基于QbD思想的注射剂产品分析方法开发ppt课件.pptx

注射剂产品的分析方法和质量标准的建立 1 过去的我们 做出符合标准的产品标准 2 现在的我们 做出符合标准的产品对标准进行横向对比 国家标准 欧洲标准 USP JP 根据生产过程及产品特性进行了一些研究听说了QBD QTPP QRM CQAs 3 我们想 QBD QRMCQACMAQTPP 4 注射剂的特点 直接到达血液 没有首关效应 起效快静滴药时曲线静注药时曲线发生不良反应的速度也快发生不良反应的程度也更严重 5 简介 1 寻找2 建立和验证3 附表 6 1 寻找 7 孤独的旅程 漫长 艰辛 孤独 不知道前方是什么 陷阱 坦途 目的地离你很远 很少有人与你同行 有可能不能达到终点 8 关键步骤 QbD 产品 过程研发 药物研发 产品质量体系 GMP 当地的法规环境 商业化生产 产品质量体系支持的质量水平 产品的生命周期 包括持续提升 设计空间 实时放行测试 将原料属性和过程参数与CQA联系起来 并使用风险分析进行评估 初步识别潜在的CQAs和CPP QTPP 预期的用途和产品的定义 目标产品的质量概况 CPP 关键的过程参数 CQA 关键的质量属性 风险管理 机会 使用风险评估和实验设计方法确认CQAs DOE 实验设计的方法 控制策略 技术转移 产品放行标准 已经有的信息 文献 GMP 法规 持续提升 产品 过程认识 任何步骤均使用风险管理的原则 标准 产品质量体系 9 QTPP 10 CMA关键物料的属性 包括用到的辅料 11 中药注射剂 中药注射剂的问题在于 原料中的成分复杂 有过敏原 有重金属等 还得考虑 色泽 重金属 炽灼残渣 有关物质 蛋白质 鞣质 树脂 草酸盐 钾离子 热原 可见异物 含量测定 降压物质 异常毒性 过敏反应 溶血与凝聚 渗透压 有害元素 指纹图谱 大分子蛋白检查等 12 CPP关键工艺参数 基于以前的知识 13 过程 物料对质量属性的影响 基于以前的知识 14 中药注射剂 交互作用更复杂 成千上万的交互作用 上百种成分 上百种成分 数个过程 质量属性输出 15 CQA决策树 启动 QTPP 列出所有质量属性 潜在的CQA 以前的知识 Yes 基于患者的角度判断是否CQA No 不是关键质量属性 不确定 用实验的方法确定 启用风险评估的方式分类CQA 16 CQA风险评估 17 持续提高对产品的认识 更新对CQA的风险评估形成产品的质量体系产品控制策略 18 2 建立和验证 19 建立和验证 你只是才走到沙漠的中央 20 分析方法的开发生命周期 分析方法评估 确认 准确度 专属性 精密度 21 阶段1 规划目标物的物理化学性质 例如 结晶性的或非结晶性的 游离酸 游离碱 钠盐 氢氧化物 氯化物等 目标物的光学纯度 如果适用 药品对温度 光照 金属离子和氧气的敏感度或反应性以及它的含水量和吸水性对于目标药批量生产工艺的描述 包括合成路线 前体 中间体和以及包括制造时使用的溶剂在内的杂质及其分析方法 降解方式 和降解产物及其分析方法 适用于目标物的法规标准 中国药典 美国药典 欧洲药典 国家标准 部颁标准等 如果法规对该目标物没有明确要求 则对于该目标物的分析方法根据相应文献或目标物的本身性质来建立 专利搜索 确定可能与药物或制剂分析方法相关的专利根据以上信息 结合CQA列出初步的设想 知己知彼 百战百胜 22 阶段1 规划 23 阶段2方法开发 初始方法开发 有文献的可按文献 没有的根据目标物的属性确定 方法优化 参数 试剂 步骤等 验证前评估 专属性 精密度 准确度 24 25 验证前需要考虑的事情 概念分析方法形成过程验证需要考虑的因素验证基本假设 前提 