慢性丙型肝炎ppt课件.ppt

慢性丙型肝炎 1 隐匿杀手首次现形 1989年 由MichaelHoughton领导的研究组首次克隆 鉴定丙肝病毒基因序列 衣壳 RNA基因组 病毒颗粒 核心 蛋白 丙肝病毒模式图 ChooQL etal Science 1989 244 4902 359 62 2 WHO WklyEpidemiolRec 2000 75 18 19 HCV感染 全球性流行 10 Nodataavailable 3 1a 1b2a 2b 3a 1a 1b2a 2b 2c 3a 4 5a 1b 1b 6 1b 3a 1b 3a 3b 4 FangJWSetal ClinLiverDis 1997 1 493 514 HCV感染 全球HCV基因型的地理分布 1a 1b 2b 3a 2a 4 HCV感染 现状 全球性流行 3 慢性化的危险性 75 85 疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达10 在感染后30年内达20 肝硬化相关性病死率 1 5 年肝硬化患者中肝细胞癌 1 4 年的发生率 1 WHO HepatitisC Factsheetno 164 2 CDC MMWR 1998 47 RR 19 1 39 3 CDC HepatitisCslidekit September25 2000 5 全年约13万 中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高 21145 39380 52927 70681 92378 108446 117857 0 20000 40000 60000 80000 100000 120000 140000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 11月 卫生部历年公布全国丙肝疫情 6 丙肝是中国漏报率最高的法定传染病 52 23 0 10 20 30 漏报率 40 25 23 50 丙肝 中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心 施小明 等 疾病监测2006 21 493 60 185 358 乙肝 465 1826 100 432 甲肝 全国传染病总体 数据源自国内30个省 自治区 直辖市 共250家医疗机构 采样15501例 有效样本13714例 7 越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出 水面 伴有较严重的肝脏病变 由于未及时治疗 需要消耗大量医疗资源 ArmstrongGL etal Hepatology 2000 31 777 782 8 中国丙肝防控形势非常严峻 既往HCV感染者形成庞大的病毒库 是HCV传播的基础 并且如此庞大的感染者群体 不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展 将逐渐出现更多的终末期肝病患者 带来极为沉重的疾病负担没有预防性和治疗性疫苗 9 丙型肝炎传播途径 HCV主要经血液传播 经输血和血制品传播 经破损的皮肤和黏膜传播 性传播母婴传播部分HCV感染者的传播途径不明 10 HCV感染 危险因素 已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露 静脉药瘾1医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1 未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔 破损1长期的血液透析1职业暴露因素1 例 医疗护理人员 吸毒1多位性伴侣2 1 CDC MMWR 1998 47 RR 19 1 39 2 AlterMJ Hepatology 1997 26 3suppl1 62S 65S I在许多情况下危险因素并不能被辨别 11 曾接受手术或侵入性操作的患者出现明显的高比例抗HCV阳性 JViralHepat 2006Nov 13 11 775 82 12 医护人员是HCV易感人群 余为民 等 肝脏 2008 13 2 112 4 洪楷 等 放射免疫学杂志 2004 17 6 471 3 CatalaniC etal EurJEpidemiol 2004 19 1 73 7 医护人员 一般人群 中国广东12 其他科室 口腔科 医护人员 一般人群 P 0 01 P 0 01 人数比例 0 98 4 62 10 4 2 62 2 93 0 98 中国上海11 医护人员 一般人群 意大利13 P 0 01 4 7 1 6 外科 医技 6 3 5 7 13 AdaptedfromPoynardTetal JHepatol 2001 34 730 739 HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率 0 10 20 30 40 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 50 41 50 31 40 21 30 21 感染持续时间 年 概率 14 HCV感染的预后 100位HCV急性感染 AdaptedfromAlterHF SeeffLB SeminLiverDis 2000 20 17 35 15 丙肝病毒 隐匿杀手 Davisetal LiverTranspl 2003 9 331 338 Hornbergeretal JViralHepat 2006 13 377 386 Wardetal AmFamPhysician 