子的活性 同时由于血小板中也含有vWF vWF缺乏也影响血小板的凝血功能 因此本病患者有明显的出血倾向 但症状较轻 三 结构蛋白缺陷病构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致胶原蛋白病 inheriteddisordersofcollagen 肌营养不良症 musculardystrophy 等 胶原蛋白病 InheritedDisordersofCollagen 胶原 Collagen 不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条 链缠绕而成的螺旋结构 富含甘氨酸 脯氨酸 羟脯氨酸类型 10多种 胶原基因定位 Pro 1 17q21 3 q22Pro 2 7q21 q22 1Pro 1 12q14 3Pro 1 2q21 q32 3Pro 1 Pro 2 13q34Pro 2 2q31 q32 3Pro 1 Pro 2 21q22 3Pro 3 2q37 成骨不全 osteogenesisimperfecta 遗传学常染色体显性遗传 型胶原异常所致具有遗传异质性 成骨不全的遗传与临床特征 Ehlers Danlos综合征遗传学遗传异质性AD或AR 病变类型及分子机制 型 编码 型胶原纤维的 1链胶原基因COL5A1 COL5A2突变 型 COL3A1基因突变 型 赖氨酰羟化酶基因突变 a型 COL1A1缺陷 b型 COL1A2缺陷 c型 前胶原N 肽酶缺陷 Ehlers Danlos综合症 Ehlers Danlos综合症 Ehlers Danlos综合症 肌营养不良 MuscularDystrophy Duchenne型肌营养不良症 DMD XR Becker型肌营养不良症 BMD 遗传学DMD基因定位于Xp21 2 全长约2300kb 含70个外显子 编码400kd的多肽链 dystrophin 5 端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成 DMD 或合成量降低 BMD 发病机制 基因诊断 临床表现 见视频单基因疾病的遗传 肥大性进行性肌营养不良 DMD儿童夏令营 四 受体病 ReceptorDisease 家族性高胆固醇血症 familiarhypercholesterolemia 遗传学本病为常染色体显性遗传 LDL受体基因定位于19p13 1 p13 2 LDL基因突变包括碱基替换 插入 缺失等 其中以碱基缺失较多见 发病机制无受体合成合成后转运到细胞表面的过程缺陷受体与LDL的结合缺陷内运过程缺陷在被凹聚集过程缺陷 图中 LDL受体的细胞生物学功能及突变类型ACAT 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节 眼睑等处 五 膜转运蛋白病囊性纤维样变 cysticfibrosis CF 胱氨酸尿症 cystinuria AR 先天性葡萄糖 半乳糖吸收不良症 congenitalglucose galactosemalabsorption AR 等 囊性纤维样变 CF CF基因 7q31 全长250kb 27个外显子 26个内含子 编码约170kd的膜整合蛋白 CF越膜传导调节蛋白 CFTR CFTR Cl 通道蛋白两个重复区域 6个越膜区 1个核苷酸结合折叠区 通过一个细胞质区域相连接 调节域 regulatorydomain 遗传学 微小缺失插入错义突变无义突变剪接突变 发病机制和临床表现 全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性双侧输精管缺如 囊性纤维样变 胱氨酸尿症 cystinuria 遗传学 型为常染色体隐性遗传 型和 型均为常染色体不完全隐性遗传 发病机制膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石临床表现尿路结石引起尿路感染和绞痛等