现有验证指南缺陷分析方法验证方案内容仪器的确认 阶段3验证 26 验证需要考虑的因素 确认并校验的仪器文件化的方法可靠地参数标准品合格的分析人员样品完整性 27 验证基本假设 前提 专属性得到证明方法己经是最佳条件用统计学方法处理数据 28 分析方法验证方案内容 阐明目的和范围责任书面的分析方法使用的物料与仪器目录每一参数的实验程序统计方法每一参数的验证标准 29 仪器的确认 构造 型号和制造商手册改造安装确认和运行确认校准程序维护保养养计划 30 不同验证具体要求 验证的范围新方法验证步骤方法转移验证方法重新验证 31 验证的范围 新方法要求进行完整的验证药典的方法要求部分进行验证 确证 重大要的变化需要进行部分再验证 32 新方法验证步骤 开发新方法或从相关实验室获得新方法制定验证方案 验证规程或验证主计划确定方法 验证 适用的目标 范围确定实验参数及可接受的标准确定验证实验过程确认验证使用的仪器相关性能 33 新方法验证步骤 续1 确认验证所需的人员 试剂及标准运行预验证试验如果需要调整方法或接受标准运行完整的验证试验建立该方法的SOP用于日常分析工作确定需要重新验证方法的标准 34 新方法验证步骤 续2 确定日常工作中系统适应性测试及 或分析质量控制检查的类型及频率将验证过程 结果及结论总结形成完整的验证报告 35 分析方法按特性分类 第一类主成分定量第二类杂质或降解产物测定第三类性能特点测定第四类鉴别试验 36 验证的基本内容 专属性检测限定量限精密度线性与范围准确度耐用性 37 专属性 备注 酸 碱 氧 高温 光照破坏 38 耐用性 CGP55390 氨氯地平 不同色谱柱 流速 波长 柱温 39 准确度和精密度 40 定量限 检测限 Noise LOD 信噪比 3 1 LOQ 信噪比 10 1 41 线性 r 0 999 截距 0to5 RSD 1 5 2 43 ICH USP及WHO验证要求 FDA要求验证项目 44 ICH要求验证项目 45 WHO要求验证项目 46 中国要求验证项目 47 方法转移验证 证明经过其它实验室的验证 并可以正式运行的分析测试过程 是否可以在本实验室运行 并适应实际的使用情况 满足相应的测试要求真实反映被测物相应的特性 浓度 质量 纯度及效价情况 48 法规分析方法 FDA定义 是用于评佑原料药或制剂某一个规定特性的分析方法 49 转移验证方法来源 官方认可的标准USP NFEPBPChPJPAOAC客户提供的 经过验证后的方法相关实验室经验证后正在使用的方法 50 转移验证的要求 系统适应性及方法专属性必须验证方法耐用性可以不验证杂质测试方法检测限与定量限必须验证其它验证项目根据实际情况决定 对于项目的选择与取舍应有详细的讨论 51 分析方法转移验证 分析方法转移方案及程序专属性精密度准确度耐用性编写并批准的具体测试方法熟练程度核实新实验室正式验收 52 方法再验证 概念需运行方法再验证的变更情况方法再验证要求 53 概念6 方法再验证 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则定义 在某些情况下 如原料药合成工艺改变 制剂处方改变 分析方法发生改变等 均有必要对分析方法再次进行全面或部分指标的验证 以保证分析方法可靠 这一过程称为方法再验证 54 需运行方法再验证的变更情况 改变药物合成工艺改变制剂组成改变分析过程操作过程的更改改变仪器 色谱柱等硬件测试条件持续改变以适应系统适应性要求 且改变程度超出药典规定的方法耐用性验证范围 55 方法再验证要求 证实相应的变更发生后 原使用的分析测试过程 能够继续保持其特有的性质 如专属性 能够继续真正反映被测物的相应特性 检测限与定量