2004 69 1429 1438 Wang Hepatology 2000 32 Pt 2 426 A U S CensusBureauPopulationDivision Availableat WWW census gov popest national asrh files NC EST2007 ALLDATA doc ReleasedMay1 2008 AccessedFebruary24 2009 16 慢性丙型肝炎进展的加速因素 以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大 40岁 1男性1其他重叠发病 HIV HCV同时感染2HBV HCV同时感染3肥胖症 1 PoynardTetal Lancet 1997 349 825 832 2 DiMartinoVetal Hepatology 2001 34 1193 1199 3 LanaRetal MedClin Barc 2001 117 607 610 17 HadziyannisSJ JEurAcadDermatolVenereol 1998 10 12 21 HCV感染 肝外表现 血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏b细胞淋巴瘤 皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎 肾脏肾小球肾炎肾病综合症 内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病 唾液唾液腺炎 眼角膜溃疡葡萄膜炎 血管坏死性血管炎结节性多动脉炎 神经肌肉肌无力 肌痛周围神经病关节炎 关节痛 自身免疫性疾病肢端硬皮综合症 18 慢性丙肝的筛查 诊断流程 丙肝抗原抗体检测 丙肝病毒定性检测 丙肝病毒定性检测 已经自愈 丙肝病毒的基因型检测 基因1型 基因2 3型 派罗欣 RBV联合方案治疗 HCVRNA定量检测 派罗欣 RBV联合方案治疗 中华医学会肝病分会 感染病分会 丙肝防治指南 丙肝诊断对治疗的意义 丙肝基因型检测 基因型决定疗程和病毒唑剂量丙肝病毒载量检测 丙肝病毒载量检测 快速病毒学反应 RVR 早期病毒学反应 EVR 对治疗预后有预测价值 20 HCV的特性 黄病毒科有包膜单股正链RNA 9 6kb 3000氨基酸组成的多聚蛋白T 2 7小时每日复制量 10兆 1012 病毒颗粒RNA聚合酶缺乏校正功能4 准种HCV感染宿主后 经一定时期 在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群 称为准种 quasispecies 1 PurcellRH NIHConsensusConferenceonHepatitisC 1997 2 NeumannAUetal Science 1998 282 103 107 3 RosenbergS JMolBiol 2001 313 451 464 4 FangJWSetal ClinLiverDis 1997 1 493 514 5 HepatitisCCouncilofSouthAustraliaInc HepatitisCgenotypes 6 HoofnagleJH NIHConsensusConferenceonHepatitisC 1997 21 QuasispeciesofHepatitisVirus HCV Genome Virusgenome positive senseRNAmolecule9 5kbTranslatedasalarge3000residuepolypeptidewhichisthencleavedbybothcellularandviralproteases HCV Genomeandproteasecleavage metalloproteaseserineproteaseRNAhelicase RNApolymerase C E1 E2 P7 NS3 NS4A NS5B 5 UTR 3 UTR NS2 NS4B NS5A IRES structuralproteins Containstwofunctionallydistinctsegments envelope1 core envelope2 cofactor non structuralproteins 22 当代丙型肝炎标准治疗方案 指南 NationalInstitutesofHealth NationalInstitutesofHealthConsensusDevelopmentConferenceStatement managementofhepatitisC 2002 Hepatology2002 36 S3 20 23 治疗目标 主要目标 治愈无病毒1阻止疾病进展 坏死 纤维化 无症状 次要目标 延缓 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2 1 WormanHJ HepatitisC currenttreatment 2 PetersMGetal MedscapeHIV AIDSeJournal 2002 8 1 3 NishiguchiSetal Lancet 1995 346 1051 1055 24 治疗应答的定义 RVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 25 2004年中国丙肝防治指南 干扰素是治疗丙肝的有效药物 包括普通干扰素 复合干扰素和聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案ALT正常的丙型肝炎患者 只要HCVRNA阳性 也要进行治疗 中华肝脏病杂志 2004 12 4 194 198 26 派罗欣 利巴韦林对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素 利巴韦林的治疗方案 FriedMW etal NEnglJMed 2002 347 975 982 基因1型 基因2 3型 SVR 43 56 33 41 65 81 58 74 0 20 40 60 80 100 拷贝 mL 拷贝 mL 拷贝 mL 拷贝 mL 普通干扰素3MIU 1000 1200mg利巴韦林 n 428 派罗欣180 g 1000 1200mg利巴韦林 n 437 2x106 2x106 2x106 2x106 Fried研究 疗程均为48周 27 派罗欣首先针对不同基因型患者确立了规范化的标准治疗方案 84 79 0 20 40 60 SVR 基因1型 80 81 80 100 基因2 3型 24 LD 24 SD 48 LD 48 SD 9614499153 LD 利巴韦林800mg 天SD 利巴韦林1000 1200mg 天 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 派罗欣180 g 利巴韦林 29 41 42 52 n 101118250271 派罗欣180 g 利巴韦林1000 1200mg 天治疗48周是基因1型的优化治疗方案基因2 3型患者只要24周疗程 800mg 天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效 Hadziyannis研究 28 疗效影响因素 HCV基因型2 3型 病毒水平 2 106拷贝 ml 年龄 40岁 女性 感染HCV时间短 肝脏纤维化程度轻 对治疗的依从性好 无明显肥胖者 无合并HBV及HIV感染者 治疗方法 以PEG IFN 与利巴韦林联合治疗为最佳 29 生化与组织学应答 生化应答血清ALT恢复正常1组织学应答在随访期 治疗结束后24周 结束时整个组织学活性指数 HAI 评分 Knodell评分系统2 改善 2分 1 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 HeathcoteEJetal NEnglJMed 2000 343 1673 1680 30 PEG干扰素治疗丙肝改善肝脏组织学 无论是否取得持续病毒学反应 PEG干扰素治疗均可改善肝脏组织学取得持续病毒学反应的病人PEG干扰素的组织学改善率高于普通干扰素 高达83 PEG干扰素治疗无病毒学反应的病人有47 取得了组织学改善 31 RGT策略的理论模型 MarcellinP etal JHepatol 2007 47 4 580 7 疗程调整 HCVRNA首次转阴 各种因素综合影响产生个体化差异宿主因素病毒因素疾病因素治疗因素 风琴效应 常规疗程 延长疗程 治疗开始 32 个体化疗程 RGT 研究设计 AmJGastroenterol2009 104 70 75 48周 33 PEG干扰素治疗基因1型高载量 小结 基因1型丙肝的标准疗程为48周 SVR40 50 根据HCVRNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程 RGT 使RNA阴性时间持续44周 显著提高第16 24周HCVRNA才转阴患者的SVR 34 48周疗程 第12周HCVRNA EPIC3研究建立的再治疗的新规则 佩乐能 1 5 g kg w RBV 800 1400mg 再治疗 停止治疗或小剂量维持 PoynardTetal Gastroenterology2009 136 1618 1628 35 EPIC3研究新发现 小剂量佩乐能 0 5 g kg 周 单药维持治疗 在总临床事件发生上 与观察对照组无差别但可显著减少肝功失代偿相关临床事件显著减少门脉曲张患者的临床事件结论 小剂量佩乐能维持治疗可能阻止门静脉高压症进展 减少曲张静脉破裂出血事件的发生 Abstract 49EASL2009 April22 26DenmarkCopenhagen 36 因素 性别 人种 年龄 40岁与 40岁 体表面积 体重 基线病毒载量 2与 2x106copies mL HCV基因分型 非1型与1型 基线组织学 F0 1 2与F3 4 P值 OR 0 82 1 41 1 39 0 86 0 99 1 47 4 62 1 72 0 160 0 085 0 010 0 484 0 949 0 004 0 001 0 001 PEG干扰素联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素 Hoffmann LaRoche Dataonfile UpdatedfromHadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 37 对于基因1型中国患者 12周HCVRNA转阴是取得SVR最基本的预测因子 1 LiuCH etal ClinInfectDis 2008 47 10 1260 9 2 YuML etal Hepatology 2008 47 6 1884 93 劉振驊台大醫院ClinInfectDis 余明隆高雄醫學大學Hepatology 12周HCVRNA转阴 0 0 非EVR SVR率 0 20 40 60 80 100 84 9 79 1 38 无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程 RVR 未获得RVR 39 100 0 20 40 60 80 100 24周治疗组 48周治疗组 98 88 9 76 16 P 0 001 P 0 01 SVR率 P 0 05 34 5 63 8 1 LiuCH etal ClinInfectDis 2008 47 10 1260 9 2 YuML etal Hepatology 2008 47 6 1884 93 RVR 未获得RVR P 0 002 劉振驊台大醫院 余明隆高雄醫學大學 39 基因1型pEVR患者延长疗程可获得更高的SVR率 pEVR 未获得RVR或cEVR 但HCVRNA下降 2log10Ferenci研究包括少量 10 基因4型患者 S nchez TapiasJM etal 17thAPASL2007 Abstract0 196 FerenciP etal Gastroenterol2010 138 503 3 PearlmanB etal Hepatology2007 46 1688 SVR 0 20 40 60 TeraVic 4研究 Berg研究 16 44 33 46 29 35 Ferenci研究 48周 72周 派罗欣180 g 周 RBV800mg 天 或1000 1200mg 天 40 基因2 3型 RVR是SVR的预测因子 215 625 34 4周时HCVRNA SVR率 49 0 10 20 30 40 50 60 70 4周时HCVRNA 80 RVR HVL RVR LVL 90 100 4周时HCVRNA SVR率有明显的下降 105 215 ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 260 625 42 150 625 24 RVR LVL4周时HCVRNA 且为低病毒载量 800000IU mL RVR HVL4周时HCVRNA 且为高病毒载量 800000IU mL 94 88 141 150 229 260 41 派罗欣 聚乙二醇化 2a干扰素 40KD 联合RBV HCV基因型2 3型患者治疗12周时的预测 HCVRNA阴性或下降 2log10PCR法 早期病毒学应答 97 n 136 77 n 105 3 n 4 25 n 1 HCV基因型2 3型 n 140 FerenciP AASLDAnnualMeeting 2001 SVR 全部 阴性预测值 75 是 否 42 基因2 3型患者维持24周疗程是最终获得SVR的关键 0 SVR率 82 91 20 40 60 80 100 p 0 0006 16周n 458 24周n 405 所有纳入研究的基因2 3型患者均获得RVR并完成整个疗程 ShiffmanML etal NEJM2007 357 124Rodriguez TorresM etal 20thAPASL2010 AbstractFP 102 复发率 15 6 0 5 10 15 20 p 0 0001 43 未获得RVR的基因2 3型患者延长疗程可显著提高SVR率 降低复发率 65 76 24 4 ITT 派罗欣 利巴韦林1000 1200mg 天 SVR 复发 24周 48周 RVR 治疗第4周时 HCVRNA 50IU mL WillemsB etal JHepatol 2007 46 Suppl1 S6 0 20 40 60 80 100 患者 n 34 37 29 27 44 第4周达到RVR者获得SVR的概率 95 可信区间内不含零 统计学上有显著差异 12 显著差异 95 可信区间 3 9 21 2 NEnglJMed2009 361 580 93 45 第12周达到cEVR 者获得SVR的概率 95 可信区间内不含零 统计学上有显著差异 cEVR 第12周HCVRNA阴性 相差7 显著差异 95 可信区间 1 2 12 3 NEnglJMed2009 361 580 93 46 坚持888原则的重要性 80 PEG IFN 80 Ribavirin 80 Duration McHutchisonJGetal Gastroenterology 2002 123 1061 1069 46 1426 3070 的病人坚持888原则 即接受了80 以上PEGIFN 80 以上RBV及80 以上疗程 NEnglJMed2009 361 580 93 47 难治性慢性丙型肝炎的定义 难治性丙型肝炎的定义为 符合2004年慢性丙型肝炎 chronichepatitisC CHC 防治指南制定的CHC诊断标准 并因各种因素所致不能耐受干扰素联合利巴韦林的标准治疗或疗效不佳的丙型肝炎患者 48 难治性慢性丙型肝炎 HCV基因型1型感染明显肝纤维化 代偿期肝硬化年龄 性别 BMI等脾功能亢进 干扰素骨髓抑制等合并其他疾病 2型糖尿病 甲状腺疾病等 49 干扰素治疗中的问题及处理 发热 类感冒症状白细胞下降血小板下降肝纤维化及代偿期肝硬化合并2型糖尿病合并甲状腺疾病失眠 精神症状自身免疫问题 50 正在研究的蛋白酶抑制剂 目前第二代的蛋白酶抑制剂已经进入 期临床阶段 与每天用药3次的boceprevir和telaprevir相比 其疗效 安全性 可耐受性及抗耐药性方面都有了提高 而且每天只需用药1次 有利于提高患者的依从性 IdeoG BellobuonoA CurrPharmDes 2002 8 959 966 51 其他新型小分子抑制剂 核苷和非核苷聚合酶抑制剂NS5A抑制剂亲环素拮抗剂 1 GlueP HepNet 2 DymockBWetal AntivirChemChemother 2000 11 79 96 3 CornbergMetal Forum 2001 11 154 162 4 LocarniniSA Barth